Классификация видов местной атрофии, морфология, исходы. 60. Истощение — общая атрофия: причины, значение, изменения в

  органах.

Атрофия (а - исключение, греч. trophe - питание) - прижизненное уменьшение объема клеток, тканей, органов - сопровождается снижением или прекращением их функции.

Не всякое уменьшение органа относится к атрофии. В связи с нарушениями в ходе онтогенеза орган может полностью отсутствовать

- агенезия, сохранять вид раннего зачатка - аплазия, не достигать полного развития - гипоплазия. Если наблюдается уменьшение всех органов и общее недоразвитие всех систем организма, говорят

о карликовом росте.

Атрофию делят на физиологическую и патологическую.

 

Физиологическая атрофия наблюдается на протяжении всей жизни человека. Так, после рождения атрофируются и облитерируются пупочные артерии, артериальный (боталлов) проток; у пожилых людей

атрофируются половые железы, у стариков - кости, межпозвоночные хрящи и т.д.

Патологическая атрофия вызывается различными причинами, среди которых наибольшее значение имеют недостаточное питание, нарушение кровообращения и деятельности эндокринных желез, центральной и периферической нервной системы, интоксикации.

Патологическая атрофия - обратимый процесс. После удаления причин, вызывающих атрофию, если она не достигла высокой степени, возможно полное восстановление структуры и функции органа.

Патологическая атрофия может иметь общий или местный характер.

 

Общая атрофия, или истощение, встречаются в форме алиментарного истощения (при голодании или нарушении усвоения пищи); истощения при раковой кахексии (от греч. kakos - плохой, hexis - состояние); истощения при гипофизарной кахексии (болезнь Симмондса при поражении гипофиза); истощения при церебральной кахексии (поражение гипоталамуса); истощения при других заболеваниях (хронические инфекции, такие как туберкулез, бруцеллез, хроническая дизентерия и др.).

Внешний вид больных при истощении характерен. Отмечается резкое исхудание, подкожная жировая клетчатка отсутствует; там, где она сохранилась, имеет буроватую окраску (накопление пигмента липохрома). Мышцы атрофичны, кожа сухая, дряблая. Внутренние органы уменьшены в размерах. В печени и миокарде отмечаются явления бурой атрофии (накопление пигмента липофусцина в клетках). В эндокринных железах имеются атрофические и дистрофические изменения, выраженные в неодинаковой степени в зависимости от причины истощения. В коре головного мозга обнаруживают участки погибших нервных клеток. Развивается остеопороз.

Местная атрофия возникает от различных причин. Различаются следующие ее виды: дисфункциональная; вызванная недостаточностью кровоснабжения; давлением; нейротическая; под воздействием физических и химических факторов.

Дисфункциональная атрофия (атрофия от бездействия) развивается в результате снижения функции органа. Это атрофия мышц при переломе костей, заболеваниях суставов, ограничивающих движения; зрительного нерва после удаления глаза; краев зубной ячейки, лишенной зуба. Интенсивность обмена веществ в тканях понижена, к ним притекает недостаточное количество крови, питательных веществ.

Атрофия, вызванная недостаточностью

кровоснабжения, развивается вследствие сужения артерий, питающих данный орган. Недостаточный приток крови вызывает гипоксию, вследствие чего деятельность паренхиматозных элементов снижается, размер клеток уменьшается. Гипоксия стимулирует пролиферацию фибробластов, развивается склероз. Такой процесс наблюдается в миокарде, когда на почве прогрессирующего атеросклероза венечных артерий развивается атрофия кардиомиоцитов и диффузный кардиосклероз; при склерозе сосудов почек развиваются атрофия и сморщивание почек.

Атрофия, вызванная давлением, развивается даже в органах, состоящих из плотной ткани. При длительном давлении возникают нарушения целости ткани (узуры), например в телах позвонков, в грудине при давлении аневризмы. Атрофия от давления возникает в почках при затруднении оттока мочи. Моча растягивает просвет лоханки, сдавливает ткань почки, которая превращается в мешок с тонкими стенками, что обозначают как гидронефроз. При затруднении оттока спинномозговой жидкости происходят расширение желудочков и атрофия ткани мозга - гидроцефалия. В основе атрофии от давления лежат по существу недостаточный приток крови к клеткам,

развивающаяся в связи с этим гипоксия.

