Механизмы биологического действия

Антибиотики. Классификация. Механизмы действия антибиотиков. Понятие о бактерицидном и бактериостатическом действии. Понятие об основных и резервных антибиотиках. Осложнения при антибиотикотерапии, профилактика, лечение. Механизмы антибиотикорезистентости.

Антибио́тики (от др.-греч. ἀντί «против» + βίος «жизнь») — вещества, подавляющие рост живых клеток, чаще всего прокариотических или простейших.

Классификация.

По характеру воздействия на бактериальную клетку антибиотики можно разделить на две группы:

· бактериостатические (бактерии остаются живы, но не в состоянии размножаться),

· бактерицидные (бактерии погибают, а затем выводятся из организма).

Классификация по химической структуре, которую широко используют в медицинской среде, состоит из следующих групп:

· Бета-лактамные антибиотики, делящиеся на три подгруппы:

Пенициллины

Цефалоспорины —Используются по отношению к пенициллинустойчивым бактериям.

Карбапенемы — структура более устойчива к лактамазам, что значительно расширяет спектр действия.

· Макролиды —со сложной циклической структурой. Д-е — бактериостатическое.

· Тетрациклины — используются для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, лечения тяжёлых инфекций типа сибирской язвы, туляремии, бруцеллёза. Действие — бактериостатическое.

· Аминогликозиды — обладают высокой токсичностью. Используются для лечения тяжёлых инфекций типа заражения крови или перитонитов. Действие — бактерицидное.

· Левомицетины — Использование ограничено по причине повышенной опасности серьёзных осложнений — поражении костного мозга, вырабатывающего клетки крови. Действие — бактериостатическое.

· Гликопептидные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и стафилококков действуют бактериостатически.

· Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами.

· Фторхинолоны — ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин.

· Антибиотики разных групп — Рифамицин, Ристомицина сульфат, Фузидин-натрий, Полимиксина M сульфат, Полимиксина B сульфат, Грамицидин, Гелиомицин.

Механизмы биологического действия

· Нарушение синтеза белка: ингибирование активации и переноса аминокислот, функций рибосом (стрептомицин, тетрациклин, пуромицин).

· Подавление синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов.

· Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтеза хитина (никкомицин, туникамицин).

· Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны, образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в липидах, и их транспортировка. (нистатин, грамицидины, полимиксины.)

· Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин).

· Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины, ауровертин).

Осложнения

Аллергические реакции. часто встречаются - аллергическая сыпь (крапивница), отек Квинке, анафилактический шок.

Токсическое действие на организм больного. Чаще проявляется при использовании антибиотиков длительное время, в больших дозах, без учета сопутствующей патологии у больного.

Дисбактериоз. Наблюдается при длительном применении больших доз антибиотиков широкого спектра действия. Чаще развивается у детей.

Формирование устойчивых штаммов микроорганизмов. Устойчивые штаммы чаще формируются в случаях, когда нарушается дозировка и кратность введения препаратов. Недостаточная концентрация антибиотика в крови дает возможность микроорганизмам выработать механизм резистентности. В таких случаях последующее лечение антибиотиками может быть неэффективным.

Профилактика антибиотиками снизила риск смерти от инфекции и риск развития лихорадки. Хотя она может быть связана с неблагоприятными эффектами и может стимулировать развитие новой и более устойчивой инфекции, это не было показано в существующих испытаниях

Наружный отит

При локализованных формах наружного отита основным возбудителем является золотистый стафилококк. Системную антибактериальную терапию необходимо сочетать с местным лечением (гипертонические растворы, 2% раствор уксусной кислоты, 70-96% спирт, ототопические антибактериальные препараты).

Тонзиллофарингит

Ведущими препаратами для терапии тонзиллофарингита у детей и взрослых являются b-лактамные антибиотики, и прежде всего феноксиметилпенициллин, который применяется в обычной суточной дозе, однако не в 4 приема, как при других инфекциях, а в 2-3 приема.

Механизм действия.

Пенициллины обладают преимущественно бактерицидным эффектом. Они препятствуют синтезу пептидогликана, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, а именно подавляют транспептидазную реакцию синтеза компонентов клеточной стенки (например D-аланина).[1]. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Карбапенемы

-Имипенем (тиенам)

-Меропенем (меронем) -Эртапенем (инванз)

Карбапенемы (имипенем и меропенем) имеют наиболее широкий спектр активности среди -лактамных антибио-тиков, включая аэробные и анаэробные, грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Карбапене-мы неактивны в отношении метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков. Карбапенемы не инактиви-руются большинством -лактамаз, в том числе и -лактамазами расширенного спектра, разрушающими пеницил-лины и цефалоспорины. Карбапенемы вводят только парентерально. Карбапенемы хорошо распределяются в организме, через ГЭБ проходят при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируются, выводятся поч-ками. T 1/2 составляет 1 ч. Имипенем разрушается в почках ферментом дегидропептидазой, поэтому его приме-няют в сочетании с циластатином, который ингибирует дегидропептидазу и предотвращает инактивацию имипе-нема.

