Грамположительные микроорганизмы

Streptococcus pneumoniae

Моксифлоксацин высокоактивен в отношении S.pneumoniae. По данным одного из самых больших исследований  [9], включавшем 5640 штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умеренно резистентны, 0,1% – резистентны; МПК₉₀ составила 0,25мг/л  (табл.2). Моксифлоксацин обладает также высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК₉₀ моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и тетрациклину, составила 0,5мг/л  [14].

 

Таблица 2. Активность моксифлоксацина invitro против S.pneumoniae, мг/л

Авторы [ссылка] S.pneumoniae Диапазон МПК МПК50 МПК90 M.Jones etal. [9] Пен-Ч (n=3603) <0,002-2,0 НД * 0,25 Пен-УР (n=1267) <0,002-4,0 НД * 0,25 Пен-Р (n=770) 0,01-4,0 НД * 0,25 J.Blondeau etal. [11] Пен-Ч (n=501) 0,031-2,0 0,125 0,25 Пен-УР (n=109) 0,031-0,125 0,125 0,25 Пен-Р (n=11) 0,125-1,0 0,125 0,25 E.Losa etal. [12] Пен-Ч (n=107) 0,03-0,25 0,12 0,25 Пен-УР (n=80) 0,03-0,25 0,12 0,12 Пен-Р (n=76) 0,03-2,0 0,12 0,25 A.Buxbaum etal. [13] Пен-Ч (n=1317) 0,01-0,5 0,125 0,25 Пен-УР (n=40) 0,01-0,5 0,125 0,25 Пен-Р (n=28) 0,01-0,5 0,125 0,25 Сидоренко и соавт.  [14] Все штаммы (n=190) 0,064-0,5 0,125 0,25

 

Пневмококки:

Пен-Ч – пенициллиночувствительные;  Пен-УР – умеренно-резистентные к пенициллину;  Пен-Р – пенициллинорезистентные. * НД – нет данных.

 

По активности в отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее спарфлоксацина  [9] и гатифлоксацина  [15], в 4–8 раз – левофлоксацина [ 9, 12], в 8 раз – ципрофлоксацина и офлоксацина  [12].

По сравнению с b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S.pneumoniae значительно выше  (табл.3) [9].

 

Таблица 3. Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S.pneumoniae, мг/л (n=5640)  [9]

Антибиотик Пен-Ч Пен-Р Диапазон МПК МПК90 Диапазон МПК МПК90 Моксифлоксацин <0,002-2 0,25 0,01-4 0,25 Пенициллин <0,03-0,06 0,06 2->8 4 Амоксициллин/клавуланат <0,01-0,5 0,03 0,25->16 4 Цефуроксим <0,12-1 <0,12 <0,12-64 8 Цефтриаксон <0,01-0,5 <0,06 <0,01-8 2 Эритромицин <0,03->4 0,03 <0,03->4 4 Азитромицин <0,03->4 0,06 <0,03->4 >4 Кларитромицин <0,01->32 0,03 <0,01->32 >32

 

Пневмококки:

Пен-Ч – пенициллиночувствительные;  Пен-Р – пенициллинорезистентные.

 

Streptococcus pyogenes

Значение МПК₉₀ моксифлоксацина для S.pyogenes (b-гемолитический стрептококк группыА) составляет 0,06–0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2–4 раза активнее офлоксацина, ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином  [16,17]. Наличие резистентности к макролидам не влияет на активность моксифлоксацина  [17].

Staphylococcus aureus

Для метициллиночувствительных S.aureus (MSSA) МПК₉₀ моксифлоксацина находится в диапазоне 0,06–0,125 мг/л, в то время как для метициллинорезистентных штаммов (MRSA) МПК₉₀, по данным разных авторов, значительно различается – от 0,06 до 8мг/л  [18]. По российским данным, МПК₉₀ моксифлоксацина для MRSA составила 0,125 мг/л, а диапазон МПК – 0,015–2 мг/л  [19].

Моксифлоксацин в 8 раз активнее ципрофлоксацина и в 2–4 раза – левофлоксацина против MSSA [ 16, 18]. По данным M.Jones и соавт., моксифлоксацин является одним из самых активных в отношении стафилококков фторхинолоном: МПК₉₀ моксифлоксацина для MRSA, резистентных к ципрофлоксацину, составила 2мг/л, что было равно МПК₉₀ ванкомицина  [18].

 

Грамотрицательные микроорганизмы  (табл.4)

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis

Моксифлоксацин имеет очень высокую активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, включая штаммы, резистентные к аминопенициллинам, вследствие продукции b-лактамаз.

Escherichia coli

Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к E.coli, при этом несколько уступая ципрофлоксацину, что, однако, не имеет клинического значения  [20,21].

Klebsiella spp.

Моксифлоксацин более активен, чем b-лактамные антибиотики (амоксициллин/клавуланат, цефуроксим), близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает ципрофлоксацину  [20,21]. На штаммы E.coli и K.pneumoniae, продуцирующие ESBL и резистентные к ципрофлоксацину, моксифлоксацин не действует  [22].

Neisseria gonorrhoeae

Для моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N.gonorrhoeae, которая несколько ниже, чем у ципрофлоксацина  [21].

Pseudomonas aeruginosa

Моксифлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности против синегнойной палочки. МПК₉₀ моксифлоксацина, по данным разных авторов, находится в диапазоне от 8 до 32 мг/л и более, а МПК₉₀ ципрофлоксацина – от 0,5 до 16мг/л [ 15, 20, 21].