Нейротическая атрофия обусловлена нарушениями связи органа с нервной системой, что происходит при разрушении нервных проводников. Чаще всего этот вид атрофии развивается в поперечнополосатых мышцах в результате гибели моторных нейронов передних рогов спинного мозга или нервных стволов, относящихся к данным мышцам (при полиомиелите, при воспалении лицевого нерва).

Поперечнополосатые мышцы атрофируются неравномерно, при этом усиленно разрастается межмышечная соединительная и жировая ткань. Масса ткани при этом может увеличиваться (ложная гипертрофия).

Атрофия под воздействием физических и химических факторов - нередкое явление. Под действием лучевой энергии атрофия особенно выражена в костном мозге, половыхорганах. Йод и тиоурацил подавляют функцию щитовидной железы, что ведет к ее атрофии. При длительном применении АКТГ, кортикостероидов может возникнуть атрофия коры надпочечников и развиться надпочечниковая недостаточность.

Своеобразным видом адаптивной атрофии является острая инволюция тимуса.

Внешний вид органа при местной атрофии различен. В большинстве случаев размеры органа уменьшаются, поверхность его гладкая (гладкая атрофия). Реже органы, например почки, печень, принимают зернистый или бугристый вид (зернистая атрофия). При гидронефрозе, гидроцефалии, ложной гипертрофии органы увеличены, но не за счет паренхиматозных элементов, а вследствие скопления жидкости или разрастания жировой клетчатки. Иногда эта клетчатка разрастается вокруг атрофированного органа, например почки.

Значение атрофии для организма определяется степенью уменьшения органа и понижения его функции. Если атрофия и склероз не достигли

большой степени, то после устранения причины, вызвавшей атрофию, возможно восстановление структуры и функции, о чем уже говорилось ранее. При определенных условиях атрофированный орган впоследствии может подвергаться даже гипертрофии. Далеко зашедшие атрофические изменения необратимы.

В экспериментах на крысах, например, установлено (Коган А.Х., Серов В.В., 1983), что при стенозе артерий одной из почек происходит атрофия соответствующей почки, но если после этого еще более сузить просвет артерии контралатеральной почки, то почка, ранее подвергшаяся атрофии, гипертрофируется.

61. Метаплазия определение понятия, причины, роль в развитии

  опухолевого роста, примеры.

Метаплазия (от греч. metaplasso - превращать) - переход одного вида ткани в другой, родственный ей вид. Метаплазия чаще встречается в эпителии и соединительной ткани, реже - в других тканях. Переход одной ткани в другую наблюдается строго в пределах одного зародышевого листка и развивается при пролиферации молодых клеток (например, при регенерации, новообразованиях). Метаплазия всегда возникает в связи с предшествующей пролиферацией недифференцированных клеток, т.е. является непрямой. Не следует принимать за метаплазию гетеротопию или гетероплазию, когда эпителий появляется не на обычном месте вследствие порока развития.

Метаплазия эпителия чаще всего проявляется в виде перехода призматического эпителия в ороговевающий

плоский (эпидермальная, или плоскоэпителиальная, метаплазия). Она наблюдается в дыхательных путях при хроническом воспалении, при недостатке витамина А, в поджелудочной, предстательной, молочной и щитовидной железах, в придатке яичка при воспалении и гормональных воздействиях. Метаплазия начинается с размножения камбиальных клеток, дифференцирующихся в направлении не

призматического, а многослойного плоского эпителия. Переход многослойного неороговевающего плоского эпителия в цилиндрический носит название прозоплазии. Возможна метаплазия эпителия желудка в кишечный эпителий (кишечная метаплазия или энтеролизация слизистой оболочки желудка), а также метаплазия эпителия кишки в желудочный эпителий (желудочная

метаплазия слизистой оболочки кишки).

 

Метаплазия эпителия может быть фоном для развития раковой опухоли.

Метаплазия соединительной ткани с образованием хряща и кости встречается в рубцах, в стенке аорты (при атеросклерозе), в строме мышц, в капсуле заживших очагов первичного туберкулеза, в строме опухолей. Во всех этих случаях образованию хрящевой и костной ткани предшествует выраженная в разной степени пролиферация молодых клеток соединительной ткани, дифференцирующихся в направлении хондро- и остеобластов.