Карбапенемы применяют при тяжёлых инфекциях различной локализации, вызванных множественноустойчивой микрофлорой, при смешанных инфекциях, при инфекциях у пациентов с иммунодефицитом. Карбапенемы, как правило, используют в виде монотерапии. Карбапенемы в целом хорошо переносятся больными, но следует помнить о возможности развития аллергических реакций, причём возможна перекрёстная аллергия с пеницилли-нами. Имипенем может повышать судорожную готовность у пациентов с факторами риска (эпилепсия, некоторые неврологические заболевания), поэтому при инфекциях ЦНС следует назначать меропенем.

Показания. Интраабдоминальные и гинекологические инфекции,послеоперационные раневые инфекции,ослож-нённые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, нозокомиальная пневмония, сепсис, инфекции у пациентов с иммунодефицитом. Противопоказания. Аллергия к карбапенемам или циласта-тину, кормление грудью.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота (особенно при быстром внутривенном введении), нарушения вкуса, диарея, редко антибиотикассоциированная диарея, положительная проба Кумбса, аллергиче-ские реакции (сыпь, зуд, крапивница, анафилактический шок, лихорадка), судороги, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, печёночных ферментов, тромбофлебит.

Механизм действия

Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Спектр активности

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС.

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.

Побочные действия.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Показания

Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:

инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония);

интраабдоминальные инфекции;

инфекции органов малого таза;

инфекции МВП;

инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

сепсис.

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).
Противопоказания

Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Механизм действия

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Спектр активности

Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы(исключая B.fragilis).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Показания

Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную).

Коклюш.

Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой).

Инфекции кожи и мягких тканей.

ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

Инфекции полости рта: периодонтит, периостит.

Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин).

Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами).

Токсоплазмоз (чаще спирамицин).

Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение:

профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

санация носителей менингококка (спирамицин);

круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин);

деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды.

Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин).

Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Побочное действие:

1. диспепсические явления, холестаз (застой желчи), стоматиты и гингивиты;

2. длительный приём эритромицина и кларитромицина ® обратимые ототоксические реакции, суперинфекция в ЖКТ и/или во влагалище;

3. на месте в/в введения возможно развитие флебитов;

Синтетические противомикробные средства. Классификация. Производные хинолона. Классификация. Фторхинолоны. Классификация. Спектр действия. Механизм действия. Показания к применению. Побочные действия.

1. Сульфаниламидные средства 2. Нитрофураны

3. Производные 8-оксихинолина 4. Хинолоны

5. Фторхинолоны

6. Производные хиноксалина

Хинолоны/Фторхинолоны Классификация хинолонов

I поколение

кислота налидиксовая (невиграмон) кислота оксолиниевая (грамурин) кислота пипемидиевая (палин)

II поколение

ципрофлоксацин (ципролет) пефлоксацин (абактал) норфлоксацин

офлоксацин (таривид)

III поколение

спарфлоксацин левофлоксацин

IV поколение

моксифлоксацин

Механизм действия: угнетают ферменты ДНК-гиразу, топоизомеразу IV и нарушают синтез ДНК микроорганизмов.

Вид фармакологического действия – бактерицидный.

Спектр противомикробного действия.

Хинолоны действуют на грамотрицательные микроорганизмы

семейства Enterobacteriace (сальмонеллы, шигеллы, эшерихии, протей, клебсиеллы, энтеробактер), гемофильную палочку и нейссерий. На золотистый стафилококк и синегнойную палочку влияют пипемидиевая и оксолиневая кислоты, но это не имеет практического значения.

Фторхинолоны (препараты II-IV

вышеперечисленных микроорганизмов,

стафилококков, серраций, провиденции,

псевдомонад, легионелл, бруцелл, иерсиний, листерий. Кроме того, препараты III и особенно IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм), микобактерий, анаэробов, а также действуют на микроорганизмы, устойчивые к хинолонам I-II поколения. Меньшей чувствительностью к фторхинолонам обладают энтерококки, коринебактерии, кампилобактер, геликобактер пилори, уреаплазма.

Побочные эффекты

1. Диспепсические расстройства.

2. Нейротоксичность (головная боль, бессонница, головокружение,

ототоксичность, нарушение зрения, парестезии, судороги).

3. Аллергические реакции.

4. Гепатотоксичность (холестатическая желтуха, гепатит – препараты I

поколения).

