Правила правильного производства (GMP)”

1. “Правила...” являются составной частью системы обеспечения качества, гарантирующей, что производство и контроль осуществляются на предприятии согласно требованиям соответствующей документации. “Правила...” позволяют свести к минимуму риск производственных ошибок, которые не могут быть устранены или предотвращены только посредством контроля качества готового продукта. Наиболее часто встречаются ошибки двух типов:

-перекрестная контаминация;

-смешивание и/или перепутывание готовых продуктов.

1. “Правила...” предусматривают:

-четкую регламентацию всех производственных процессов и контроля процесса для подтверждения его пригодности для выпуска готовых лекарственных средств требуемого качества;

-проведение валидации всех стадий производства, которые могут оказывать влияние на качество продуктов и всех существенных изменений в нем;

-обеспеченность производства должным образом обученным и квалифицированным персоналом, необходимыми помещениями, соответствующим оборудованием и обслуживанием, сырьем, вспомогательными, упаковочными и маркировочными материалами необходимого качества, а также хранение сырья и материалов в соответствующих условиях и надлежащая транспортировка;

-наличие написанных четко и однозначно технологических регламентов и инструкций для каждого конкретного производства;

-обучение персонала надлежащему выполнению технологических операций;

-регистрацию всех этапов производства, подтверждающую, что все требуемые по регламенту операции были выполнены, а полученные продукты по количеству и качеству соответствуют установленным требованиям. Все отклонения должны быть тщательно зарегистрированы и изучены;

-хранение текущей производственной документации (отчетов о серии, маршрутных карт и др.), включая документацию по реализации готового продукта, что делает возможным в течение определенного времени проследить прохождение каждой серии продукции, в доступной форме в определенном месте;

-хранение и реализацию готового продукта таким образом, чтобы свести к минимуму возможность риска снижения качества;

-порядок возврата при необходимости любой серии готового лекарственного средства на стадии продажи или поставки с последующим анализом причин нарушения его качества и для предупреждения повторения выявленных недостатков.

Контроль качества

1. Контроль качества - это часть “Правил...”, посвященная отбору проб, проведению испытаний и выдаче соответствующих документов, гарантирующих, что все необходимые испытания действительно были проведены; что в производстве были использованы сырье, вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы требуемого качества и что готовый продукт был реализован только в том случае, если его качество отвечало требованиям соответствующей нормативной документации.

2.3.2. Каждое фармацевтическое предприятие должно иметь отдел контроля качества (ОКК). ОКК является самостоятельным и независимым структурным подразделением фармацевтического предприятия и возглавляется квалифицированным специалистом с достаточным стажем работы. В своей работе ОКК руководствуется государственными и отраслевыми документами, регламентирующими его деятельность.

2.3.3. Система контроля качества (объекты контроля, контрольные операции и их последовательность, техническое оснащение, методы, средства механизации, автоматизации и компьютеризации контрольных операций) являются неотъемлемой частью производственного процесса.

2.3.4. Основными требованиями, предъявляемыми к ОКК, являются следующие:

-наличие высококвалифицированного персонала; оснащение полным набором необходимого современного лабораторного оборудования, контрольно-измерительных приборов и реактивов; наличие необходимой утвержденной нормативной документации, а также аналитических методик и/или инструкций по проведению постадийного контроля процесса производства;

-проведение отбора проб (сотрудниками ОКК или в их присутствии) исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта в соответствии с утвержденными инструкциями;

-осуществление входного контроля исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта по соответствующей нормативной документации;

-осуществление контроля за соответствием их установленным требованиям при передаче из помещений для хранения в производство и из цеха в цех и/или на склад;

-валидация методов проведения анализов;

-осуществление контроля качества готового продукта и наблюдение за стабильностью препаратов при хранении в течение одного года после окончания установленных сроков годности, но не менее трех лет;

-участие в планировании, организации и проведении постадийного контроля процесса производства (совместно с работниками цеховых лабораторий, цехов и/или отделов);

-регистрация всех проведенных во время изготовления серии готового лекарственного средства анализов и полученных результатов, в том числе результатов проведения постадийного контроля процесса производства. Любое отклонение должно быть зарегистрировано и тщательно проанализировано;

-хранение достаточного количества образцов исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, лекарственных веществ и готовых лекарственных средств для обеспечения возможности проверки ОКК или органами государственного контроля во время хранения. Образцы каждой серии готового продукта в окончательной упаковке должны храниться в рекомендованных условиях в течение одного года после окончания срока годности готового продукта, но не менее трех лет. Образцы активных исходных веществ должны храниться в течение одного года после истечения срока годности лекарственного средства, в состав которого они входят, но не менее трех лет. Вспомогательные вещества (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться минимально три года;

-хранение паспортов на все изготовленные серии лекарственных веществ или готовых лекарственных средств; копии результатов анализов исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, лекарственных веществ, готовых лекарственных средств и постадийного контроля процесса производства в течение одного года после окончания срока годности готового продукта, но не менее трех лет.