 

Таблица 4. Активность моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, мг/л

Микроорганизм [ссылка] Диапазон МПК МПК90 Грамположительные микроорганизмы S.pneumoniae [9] <0,002-4 0,25 S.pyogenes [ 17, 21] 0,06-0,25 0,25 S.aureus (MSSA) [ 18, 21] 0,03-0,12 0,12 S.aureus (MRSA) [ 18, 19, 21] <0,06-4 0,06-8,0 Грамотрицательные микроорганизмы H.influenzae [9] <0,002-0,25 0,06 M.catarrhalis [9] <0,002-0,5 0,06 E.coli [20] 0,03-0,5 0,06 Klebsiella spp. [21] 0,06-4 0,5 N.gonorrhoeae [21] 0,004-0,125 0,015 P.aeruginosa [ 15, 20, 21] 0,12-64,0 8->32

 

Внутриклеточные возбудители  (табл.5)

Chlamydia spp.

В отношении C.trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций.

По активности против C.pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.

Mycoplasma pneumoniae

Моксифлоксацин обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК₉₀ = 0,25мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину  [27,28].

Mycoplasma hominis

По активности против M.hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [ 28, 30].

Ureaplasma urealyticum

Моксифлоксацин незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в отношении чувствительных (МПК₉₀ – 0,25 мг/л), так и резистентных к доксициклину штаммов (МПК₉₀ – 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [ 28, 30].

Legionella spp.

Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину  [31,32].

 

Таблица 5. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК₉₀, мг/л

Микроорганизм Мокси- флоксацин Лево- флоксацин Ципро- флоксацин Азитро- мицин Кларит- ромицин Эрит- ромицин Докси- циклин Ссылка C.trachomatis 0,06 - 1-2 0,06-0,125 0,015 0,25-0,5 0,25  21, 24, 26 C.pneumoniae 0,06-1 1 1-2 0,125-0,25 0,06 0,125 0,25  23, 24, 25 M.pneumoniae 0,063-0,125 0,5 1 Ј0,008 Ј0,008-0,06 - 0,12  27, 28, 29 M.hominis 0,06 1 4 - >32 і16 4-16  28, 30 U.urealiticum 0,25 1 4 - 0,12 8 0,5-1  28, 30 Legionellaspp. 0,016-0,06 0,016-0,03 0,06 0,5 0,004 0,12-0,5 8  31, 32

 

Mycobacterium spp. (табл.6)

Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК₉₀ моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л  [33,34].

По отношению к атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин  [33].

 

Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК₉₀, мг/л

Микроорганизм Моксифлок- сацин Ципрофлок- сацин Офлоксацин Левофлок- сацин Изониазид Ссылка M.tuberculosis 0,25 0,5 0,5 >0,25 0,1  33, 34 M.kansasii 0,06 1 - 0,5 -  33 M.avium-intracellulare 1 4 - 4 -  33

 

Анаэробы  (табл.7)

В отличие от фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином  [35,36].

 

Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л  [35,36]

Микроорганизм Диапазон МПК МПК90 Анаэробные грамположительные кокки 0,008-2,0 0,25 Bacteroides fragilis 0,125-2,0 0,5 Fusobacterium spp. 0,032-4,0 1,0 Clostridium perfringens 0,25-0,5 0,5 Clostridium difficile 1,0-2,0 2,0

 

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч.

ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата 4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК  [37].

 

Фармакокинетика

Всасывание

Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86  [38] до 91,8%  [39]. При внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации препарата в плазме (C_max) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40].

Максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) в исследовании H.Stass и соавт.  [38,39] составила 2,5мг/л через 2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и соавт.  [40] и A.Lubasch и соавт.  [41] максимальная концентрация была 4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина  [42,43].

Распределение

При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (V_d): 3,08–3,55л/кг [ 2, 38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов  (табл.8).

Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК₉₀ для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).

Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38].

 

Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма *

Локус [ссылка] Максимальная концентрация (соотношение ткань/плазма) Концентрация через 24 часа (соотношение ткань/плазма) Слизистая оболочка верхнечелюстной пазухи  [44] 7,47 мг/кг (1,9) 1,47 мг/кг (2,5) Бронхиальный секрет  [45] 5,4 мг/кг (1,7) 1,1 мг/кг (2,1) Альвеолярные макрофаги  [45] 56,7 мг/л (18,6) 35,9 мг/л (70,0) Жидкость, покрывающая эпителий бронхов  [45] 20,7 мг/л (6,8) 3,6 мг/л (1,4)

* После приема 400 мг препарата внутрь.

 

Метаболизм

Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8%  (рис.3) [38].

 

Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени  [38]

 

Выведение

При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2, 38, 40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.

По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2, 38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в  табл.9.

 

Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина

Автор [ссылка] Количество пациентов Путь введения * Tmax, ч Cmax, мг/л ПФК, мг/(лґч) Vd, л/кг CL, л/ч CLR, л/ч T1/2, ч H.Stass, D.Kubitza [38] 12 Внутрь 2,0 2,50 29,8 3,08 11,6 2,58 15,6 Внутривенно 1,0 3,62 34,6 2,05 11,6 2,61 15,4 R.Wise etal. [40] 8 Внутрь 1,0 4,98 45,49 - 8,87 1,34 8,32 Внутривенно - 5,09 45,34 - 9,09 1,38 8,17 H.Stass etal. [2] 7 Внутрь 1,50 2,50 26,90 3,55 14,90 3,03 13,1 A.Lubasch etal. [41] 12 Внутрь 1,02 4,34 39,3 - - 1,83 9,15

* Препарат вводился однократно в дозе 400 мг.

C_max- максимальная концентрация в плазме, T_max- время достижения C_max, ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, V_d- объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CL_R- почечный клиренс, T_1/2- период полувыведения.