Показания к тройной эрадикационной терапии

В соответствии с принципами, утвержденными в Маастрихте в 2000 году (the Maastricht 2–2000 Consensus Report), эрадикация H. pylori настоятельно ­рекомендуется:

· всем больным с язвенной ­болезнью желудка и 12-перстной кишки;

· пациентам с низкодифференцированной MALT-­лимфомой;

· лицам с атрофическим ­гастритом;

· после резекции по поводу рака ­желудка;

· родственникам больных раком желудка первой степени ­родства.

• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• мальтома желудка;
• гастрит эрозивного типа;

Также показаниями служат:При наличии язвенной болезни и инфицировании хеликобактером.

Если язвенной болезни нет, а инфекцию H. pylori выявили по результатам исследования образцов, взятых с помощью биопсии, эрадикация возбудителя необязательна, но возможна.

В настоящее время разработаны меры, которые позволяют повысить эффективность стандартной тройной терапии:

1. Назначение дважды в день повышенной дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной).

2. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней.

3. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки.

4. Добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii (по 250 мг 2 раза в сутки).

5. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств.

 

Указать стабильность антибиотиков в желудочном соке при различном PH.

               Стабильность антибиотиков в желудочном соке при различных значениях рН.

Значение рН

Период полураспада, часы

Амоксициллин Кларитромицин Метронидазол Водный раствор (рН = 2) 19,0 ± 0,2 1,3 ± 0,05 2,2 ± 1,1 Желудочный сок (рН = 2) 15,2 ± 0,3 1,0 ± 0,04 > 800,0 Желудочный сок (рН = 7) 167,0 ± 79,2 > 205,5 1,6 ± 1,2

Как видно из данных, представленных в таблице, период полураспада метронидазола практически не изменяется под действием рН, как и ожидалось. Период полураспада для амоксициллина значительно увеличился при повышении рН, однако даже при низких значениях он достаточно велик — больше 12 часов, что достаточно при обычном двухразовом приеме препарата в схемах антихеликобактерной терапии.Наиболее удивительные результаты были получены для кларитромицина: он исключительно быстро деградирует при рН=2, и его стабильность увеличивается в 200 раз при увеличении рН до 7. То есть для эффективного действия кларитромицина необходимо выраженное подавление желудочной секреции. Важность этого исследования состоит в том, что в нем использовался натуральный желудочный сок, взятый от больных, в том числе получавших омепразол, то есть условия эксперимента были максимально приближены к естественным. Однако выраженное повышение рН в желудке под действием ингибиторов протонного насоса приводит не только к уменьшению минимальной ингибирующей концентрации в отношении HP у большинства антибиотиков и увеличению их стабильности в желудочном соке, но и к увеличению популяции HP, чувствительной к действию антибиотиков. Связано это со следующим обстоятельством.

Хотя HP способна выжить в широком диапазоне рН (4,0-8,0), синтез белка осуществляется ею при рН среды 6,0-8,0. Следовательно, в диапазоне рН от 4,0 до 6,0 HP не делится.А два наиболее широко используемых в схемах антихеликобактерной терапии антибиотика, — амоксициллин и кларитромицин — оказывают свое действие только на делящиеся формы бактерий. Если представить, что определенная популяция бактерий находилась в покоящемся состоянии во время действия антибиотиков, то, безусловно, эрадикации достичь не удастся. Увеличение рН на поверхности желудка на фоне приема ингибиторов протонного насоса сделает какую-то часть этой популяции делящейся, а значит восприимчивой к действию указанных антибиотиков. Здесь следует помнить, что назначение ингибиторов протонного насоса вечером блокирует секрецию на менее продолжительный период времени, нежели назначение той же дозы утром, поэтому логично назначать либо всю суточную дозу утром, либо в два приема — утром и вечером.

Исходя из изложенного выше, понятно, что наибольший синергизм с ингибиторами протонного насоса будет иметь место у антибиотиков, наиболее зависимых от действия последних. Поэтому неудивительно, что у метронидазола, кислотоустойчивого антибиотика, антибактериальный эффект которого не зависит от синтеза белка бактериальной клеткой, не было обнаружено синергизма с ингибиторами протонного насоса.В исследованиях in vitro было показано, что амоксициллин и ингибиторы протонного насоса проявляют аддитивный эффект в отношение HP, а кларитромицин и ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом в отношении нее.Более того, оказалось, что кларитромицин проявляет синергизм с ингибиторами протонного насоса (полный или частичный) у подавляющего большинства (91%) изученных штаммов HP.