5. Гематотоксичность (лейко-, тромбоцитопения, гемолитическая

анемия - препараты I поколения).

6. Артралгии (экспериментально был выявлен видоспецифичный

побочный эффект, который проявляется в виде нарушений в хрящевой ткани у щенков собак породы Бигль), миалгия, тендовагинит – фторхинолоны (очень редко).

7. Кристаллурия (редко фторхинолоны).

8. Кандидоз слизистой оболочки ротовой полости и влагалища.

9. Удлинение интервала Q-T на ЭКГ (фторхинолоны).

Применение

Хинолоны в основном как уросептики (кроме острого пиелонефрита),

реже - при кишечных инфекциях: шигеллез, энтероколит (кислота налидиксовая).

Фторхинолоны являются средствами резерва - их нужно использовать преимущественно при неэффективности других высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия при следующих патологических состояниях:

1. Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).

2. Инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

3. Сепсис.

4. Менингит (ципрофлоксацин).

5. Перитонит и интраабдоминальная инфекция.

6. Туберкулез (при лекарственной устойчивости к другим препаратам

в составе комбинированной терапии применяют ципрофлоксацин,

офлоксацин, ломефлоксацин).

7. Инфекции дыхательных путей.

8. Простатит.

9. Гонорея.

10. Сибирская язва.

11. Кишечные инфекции (брюшной тиф, сальмонеллез, холера,

иерсиниоз, шигеллез).

12. Лечение и профилактика инфекционных заболеваний у больных с

иммунодефицитом.

Группа нитроимидазолов

Нитроимидазолы - синтетические АМП с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы - метронидазол - был разрешен для медицинского применения в 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол, секнидазол и др., в том числе препарат для местного применения тернидазол.

Механизм действия

Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.

Спектр активности

Нитроимидазолы активны в отношении большинства анаэробов - как грамотрицательных, так и грамположительных: бактероидов (включая B.fragilis), клостридий (включая C.difficile), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, G.vaginalis. Устойчивым является P.acnes.

К нитроимидазолам чувствительны простейшие (T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также H.pylori.

Показания

Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации:

инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого);

инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга);

интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза;

инфекции полости рта;

псевдомембранозный колит;

периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга).

Побочные действия

ЖКТ: неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки.

Аллергические реакции: сыпь, зуд.

Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения.

Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения.

Производные тиосемикарбазона - метисазон

Механизм действия

Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

Показания

Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

осложненные инфекции МВП;

интраабдоминальные инфекции;

инфекции органов малого таза;

сепсис;

инфекции кожи и мягких тканей;

инфекции костей и суставов (только имипенем);

эндокардит (только имипенем).

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

Менингит (только меропенем).

Побочные эффекты

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

Группа оксазолидинонов

Из оксазолидинонов, являющихся одной из новых групп синтетических АМП, в клинической практике применяется антибиотик линезолид. Основное значение он имеет как препарат для терапии инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками.

Механизм действия

Линезолид оказывает преимущественно бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка. В отношении пневмококка, B.fragilis и C. perfringens действует бактерицидно. Перекрестной резистентности с другими классами АМП не отмечено.

Спектр активности

Обладает активностью в отношении подавляющего большинства как аэробных, так и анаэробных грамположительных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp. (в том числе MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), S.pneumoniae (в том числе АРП), Streptococcus spp., Nocardia spp., Corynebacterium spp., L.monocytogenes, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Линезолид не действует на большинство грамотрицательных микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M. catarrhalis, H.influenzae, Legionella spp., N. gonorrhoeae, B. pertussis, F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых грамотрицательных анаэробов (Bacteroides spp., Prevotella spp., F. nucleatum).

Показания

Инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными кокками (MRSA и MRSE; Enterococcus spp., включая ванкомицинорезистентные штаммы; S.pneumoniae, в том числе АРП);

осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

внебольничная и нозокомиальная пневмония.

При доказанной или предполагаемой сопутствующей грамотрицательной инфекции необходимо дополнительное назначение АМП, активных в отношении грамотрицательной флоры.

Побочные действия

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса.

Кровь: обратимая анемия и тромбоцитопения.

Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина в крови.

ЦНС: головная боль.

Механизм действия.

Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий, по сравнению с животной. Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делиться, резко изменяется их морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают. В основе антибактериального действия лежит подавление синтеза муреина - опорного полимера клеточной стенки.

Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки, предотвращая образование пептидных поперечных связей между линейными цепями муреина. Благодаря структурному сходству пенициллина с пептидным субстратом клеточной стенки, антибиотик конкурирует с ним за активный центр транспептидазы.

Побочные эффекты.

