Генная регуляция - механизм старения и продления жизни

Как считают сотрудники медицинского факультета Гарвардского университета (Кембридж, штат Массачусетс), универсальная для всего живого мира причина старения может заключаться в том, что в организме нарушается механизм генной регуляции. По мнению руководившего исследованиями профессора Дэвида Синклера, ключевую роль в механизмах генной регуляции играют белки сир-туины, обнаруженные в клетках практически всех организмов - от бактерий до млекопитающих. Они служат ферментами, способствующими образованию комплексов молекул ДНК с белками гистонами - так называемой упаковке ДНК в клеточных ядрах. Но в таком состоянии ДНК гены неактивны, и информация с них считываться не может. Чтобы начать считывание, ДНК необходимо «распаковать». Сиртуины же препятствуют «распаковке» тех участков ДНК (генов), которые не нужны «здесь и сейчас».

Лет 10 назад Синклер с соавторами из Массачусетсского технологического института (Кембридж) уже показали, что избыток сиртуинов в клетках дрожжей препятствует старению. В течение 10 лет считалось, что этот механизм действует только у дрожжей, но недавно Синклер и его аспирант Филипп Обердорфер решили проверить, нет ли чего-то похожего у млекопитающих. Выяснилось, что и в клетках мышей основная функция сиртуинов - следить за тем, какие гены включаются, а какие отключаются (понятно, что хотя в каждой клетке есть полный набор генов, работают они не везде и не всегда одинаково). Если же гены включаются в неположенном месте и в неположенное время, это ведет к повреждению клетки. Иными словами, сиртуины выполняют роль «надзирателей»: следят, чтобы молчащие гены действительно «молчали» и не вздумали активироваться там, где не надо. Чтобы обеспечить «надлежащий порядок», сиртуины сохраняют эти участки ДНК в нераспакованном состоянии, в комплексе с гистонами.

Но оказалось, что у сиртуинов есть и еще одна, не менее важная функция - помимо регулировки генной активности они участвуют в репарации (ремонте) поврежденных участков ДНК. Подобное «совмещение должностей» не идет во благо клетке. С возрастом повреждения в ДНК накапливаются, сиртуины оказываются перегружены ремонтом и уже не справляются с генной регуляцией. Из-за этого, как предположили ученые, и наступает старение. Косвенным подтверждением их гипотезы стало то, что среди генов, с возрастом начинающих «несанкционированно активничать», особенно много тех, с которыми связаны те или иные признаки старения. Ученые обнаружили экспрессию таких генов (преобразование наследственной информации в соответствующие РНК или белок) именно у старых мышей - у молодых такие гены активность не проявляли.

Ученые задались вопросом, что произойдет, если добавить сиртуины в клетки стареющих мышей. Не вернет ли это им утраченную способность к генной регуляции? В опытах на мышах, генетически предрасположенных к развитию лимфомы, в одной группе подопытным животным вводили дополнительное количество сиртуинов, в другой - стимулировали их выработку при помощи антиоксиданта ресвератола (о нем еще пойдет речь ниже). В результате срок жизни мышей увеличился на 25-50%, что, по мнению исследователей, свидетельствовало о восстановлении механизма генной регуляции.

По мнению авторов, основной результат работы - гипотетическая универсальность механизма старения для любых организмов - от дрожжей до млекопитающих. В соответствии с этой гипотезой основной механизм старения связан не столько с тем, что с возрастом в ДНК накапливаются повреждения, сколько с тем, что в организме нарушается генная регуляция.

Чтоб организм не ржавел

Химическая реакция окисления, ведущая к образованию ржавчины, оказывает такое же «коррозионное» воздействие на наш организм. Подобный «окислительный стресс» лежит в основе разных заболеваний (от болезни Альц-геймера до сердечной недостаточности) и вызывает необратимый процесс старения. В Университете штата Висконсин (Мэдисон) открыт новый механизм, ослабляющий окислительный стресс.

Окислительный стресс происходит, когда внутриклеточные механизмы больше не в силах справляться с образующимися в клетке свободными радикалами, в результате чего они могут повреждать ДНК и другие молекулы, необходимые для жизнедеятельности клетки, а также целые органеллы - прежде всего митохондрии и плазматическую мембрану. Главным участником процесса авторы считают открытый ими фермент Star-PAP, регулирующий синтез матричных РНК (мРНК) - молекул, переносимых из ядра клетки в ее цитоплазму, где на их основе синтезируются молекулы белков. Star-PAP отвечает за присоединение к мРНК «хвоста» - определенной последовательности нуклеотидов, без которой упомянутый перенос невозможен.

Авторы открытия считают, что оно поможет разработать препараты, препятствующие окислительному стрессу.