Своеобразным видом метаплазии является миелоидная метаплазия селезенки, лимфатических узлов, возникновение очагов внекостномозгового кроветворения.

62. Дисплазия, интраэпителиальная неоплазия эпителия, как

  предопухолевый процесс, определение понятия, виды, причины,

  значение для организма, примеры.

Дисплазия. Термин дисплазия, обозначающий своеобразный адаптивный процесс, принят в онкоморфологии. Он включает выраженные нарушения пролиферации и дифференцировки эпителия с развитием клеточной атипии и нарушением

гистоархитектоники. Клеточная атипия представлена различной величиной и формой клеток, увеличением размеров ядер и их гиперхромией, увеличением числа фигур митоза, появлением

атипичных митозов. Нарушения гистоархитектоники при дисплазии проявляются потерей полярности эпителия, а иногда и тех его черт, которые характерны для данной ткани или данного органа (потеря гистоили органоспецифичности эпителия). Однако базальная мембрана не нарушается. Как видно, дисплазия -

понятие не клеточное, а тканевое.

В соответствии со степенью пролиферации и выраженностью клеточной и тканевой атипии выделяют три стадии (степени) дисплазии: I - легкая (малая); II - умеренная (средняя); III - тяжелая (значительная).

Дисплазия встречается главным образом при воспалительных и регенераторных процессах, отражая нарушение пролиферации и дифференцировки клеток. Ее начальные стадии (I-II) трудно отличимы от патологической регенерации, особенно если учесть, что может возникать дисплазия и метаплазированного эпителия. Эти стадии дисплазии чаще всего обратимы. Изменения при тяжелой дисплазии (III стадия) значительно реже подвергаются обратному развитию и рассматриваются как предраковые - предрак. Иногда их трудно отличить от карциномы in situ («рак на месте»). Это хорошо прослежено при изучении материала повторных биопсий при раке шейки матки, желудка и других органов.

63. Определение понятия и основные свойства опухоли. Отличие

  опухолевого роста от разрастания ткани при регенерации,

  гиперплазии, хроническом воспалении.

Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto - росток) - патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом) клеток; при этом нарушения роста и дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата. Автономный, или бесконтрольный, рост - первое основное свойство опухоли. Клетки опухоли приобретают особые свойства,

которые отличают их от нормальных клеток.

Атипизм клетки, который касается ее структуры, обмена, функции, антигенной структуры, размножения и дифференцировки, - второе основное свойство опухоли. Приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств получило

название анаплазии (от греч. ana - приставка, обозначающая обратное действие, и plasis - образование) или катаплазии (от греч. kata - приставка, обозначающая движение сверху вниз, и plasis - образование).

Термины «анаплазия» и «катаплазия» неоднозначны. Под анаплазией понимают дедифференцировку клеток, приобретение ими эмбриональных свойств; в последние годы это понятие подвергается критике, так как установлены достаточно высокая ультраструктурная организация опухолевых клеток и способность их к специфической дифференцировке. Термин «катаплазия» отражает приобретение опухолевой клеткой лишь особых свойств, он более принят в современной литературе.

Опухоль может возникать в любой ткани, любом органе, наблюдается как у человека, так и у многих животныхи растений.

Изучением опухолей занимается онкология (от греч. oncos - опухоль). Патологическая анатомия решает как теоретические, так и практические (диагностические) задачи: дает описание структуры опухолей, изучает причины их возникновения, гистогенез и морфогенез, определяет систематику (классификацию) опухолей, занимается их прижизненной и посмертной диагностикой, установлением степени злокачественности. Для этих целей используются все современные методы гистологии и цитологии.

64. Опухоли: определение понятия, теории возникновения.

  Признаки клеточного и тканевого атипизма в опухолях.

Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto - росток) - патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом) клеток; при этом нарушения роста и

дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата. Автономный, или бесконтрольный, рост - первое основное свойство опухоли. Клетки опухоли приобретают особые свойства, которые отличают их от нормальных клеток. Атипизм

клетки, который касается ее структуры, обмена, функции, антигенной структуры, размножения и дифференцировки, - второе основное свойство опухоли. Приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств получило

название анаплазии (от греч. ana - приставка, обозначающая обратное действие, и plasis - образование) или катаплазии (от греч. kata - приставка, обозначающая движение сверху вниз, и plasis - образование).

Термины «анаплазия» и «катаплазия» неоднозначны. Под анаплазией понимают дедифференцировку клеток, приобретение ими эмбриональных свойств; в последние годы это понятие подвергается критике, так как установлены достаточно высокая ультраструктурная организация опухолевых клеток и способность их к специфической дифференцировке. Термин «катаплазия» отражает приобретение опухолевой клеткой лишь особых свойств, он более принят в современной литературе.

Морфологический атипизм опухоли может быть тканевым и клеточным.

Тканевый атипизм характеризуется нарушением тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу. Речь идет о нарушении формы и величины эпителиальных структур, соотношений паренхимы и стромы в эпителиальных (особенно железистых) опухолях; о различной толщине волокнистых (соединительнотканных,

гладкомышечных и др.) структур, о хаотичном их расположении в

опухолях мезенхимального происхождения. Тканевый атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме или, напротив, мономорфизме клеток, ядер и ядрышек, гиперхромии ядер, полиплоидии, изменениях ядерноцитоплазматического индекса в пользу ядер в связи с их укрупнением, появлении множества митозов.

Клеточный атипизм может быть выражен в разной степени. Иногда он так значителен, что опухолевые клетки по внешнему виду становятся непохожими на клетки исходной ткани или органа. Когда морфологическая катаплазия достигает крайней степени, строение опухоли упрощается и она становится мономорфной. В связи с этим анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга.

Важным проявлением морфологического атипизма опухолевой клетки является патология митоза. Установлено, что в клетках опухоли нарушена продукция кейлонов, которые в нормальных условиях регулируют митотическую активность клеток и действуют как ингибиторы клеточного деления. Патология митоза в опухолевых клетках подтверждает воздействие онкогенных факторов на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост опухоли.

Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Атипизм ультраструктур, выявляемый при электронно- микроскопическом исследовании, выражается в увеличении числа рибосом, связанных не только с мембранами эндоплазматической сети, но и лежащих свободно в виде розеток и цепочек, в изменении формы, величины и расположении митохондрий, появлении аномальных

митохондрий. Функциональная гетерогенность митохондрий в значительной степени нивелируется за счет митохондрий с низкой или отрицательной активностью цитохромоксидазы. Цитоплазма скудная, ядро крупное с диффузным или маргинальным расположением хроматина. Выявляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и эндоплазматической сети, которые в нормальной клетке отмечаются крайне редко. Выражением атипизма клетки на ультраструктурном уровне являются и клетки-гибриды. Среди атипичных недифференцированных клеток могут быть стволовые, полустволовые клетки и клеткипредшественники.

При электронно-микроскопическом исследовании выявляется не только ультраструктурный атипизм, но и специфическая дифференцировка опухолевых клеток, которая может быть выражена в различной степени - высокой, умеренной и низкой.

При высокой степени дифференцировки в опухоли находят несколько дифференцированных типов опухолевых клеток (например, в раковой опухоли легкого пневмоциты I и II типов, реснитчатые или слизистые клетки). При умеренной степени дифференцировки обнаруживают один из типов опухолевых клеток или клетки-гибриды (например, в раковой опухоли легкого только пневмоциты или только слизистые клетки, иногда клетки-гибриды, имеющие ультраструктурные признаки одновременно как пневмоцита, так и слизистой клетки).

При низкой степени дифференцировки в опухоли находят единичные ультраструктурные признаки дифференцировки в немногих клетках.

Группа дифференцированных опухолевых клеток, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании, неоднородна и по степени выраженности специфических ультраструктурных признаков - признаков дифференцировки: одни клетки опухоли ничем не отличаются от нормальных элементов того же типа, другие - имеют лишь некоторые специфические признаки, позволяющие говорить о

принадлежности опухолевой клетки к определенному типу.