П ерсонал

Общие положения

1. На предприятии должно быть необходимое количество персонала, имеющего соответствующее образование и способного выполнять производственные операции или операции по контролю качества, что является одним из условий создания и поддерживания на должном уровне системы обеспечения качества. Весь персонал должен быть заинтересован в получении готового продукта высокого качества.

2. В должностных инструкциях предприятия должны быть отражены производственные задачи (права и обязанности) всех сотрудников, в том числе руководящего персонала, и области их ответственности.

3. Каждый сотрудник должен быть знаком с основными положениями “Правил...”, непосредственно относящимися к его производственной деятельности. В начале и в течение дальнейшей работы каждый сотрудник должен пройти курс обучения основам “Правил...”, включающий в себя также необходимые знания по гигиене.

Руководящий персонал

1. Руководитель фармацевтического предприятия должен иметь образование и практический опыт, связанные с производством лекарственных средств. В тесном контакте с ним должны работать независимые друг от друга специалисты, отвечающие за вопросы организации производства, контроля качества продукции, реализации продукции и другие ответственные специалисты.

На руководящих постах, как правило, должны работать сотрудники, занятые полный рабочий день.

1. Руководители всех уровней должны иметь полномочия, необходимые для выполнения своих обязанностей, и нести ответственность за свою деятельность. Функции руководителей оговариваются в соответствующих должностных инструкциях во избежание неопределенностей или дублирования в работе.

На крупных предприятиях может оказаться необходимой передача некоторых функций руководящего персонала другим специалистам, но с сохранением за первыми ответственности за производство или качество готового продукта.

1. В обязанности руководителя производства, как правило, входят:

-организация производства в соответствии с требованиями технологической документации и “Правил...” для получения готового продукта надлежащего качества;

-утверждение производственных инструкций, включая инструкции по проведению постадийного контроля процесса производства, и обеспечение их точного соблюдения;

-обеспечение правильного ведения текущей производственной документации (отчетов о серии, маршрутных карт и др.) и утверждение их ответственными сотрудниками перед передачей в отдел контроля качества;

-осуществление контроля за состоянием производственных помещений, оборудования и его техническим обслуживанием;

-обеспечение проведения валидации технологического оборудования, производственного процесса и калибровки контрольно-измерительных приборов, хранения оригиналов документации и отчетов в доступной форме в определенном месте;

-контроль за проведением обучения персонала по утвержденным программам как в начале, так и в ходе дальнейшей работы на предприятии;

-обеспечение соблюдения персоналом правил техники безопасности.

1. В обязанности руководителя отдела контроля качества, как правило, входят:

-выдача разрешения на использование в производстве исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов, а также разрешение на реализацию готового продукта;

-обеспечение составления и утверждение методик и/или инструкций по отбору проб, проведению анализов сырья и материалов, полупродуктов и готового продукта, инструкций по оценке и контролю условий производства и других документов, непосредственно связанных с контролем качества готового продукта;

-оценка производственной документации на серию продукта (отчетов о серии, маршрутных карт и др.);

-обеспечение проведения всех необходимых контрольных испытаний (анализов);

-осуществление контроля за состоянием помещений отдела, оборудованием, контрольно-измерительными приборами и их техническим обслуживанием;

-обеспечение проведения необходимого процесса валидации, включая валидацию аналитических методов, и калибровки контрольно-измерительных приборов;

-утверждение программ обучения персонала предприятия, в том числе отдела контроля качества, и контроль за проведением обучения как в начале, так и в ходе дальнейшей работы.

Кроме того, руководитель ОКК может выполнять функции Уполномоченного лица при экспорте лекарственных средств.

1. Руководитель производства и руководитель отдела контроля качества, кроме того, должны совместно отвечать за следующее:

-контроль за соблюдением требований “Правил...”;

-составление и утверждение технологических регламентов и другой текущей производственной документации, включая дополнения и изменения к ним;

-контроль за соблюдением на производстве соответствующих санитарно-гигиенических условий;

-проведение самоинспекции.

Обучение персонала

1. На каждом фармацевтическом предприятии должно проводиться в соответствии с письменной программой обучение всех сотрудников, работающих непосредственно на производстве или в контрольных лабораториях, включая лиц, занимающихся техническими вопросами, обслуживанием оборудования, уборкой помещений.

Обучению должен подлежать также персонал, деятельность которого может повлиять на качество готовых продуктов, например, персонал, работающий в помещениях для хранения (на складах) исходного сырья и готовых продуктов.

1. Вновь поступающие на работу должны пройти подготовку по специальности, включая ознакомление с “Правилами...”. Периодически персонал должен проходить переподготовку. На предприятии должна храниться документация, содержащая сведения о прохождении обучения каждым сотрудником в течение всего времени его работы на предприятии.

1. Периодически следует проводить оценку эффективности программы обучения персонала для ее уточнения или изменения.

2. Персонал, работающий в особо опасных для здоровья помещениях с высокоактивными, токсичными, летучими, сенсибилизирующими веществами, а также с инъекционными препаратами, должен проходить дополнительную подготовку по специальной программе.

3. Людей, не прошедших специальную подготовку, не следует допускать в производственные помещения. В отдельных случаях, если это необходимо, они должны быть проинструктированы заранее о правилах поведения на производстве.

