Механизмы активации системы комплимента, основные этапы.

Механизм активации комплемента очень сложен и представляет собой каскад ферментативных протеолитических реакций.

Известны три пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый.

По классическому пути процесс начинается с присоединения к комплексу АГ+АТ компонента С1, который распадается на субъединицы. Далее в реакции участвуют последовательно активированные компоненты комплемента в такой последовательности: С4, С2, С3. Компонент комплемента С3 активирует компонент С5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. На компоненте С5 образуется литический или мембраноатакующий комплекс из компонентов С6, С7, С8, С9, который нарушает целостность мембраны (образует в ней отверстие), и клетка погибает в результате осмотического лизиса.

Альтернативный путь проходит без участия антител. Этот путь характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Реакция при альтернативном пути начинается с взаимодействия антигена с протеинами В, Д и пропердином (Р) с последующей активацией компонента С3, далее по классическому пути.

Лектиновый путь активации происходит также без участия антител. Он инициируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который после взаимодействия с остатками маннозы на поверхности микробных клеток катализирует С4-С2-С3-мембраноатакующийкомплекс (С5, С6, С7, С8,С9). В процессе активации комплемента образуются продукты протеолиза его компонентов, которые обладают высокой биологической активностью.

27. Формирование литического комплекса клеточной мембраны (МАК комплимента).

Терминальные компоненты каскада комплемента — С5b, С6, С7, С8 и С9 — являются общими для всех путей активации. Они связываются друг с другом и формируют мембраноатакующий комплекс (МАК), который вызывает лизис клетки.

Первой фазой формирования МАК является прикрепление С6 к С5b на поверхности клетки. Затем С7 связывается с С5b и С6 и проникает в наружную мембрану клетки. Последующее связывание С8 с С5b67 приводит к образованию комплекса, глубже проникающего в мембрану клетки. На мембране клетки C5b—С8 действует как рецептор для С9 — молекулы типа перфорина, который связывается с С8. Дополнительные молекулы С9 взаимодействуют в комплексе с молекулой С9, образуя полимеризованные С9 (поли-С9). Эти поли-С9 формируют трансмембранный канал, нарушающий осмотическое равновесие в клетке: через него проникают ионы и поступает вода. Клетка набухает, мембрана становится проницаемой для макромолекул, которые затем покидают клетку. В результате происходит лизис клетки.

Защитные белки сыворотки крови. Белки острой фазы воспаления: С- реактивный белок (СРБ), В-лизины, манносвязывающие белки, пропердин, фибронектин, их роль в механизмах врожденного иммунитета.

Белки крови делятся на следующие фракции: альбумины, глобулины и их фракции, фибриноген.

Основное место образования сывороточных белков – печень. Здесь образуются все альбумины, фибриноген, протромбин, 80 % глобулинов.

Альбумины, как уже было сказано, выполняют в крови следующие функции:

· Транспортную – переносят катионы меди, цинка, кальция, малые и большие анионы, билирубин, ВЖК, витамин С, лекарства, гормоны щитовидной железы.

· Защитную – поддерживают онкотическое давление и рН крови, обезвреживают ВЖК, билирубин и т.д.

· Являются резервом белка.

Глобулины – больная группа белков, которые по строению и свойствам делятся на фракции:

· Альфа1- и альфа2-глобулины содержат в основном гликопротеиды. В альфа1-фракцию входят белки транспортирующие ретинол, тироксин (Транскортин). Из альфа2-фракции важны церулоплазмин (связывает и переносит медь) и гаптоглобин (образует комплекс с гемоглобином, что предупреждает его выделение почками). В зоне альфа1- и альфа2глобулинов содержатся ингибиторы трипсина, при воспалениях и беременности их содержание увеличивается.

· Бетта-фракция представлена в основном липопротеидами и трансферрином (связывает и переносит железо). Клиническое значение имеет С-реактивный белок (белок «острой фазы»), который в крови здорового человека отсутствует, но появляется при патологических состояниях, сопровождающихся воспалением или некрозом тканей (ревматизм, пневмококковая, стрептококковая и стафилококковая инфекции, инфаркт миокарда и др.).

· В гамма-фракцию входят иммуноглобулины, которые отвечают за иммунитет, образование антител и выполняют защитную функцию; интерферон – специфический белок, синтезируемых в клетках организма в результате воздействия вирусов в клетках.

Фибриноген образуется в печени и участвует в заключительной стадии свертывания крови.

Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, ко­торые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.

С-реактивный белок является своеобразным прототипом ан­титела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указан­ной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, об­легчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечени­ем всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.

Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности кле­точных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембран­ные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так на­зываемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязы­вающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происхо­дит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.