Установление степени дифференцировки опухолевой клетки при электронно-микроскопическом исследовании имеет важное значение для дифференциальной диагностики опухолей. Ультраструктурный анализ опухолевых клеток свидетельствует о том, что в незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых, полустволовых и клеток-предшественников. Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачествености.

Биохимический атипизм опухолевой ткани выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных. Выяснено, что спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включает разные комбинации отклонений от нормы. Такая вариабельность злокачественной опухоли является закономерной.

Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксиды, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.

Вопросы биохимической анаплазии опухоли более подробно освещаются в курсе патологической физиологии.

Гистохимический атипизм отражает в известной мере биохимические особенности опухоли. Он характеризуется изменениями обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накоплением нуклеопротеидов, гликогена, липидов, гликозаминогликанов и изменениями

окислительно-восстановительных процессов. В клетках разных опухолей определяется неоднородная картина гистохимических изменений, и каждая опухоль в гистохимическом отношении, так же как и в биохимическом, неповторима. Для ряда опухолей выявлены специфические ферменты (ферменты-маркеры),

определен «ферментный профиль», характерный для данного вида опухоли.

Так, в клетках рака предстательной железы обнаружена высокая активность кислой фосфатазы, эстеразы и неспецифической Х- экзонуклеазы - ферментов, свойственных эпителию этого органа в норме. В гепатоцеллюлярном раке в отличие от холангиоцеллюлярного выявляется аминопептидаза; в опухолях из экзокринной части поджелудочной железы в отличие от опухолей из ее островков сохраняется высокая активность эстеразы.

Количественное гистохимическое исследование показало, что однозначные в гистологическом отношении и по степени дифференцировки формы рака легкого, желудка и молочной железы отличаются друг от друга активностью ряда ферментов (оксидоредуктаз).

Антигенный атипизм опухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов. Среди опухолевых антигенов различают: антигены вирусных опухолей; антигены опухолей, вызванныхканцерогенами; изоантигены

трансплантационного типа; эмбриональные антигены; гетероорганные антигены.

Антигены вирусных опухолей детерминированы вирусным геномом ДНК- и РНК-содержащих вирусов, но принадлежат опухолевой клетке. Это ядерные мембранные антигены, которые идентичны для любых опухолей, вызванныхданным вирусом. Антигены опухолей,

вызванных канцерогенами, индивидуальны как в отношении носителей

опухоли, так и ее характера. Изоантигены трансплантационного

типа обнаруживаются в опухолях, индуцированныхонкорнавирусами (лейкозы, рак молочной железы и др.). Эмбриональные антигены - антигены опухоли, специфичные для эмбриональных стадий развития организма и отсутствующие в постнатальном периоде. К ним относятся: a₁-фетопротеин, обнаруживаемый чаще всего в клетках печеночно-клеточного рака и эмбрионального рака яичка; a₂- фетопротеин, выявляемый у детей при нейробластоме и злокачественной лимфоме; карциноэмбриональный антиген, который находят при раке кишечника или поджелудочной железы.

Эмбриональные антигены выявляют не только в опухоли, но и в крови больных. Гетероорганные антигены - органоспецифические антигены, не соответствующие органу, в котором развивается опухоль (например, появление специфического почечного антигена в карциноме печени или, напротив, печеночного антигена - в карциноме почек). Помимо атипичных антигенов опухолевые клетки содержат и типичные видоспецифические, органоспецифические, изоантигены и другие антигены.

В недифференцированных злокачественных опухолях происходит антигенное упрощение, которое, как и появление эмбриональных антигенов, является отражением катаплазии

опухолевой клетки. Выявление типичных и атипичных антигенов в опухоли с помощью иммуногистохимических методов (в том числе с использованием моноклональных антител) служит дифференциальной диагностике и установлению гистогенеза опухоли.

65. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза.

  Протоонкогены, гены супрессоры, гены-регуляторы апоптоза, их

  роль в развитии и прогрессии опухоли. Этиология опухолей (каузальный генез)

Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям: 1) вирусно-генетической, 2) физико- химической, 3) дизонтогенетической, 4) полиэтиологической.