Головная боль, повышение температуры тела, крапивница, сыпь на коже и слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофиллия, ангионевротический отек, может быть анафилактический шок. При выраженных аллергических реакциях назначают адреналин, глюкокортикоиды, противогистаминные препараты, пенициллиназу. При анафилактическом шоке: введение адреналина, димедрола, кальция хлорида, применение сердечных средств, вдыхание кислорода, согревание, после выведения из состояния шока вводят пенициллиназу.

Изониазид

Механизм действия

Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.

Спектр активности

Изониазид - самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении атипичных микобактерий - ниже.

Побочные действия

Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно).

Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.

Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия.

Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.

ЖКТ: дискомфорт в животе.

Показания

Профилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной препарат) - только в сочетании с другими ПТП.

Рифамицины

К рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП I ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП II ряда.

 

Рифампицин

Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое развитие устойчивости ограничивает показания к применению рифампицина. Преимущественно он должен использоваться при туберкулезе, атипичном микобактериозе и, в редких случаях, при тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными АМП.

Механизм действия

Обладает бактерицидным эффектом, является специфическим ингибитором синтеза РНК.

Спектр активности

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных видов (за исключением M.fortuitum), грамположительных кокков.

Действует на грамположительные микроорганизмы.

Грамотрицательные кокки - N.meningitidis и N.gonorrhoeae (в том числе β-лактамазообразующие) - чувствительны, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения.

Показания

Лечение туберкулеза (основной препарат, применять только в сочетании с другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости).

Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.).

Лепра (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом и др.).

Тяжелые формы стафилококковой инфекции, вызванные MRSA (в сочетании с фузидиевой кислотой, ванкомицином и др.).

Легионеллез (в сочетании с макролидами).

Профилактика менингита у носителей менингококка, а также профилактика инфекций, вызванных H.influenzae типа B.

Несмотря на широкие терапевтические возможности рифампицина, в каждом случае следует оценивать потенциальную пользу его назначения конкретному пациенту и риск распространения устойчивости и потери значения рифампицина в качестве основного ПТП, которому в настоящее время нет альтернативы.
Побочные действия

ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).

Печень: повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.

Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме).

Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).

Почки: обратимая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Пиразинамид - синтетический ПТП.

Механизм действия

Оказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis, но выраженное «стерилизующее» действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе располагающиеся вне- и внутриклеточно. На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде. Точный механизм действия не установлен.

Спектр активности

Активен в отношении M.tuberculosis. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии она развивается очень быстро.

Показания

Пиразинамид является одним из ПТП I ряда, применяемых для комбинированной терапии туберкулеза.

Побочные действия

ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота.

Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия.

Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность.

Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией.

Другие: лекарственная лихорадка, дизурия.

 

Этамбутол

Этамбутол - синтетический ПТП.

Механизм действия

Активность этамбутола связана с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки микобактерий. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня.

Спектр активности

Этамбутол активен в отношении M.tuberculosis, а также ряда атипичных микобактерий (M.kansasii, M.avium, M.xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП не наблюдается.

Показания

Этамбутол - компонент нескольких схем химиотерапии туберкулеза, рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.

Побочные действия

Нервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия.

ЖКТ: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.

Циклосерин

Один из первых природных АМП. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетическим путем.

Механизм действия

Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.

Спектр активности

Циклосерин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Однако практическое значение имеет лишь чувствительность к циклосерину M.tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий.

Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии обнаруживается до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено.

Показания

Туберкулез (легочный и внелегочный) - на всех стадиях и при всех формах заболевания.

Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим ПТП.

Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом M.avium-intracellulare, M.xenopi и др.

Перекрестной устойчивости к циклосерину и др. ПТП у множественнорезистентных микобактерий не наблюдается.

При использовании циклосерина в составе комбинированной терапии для лечения устойчивых форм туберкулеза резистентность к нему развивается очень медленно.

Побочные действия

ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г, контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л), применение пиридоксина. Меры помощи: назначение седативных и противосудорожных препаратов.

ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.

Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.

Аллергические реакции: редко - сыпь и др.

Этионамид и протионамид

Этионамид и протионамид - близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится.

Механизм действия

Оказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.

Спектр активности

Действуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии. У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.

Показания

Лечение туберкулеза (только при неэффективности других ПТП).

Побочные действия

ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота.

ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия.

Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли.

Механизм действия

В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Спектр активности

ПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии.

Показания

ПАСК используют в случае непереносимости других ПТП или множественной устойчивости микобактерий.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина.

Другие: гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия.

Тиоацетазон

Тиоацетазон был разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно.

Механизм действия

Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз.

Спектр активности

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. В некоторых реги