4. Особое внимание должно уделяться подготовке персонала, работающего в “чистых” помещениях. Персонал должен обладать знаниями и опытом, необходимыми для производства стерильных лекарственных средств, в том числе знаниями по гигиене и основам микробиологии.

Личная гигиена персонала

3.4.1. На каждом фармацевтическом предприятии должна быть составлена подробная программа по гигиене, включающая правила соблюдения персоналом личной гигиены, правила гигиены труда и правила использования и ношения технологической одежды. Эти правила должны быть понятны каждому сотруднику и точно соблюдаться.

1. При поступлении на работу персонал должен пройти медицинское обследование. Весь персонал, занятый непосредственно на производстве, включая временно работающих, должен проходить регулярные медицинские осмотры. Персонал, осуществляющий визуальный контроль, должен проходить регулярные осмотры врачами-окулистами.

1. К работе, связанной с изготовлением, контролем или хранением лекарственных средств, не должны допускаться носители патогенной микрофлоры и люди, страдающие аллергическими и кожными заболеваниями. Временно, до нормализации состояния здоровья, к работе не должны допускаться больные инфекционными заболеваниями или сотрудники, имеющие повреждения кожи различной степени.

2. Персонал, занятый в процессе производства лекарственных средств, должен строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены.

3. Персонал должен ставить в известность своего руководителя о любых недомоганиях (кожные, острые респираторные и другие заболевания), способных оказать нежелательное воздействие на качество лекарственных средств.

4. Персонал не должен прикасаться руками к исходному сырью, вспомогательным материалам, материалам первичной упаковки, полупродуктам и, кроме того, к некоторым частям оборудования, если это не предусмотрено действующей технологической документацией.

5. Запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, курительные материалы и личные лекарства в производственных помещениях и на складах.

6. Все люди, входящие в производственные помещения, независимо от того, временно или постоянно они работают, а также посетители и инспектора должны строго соблюдать правила личной гигиены, включая ношение защитной одежды.

Одежда

1. Каждый человек, входящий в производственные помещения, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям.

2. При работе в производственных помещениях различных классов чистоты (таблица) должна использоваться пригодная для этих целей технологическая одежда.

В помещениях класса чистоты D следует использовать комбинезон, куртку и брюки или халат; шапочку или косынку из хлопчатобумажных или льняных тканей; соответствующую обувь или бахилы, одеваемые сверху на обувь (переходная одежда).

В помещениях класса чистоты C следует использовать комбинезон или куртку и брюки (рукава должны быть собраны на запястьях, воротник должен быть выполнен в виде высокой стойки); шапочку или косынку; соответствующую обувь или бахилы, а при необходимости маску.

В помещениях классов чистоты А и В и в зоне А следует использовать комбинезон с воротником-стойкой, стянутый на поясе, с манжетами, плотно облегающими кисти рук, и с защипами, плотно облегающими щиколотки ног. Фабричные кромки должны быть заделаны, а швы обработаны. На комбинезоне не должно быть лишних складок, внутренних и наружных карманов. Головной убор должен иметь форму шлема-капюшона, полностью закрывающего волосы, нос, рот и подбородок. Работа должна проводиться в стерильных перчатках из резины или эластичных полимеров, а также в простерилизованной или продезинфицированной обуви. Сверху на обувь должны быть надеты бахилы, полностью закрывающие ступню. Нижняя часть брюк должна быть заправлена в бахилы, а рукава комбинезона - в перчатки.

Ни одна часть тела или нижнего белья не должна быть открыта.

Одежда должна быть удобной для работы и пригнанной по фигуре.

1. Технологическая одежда для работы в помещениях классов чистоты А, В, С и D при производстве стерильных лекарственных средств должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям и обладающего минимальным ворсоотделением.

1. Технологическая одежда может быть однократного и многократного использования.

В отдельных случаях при производстве нестерильных лекарственных средств в помещениях класса чистоты С каждому вновь входящему или возвращающемуся в эти помещения следует выдавать стерильный комплект технологической одежды однократного иЛИ многократного использования. При входе или возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование свежевыстиранного комплекта технологической одежды.

При производстве стерильных лекарственных средств каждому вновь входящему в помещения класса чистоты В, С или D или возвращающемуся в помещения классов чистоты В и С следует выдавать новый стерильный комплект технологической одежды однократного использования или стерильный комплект технологической одежды многократного использования. При возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование того же комплекта технологической одежды.

1. Технологическую одежду необходимо стирать или чистить таким образом, чтобы она не подверглась дополнительному загрязнению. Должен быть предусмотрен периодический контроль ткани на ворсоотделение. Желательно на каждом предприятии иметь специализированную прачечную или отдельную машину для стирки (чистки) такой одежды.

1. Чистая или стерильная одежда должна храниться в условиях, предотвращающих ее загрязнение.

2. Передача технологической одежды в помещения подготовки персонала должна осуществляться, как правило, через воздушный шлюз.

3. Перчатки и руки во время работы следует регулярно обрабатывать дезинфицирующими средствами.