1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Зильбер Л.А., 1968) заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т.е. в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превратится в опухолевую. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих) в этиологии опухолей человека имеют значение герпесоподобный вирус Эпстайна-Барра (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызывать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза - поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые. Опухолеродные ДНК-геномные вирусы и РНК-геномные ретровирусы, подобно возбудителям вирусных инфекций, - циклические внутриклеточные паразиты. Для размножения им необходимо извне проникнуть в клетку и встроить свой геном в ее геном. При первом попадании в клетку опухолеродные вирусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится онкоген (протоонкоген), который представляет собой нормальные последовательности нуклеотидов клеточной ДНК (протоонкогены входят в состав генома каждой нормальной клетки и участвуют в регуляции ее деления и дифференцировки). Дочерние вирусы, уже содержащие онкоген, попадают затем в клетки-мишени. Онкоген, входящий в состав

вирусного генома, активируется и трансформирует клетку в опухолевую. Вторая фаза - размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет существенной роли.

2. Физико-химическая теория сводит причинувозникновения опухоли к воздействию различных физических и химических веществ. Уже много лет назад замечено, что под влиянием разных раздражителей возникает рак. Такие наблюдения дали повод Р. Вирхову еще в 1885 г. создать «теорию раздражения» для объяснения причин возникновения рака. По существу физико-химическая теория - это дальнейшее развитие теории Вирхова с рядом дополнений и изменений. В настоящее время известна большая группа опухолей, относящихся к так называемому профессиональному раку. Это рак легкого в результате заполнения их пылью, содержащей канцерогенные вещества (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, у лиц, работающих на парафиновых производствах, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями. Установлено несомненное влияние курения на частоту рака легкого. Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения опухолей.

Следовательно, развитие опухоли может быть связано во многих случаях с воздействием канцерогенных веществ (канцерогенов). Особое внимание привлекают химические канцерогены, среди которых наиболее активными считаются полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены могут иметь эндогенное происхождение. Среди эндогенных химических канцерогенов велика роль метаболитов триптофана и тирозина. Доказано, что химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мишеней (точечные мутации, транслокации и т.д.), которые приводят к

превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Последние посредством своих продуктов - онкобелков трансформируют клетку в опухолевую.

К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный канцерогенез. Показано, что в возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия.

Дисбаланс тропных гормонов рассматривается как пусковой механизм канцерогенеза. Особенно велико участие в этом процессе эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.

3. Дизонтогенетическая теория (disontogenesis - порочное развитие) создана Ю. Конгеймом (1839-1884). Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого числа опухолей.

4. Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разнообразных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных, дисгормональных и др.) в возникновении опухолей, согласно ей, комплекс этих факторов может вести к появлению клонов опухолевых клеток. Полиэтиологическая теория как бы объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.

Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую не может считаться решенным, а между тем в познании именно этого вопроса лежит разгадка всей проблемы развития опухоли. Вероятно, опухолевая клетка возникает в результате мутации, т.е. внезапного превращения генома, но изменение генома клетки в процессе малигнизации может осуществляться и стадийно, будучи растянуто во времени (опухолевая трансформация).

 Понятие о протоонкогенах (онкогенах)

К важнейшим регуляторам, обеспечивающим постоянство структуры органов и количества клеток, относят сигнальные белковые молекулы

– факторы роста и цитокины, составляющие единую медиаторную систему. Они реализуют свое действие через высокоспецифичное связывание со специализированными клеточными рецепторами, расположенными на поверхности мембраны клетки, и являются важнейшей сигнальной системой для обмена информацией. Указанные сигнальные белки активируют внутриклеточную систему передачи сигнала, запускают экспрессию генов-регуляторов - протоонкогенов.

Однако основной генетический контроль численности, пролиферативной активности и весь процесс дифференцировки клеток и тканей контролируются путем трансляции сигнальных белков регуляторными генами - протоонкогенами. Протоонкогены представляют собой нормальные гены, всегда присутствующие в любой клетке. Положение, функция и химическая структура большинства протоонкогенов в хромосомах человека определены, значительная их часть расположена вблизи точек разрыва хромосом.

Также были выделены и специфические белки - продукты этих генов, принимающие участие в передаче митогенных сигналов. Функции, выполняемые протоонкогенами, весьма многообразны. В норме их активация наблюдается при репаративных процессах, эмбриональном развитии. Протоонкогены играют ключевую роль в формировании реакции клетки на действие цитокинов и сами способствуют их выработке.