Современная антихеликобактерная терапия, согласно последним рекомендациям, принятым в странах ЕС и в России, предусматривает применение двухэтапного лечения, состоящего из схем первой и второй линии. Основу данных схем лечения составляют сочетания ингибиторов протонного насоса (ИПН) с двумя или тремя антибактериальными препаратами. Выбор ИПН в качестве базисных препаратов был обусловлен несколькими уникальными свойствами этой группы лекарственных средств.

Так, в частности, диапазон минимальных ингибирующих концентраций (MICs) омепразола варьирует, по данным разных авторов, в пределах 12,5-200 мг/л и превосходит таковой у блокаторов н2-гистаминовых рецепторов в среднем в 100 раз.Полагают, что это действие связано с подавлением активности уреазы н.пилори (HP), возможно в результате блокады сульфгидрильных групп фермента. В опытах in vitro в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина,омепразол,лансопразол и рабепразол ингибировали активность уреазы HP. Морфологические изменения поверхности бактериальной клетки, наблюдавшиеся после инкубации HP с препаратами, позволяют предположить, что уреаза HP, расположенная на ее поверхности, является главной мишенью для ингибиторов протонного насоса.

HP, как и многие другие бактерии, использует АТФазы для поддержания собственного гомеостаза. Одна из АТФаз HP осуществляет транспорт катионов меди.Оказалось, что омепразол способен подавлять ее активность дозозависимо в экспериментальных условиях Другая АТФаза HP, относящаяся к классу Р-АТФаз может осуществлять перенос NH+4/H+,и омепразол, лансопразол и пантопразол способны связываться с ней. Все три ингибитора протонного насоса эффективно подавляли ее активность при рн = 4, но не при рН = 7,3.

Однако в смысле клинической значимости куда более важны данные о синергизме между ИПН и антибиотиками, используемыми в схемах антихеликобактерной терапии. Так, при исследованиях in vitro синергизм между омепразолом и кларитромицином, омепразолом и амоксициллином наблюдался у 33-52% протестированных штаммов HP [12]. Из других важных свойств омепразола, также способствующих действию антибиотиков, стоит отметить снижение вязкости желудочной слизи,что облегчает проникновение антибиотиков из просвета желудка к слизистой оболочке, а также и то, что, очевидно, омепразол изменяет экскрецию ряда антибиотиков слизистой желудка. Так, при исследовании концентрации антибиотиков в слюне, желудочном соке и сыворотке крови после внутривенного введения метронидазола, амоксициллина и кларитромицина у лиц, принимавших омепразол или плацебо, оказалось, что омепразол уменьшает концентрацию метронидазола в желудочном соке с 33,6 до 8,3 мг/л (р «0,0001), но увеличивает концентрацию амоксициллина с 0,13 до 0,68 мг/л (р = 0,02) и не влияет на концентрацию кларитромицина по сравнению с плацебо.

Известно, что HP не способна жить в среде с высоким значением рН. Связано это с тем, что для защиты от кислоты HP вырабатывает уреазу, которая гидролизует мочевину до аммиака. Механизм отрицательной обратной связи между активностью уреазы и количеством аммония отсутствует, так как ее активность не уменьшается при увеличении концентрации последнего. И если ион аммония не может захватывать протон из окружающей среды, наступает гибель HP в результате накопления внутри клетки альфа-кетоглутарата вследствие гиперпродукции аммония.Исследования in vitro других микрорганизмов показали, что связанная с мочевиной аутодеструкция бактериальной клетки характерна только для уреазы рода Helicobacter и сопровождается она глубоким нарушением внутренней структуры бактериальной клетки, которую можно наблюдать при электронной микроскопии.Этот феномен «щелочного самоубийства», хотя правильнее было бы его назвать «кетоновым суицидом», объясняет, почему при использовании ингибиторов протонного насоса HP исчезает из антрального отдела желудка и появляется в слизистой оболочке тела и фундального отдела, где еще сохраняется приемлемый для ее жизнедеятельности диапазон рН. Следовательно, первым опосредованным действием ингибиторов протонного насоса на HP является их мощное антисекреторное действие, приводящее к аутолизу значительного числа микробных тел в определенных отделах желудка.