Протоонкогены контролируют пролиферацию клеток, в основном, при переходе из одной фазы клеточного цикла в другую. Ключевым фактором в цепи передачи сигналов к пролиферации внутри клетки служат белковые продукты протоонкогенов – протоонкобелки. В упрощѐнном виде механизм передачи и контроля сигналов в клетке представляет собой прямое взаимодействие специфических протоонкобелков в строго определенной последовательности. Таким

образом, протоонкогены обеспечивают нормальное функционирование системы передачи сигналов в клетке, чем создаются условия для ее полноценного существования в окружающей среде и взаимодействия с другими клетками.

В нормальных клетках протоонкогены с позиции их канцерогенности неактивны. В случае их структурных изменений (мутаций), они значительно повышают уровень своей функциональной активности. Такие активированные протоонкогены называют онкогенами, продуцирующими соответствующие онкобелки.

Последние напоминают нормальные белки протоонкогенов, но с тем исключением, что в качестве изменѐнных версий их выработка не зависит от естественных регуляторов. Функция онкобелков заключается в том, что практически, все они нарушают функционирование системы нормального роста и размножения клеток на различных этапах. Онкобелки активируют клеточную пролиферацию, что приводит к трансформации клетки в злокачественную. Большинство известных онкогенов относится к ключевым белкам сигнальной системы клетки - факторам роста, мембранным и ядерным рецепторам, цитокинам. Включение онкогенов в процесс опухолеобразования может быть непосредственным, когда производимый ими белок участвует в определенном этапе малигнизации, или опосредованным, когда он (белок) оказывает активирующее или ингибирующее влияние на другие гены. Названия онкогенов образуют аббревиатуры от начальных букв латинских названий соответствующих вирусов, из которых они первоначально были выделены. Они распределены в соответствии с продуцируемыми ими белковыми молекулами, кодируемые их клеточными гомологами - протоонкогенами. По сходству со звеньями сигналов, стимулирующих митотическую активность, все протоонкобелки (или онкобелки) делятся на гомологи факторов роста и их рецепторов; передатчики ростовых сигналов от

рецепторов на ДНК; аналоги G-белков (протеинкиназы), участвующих в регуляции клеточного деления. В настоящее время считается, что протоонкогены могут становиться онкогенами или при внесении их

вирусом в клетку или при канцерогенных воздействиях, трансформирующих протоонкогены in situ в клеточные онкогены.

 Механизмы активации протоонкогенов

Процесс превращения нормальных протоонкогенов в онкогены называется активацией или экспрессией онкогенов, непосредственно вызывающих опухолевый рост.

Известны три основныхмеханизма активации протоонкогенов: а) мутации в структуре протоонкогена или делеции (утеря генетического материала);

б) амплификация протоонкогена (увеличение количества копий гена); в) перестройка генома в результате перемещения (транслокации) участков хромосом.

Мутации. Один из возможных путей активации протоонкогена – точечная мутация в его структуре под воздействием различных факторов (канцерогенов). Поскольку они вызывают перестройку структуры ДНК, то их называют генотоксическими канцерогенами. Изменение структуры гена ведет к продукции функционально измененного белка, который, включаясь в процесс вместо нормального, может блокировать или извращать реакцию или передачу сигнала.

 

Делеция характеризуется потерей генетического материала. При утрате антионкогенов, или генов-супрессоров, теряется контроль над процессами опухолевой трансформации.

Амплификация. Этот механизм активации как отдельных, так и нескольких протоонкогенов и характеризуется увеличением числа их копий, в клетке появляется значительное количество структурно

неизмененныхсигнальных белков протоонкобелков. Такая

«суперэкспрессия» («оверэкспрессия») имитирует получение внешних сигналов, усиливающих митотическую активность - так называемых митогенных сигналов, которые постоянно поддерживают клетку в состоянии пролиферации. Это приводит к появлению клеток, реагирующих не на внешние, а лишь на свои внутренние ложные сигналы, что может привести к ее опухолевой трансформации.

Транслокация. Онкогены могут активироваться при перенесении по контроль другого гена - сильного промотора. Промотор – эт