Немикросомальная биотрансформация.

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.

При пероральном применении лекарственные вещества, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.

Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют "эффектом первого прохождения". Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средств ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.

9. Пути выведения лекарственных средств из организма.

Выведение лекарственных веществ из организма.

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение с мочой.

Лекарственные препараты выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом лекарственные вещества проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть лекарственного вещества реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие лекарственные вещества активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных препаратов нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, которые выводятся с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Канальцевая секреция органических кислот может быть блокирована пробенецидом, что приводит к увеличению периода их полувыведения. рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований. Первые быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а вторые - при кислой. Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса. При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/ кр). Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин.

Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой определяют его почечный клиренс:

Clr = CuV/Cp

где Сu - концентрация вещества в моче и Ср - в плазме (мкг/мл или нг/мл), а V - скорость мочеотделения (мл/мин).

Выведение с желчью. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение лекарственных средств с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.

Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда. Степень выведения лекарственных веществ с желчью особенно важно учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.

Выведение с молоком. Многие лекарственные вещества могут выводиться с грудным молоком. Как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка.

Реакция грудного молока несколько более кислая (рН 7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.

Сведений о безопасности для новорожденных многих лекарственных средств не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.

Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатини на существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.
Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.
Конечно, для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативно определение уровня лекарств в плазме крови при известных терапевтических и токсических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.

Выведение легкими. Газообразные и летучие вещества выделяются легкими (например, средства для ингаляционного наркоза).

Некоторые вещества могут выделяться потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).

10. Виды действия лекарственных средств.

1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п.)

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п.). Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (или ПОБОЧНЫЕ) эффекты. Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВ-узле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т. д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

11. Понятие о рецепторах. Типы рецепторов. Классификация по строению.

Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Известны 4 вида рецепторов:

1. Мембранные

1) рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы инсулина.

2) рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с рецептором ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемост клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМК_А-рецепторы.

3) Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, G-белки (ГТФ-связывающие белки). При действии вещества на рецептор α-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-белок – ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами и ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия является усиление эффекта.

2. Внутриклеточные

Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется синтез многих функционально активных белков.

 

12. Рецепторы, сопряженные с ГТФ-связывающими белками. Эффекторные системы, связанные с данными рецепторами.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками - это рецепторы, взаимодействующие с ферментами и ионными каналами клеток через белки – посредники, так называемые G-белки-ГТФ- связывающие белки. При действии веществ на рецептор α- субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплексе G-белок - ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими G-белками, а каждый G- белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия является усиление эффекта. Есть взаимодействие G- белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

АЦ - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяют на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу, и Gi- белки, ингибирующие АЦ. Примером рецепторов, взаимодействующих с Gs-белками, являются β₁-адренорецепторы, а примером рецепторов, взаимодействующих с Gi- белками – М₂-холинорецепторы.

С фосфолипазой С взаимодействуют G_q-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с G_q-белками, являются α₁-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са²⁺-каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са²⁺ в цитоплазму.

 

13. Рецепторы, формирующие ионные каналы. Строение, виды, функции.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

       Н- холинорецепторы, глициновые, глутаминовые, ГАМК- рецепторы непосредственно сопряжены с ионными каналами. Глициновый рецептор формирует хлорный канал; н- холинорецептор формирует Na⁺, K⁺- каналы, лигандом этого рецептора являются АХ и никотин; ГАМК- рецептор – рецептор γ – аминомасляной кислоты образует хлорный канал.

       Связывание лигандов мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т. е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.

       Структура данных рецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает пять белковых субъединиц (α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящий через всю толщу липидной мембраны. АХ взаимодействует с α- субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны

14. Понятие специфичности рецепторов, аффинности и внутренней активности лекарственных веществ. Агонисты (полные, частичные). Антагонисты.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется миметик. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

 

15. Нежелательные лекарственные реакции типа А (частные, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС). Примеры.

 

К нежелательным действиям ЛС по определению ВОЗ относят любую реакцию, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Тип А. Частые и предсказуемые НЛР

I. Передозировка ЛС

Пример: сердечные гликозиды, гипотензивные ЛС;

II. НЛР непосредственные и отсроченные

Пример: седативный эффект антигистаминных ЛС;

Ш. Вторичные и косвенные эффекты:

а) связанные только с ЛС

Пример: диарея при дисбактериозе, вызванном антибиотиками;

б) связанные как с ЛС, так и с болезнью

Пример: появление сыпи у больных с вирусной инфекцией, получавших ампициллин;

IV. Нежелательные взаимодействия между ЛС

Пример: кровотечения при совместном назначении варфарина и циметидина

16.Понятия о дозах лекарственных веществ. Общие принципы дозирования.

 

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза).

Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозиров­ки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м²).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми или минимальными действующими дозами. В практической медицине чаще всего ис­пользуют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, то дозу повышают до высшей терапевтической. Высшие терапевтические дозы (разовые и суточные) ядовитых и сильнодействующих веществ приведены в Государственной фармакопее. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

17. Вторичные побочные эффекты лекарственных средств.

Побочное действие лекарственных средств — нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические.

Побочные эффекты лекарственных средств могут быть обусловлены как специфической активностью препаратов, что связано в основном с их химической природой, так и с особенностями реакции организма на лекарственные средства.

Химиотерапевтические средства наряду с различными побочными эффектами, обусловленными органотропным действием, способны вызывать также вторичные побочные эффекты, связанные с воздействием препаратов данной группы на патогенную и сапрофитную микрофлору. К числу такого рода побочных эффектов относится, например, реакция обострения (реакция Яриша — Герксгеймера — Лукашевича), возникающая иногда при химиотерапии ряда инфекционных болезней (сифилиса, сепсиса и др.) высокоактивными антибактериальными препаратами и обусловленная интоксикацией организма продуктами распада возбудителей инфекции. Кроме того, вторичными побочными эффектами являются дисбактериоз, суперинфекция и нарушения витаминного баланса,возникающие главным образом при лечении антибиотиками широкого спектра действия.

Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются: назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; дозирование без учета индивидуальных особенностей организма больного; длительное лечение; одновременное назначение большого числа лекарственных средств; детский или старческий возраст.

 

18. Аллергические реакции на лекарственные средства. Типы аллергических реакций.

Побочные эффекты, возникающие вследствие аллергии на лекарственные средства или продукты их метаболизма в организме, отличаются от побочных эффектов неаллергической природы рядом особенностей. Прежде всего аллергические реакции развиваются в ответ на повторные введения препаратов и независимо от величины их доз, тогда как побочные эффекты неаллергического происхождения могут возникать при первом же введении лекарственного средства, а выраженность таких побочных эффектов возрастает с увеличением доз препарата. Кроме того, аллергические реакции повторяются при последующих введениях вызвавшего сенсибилизацию организма препарата, а признаки этих реакций проявляются в виде аллергических эквивалентов (сыпь, сывороточная реакция, анафилаксия и др.), не входящих в спектр фармакологической активности лекарственных средств. В формировании аллергических реакций на лекарства, также как и на прочие аллергены, участвуют иммунные механизмы. Многие лекарственные средства сами по себе не являются антигенами, но они приобретают свойства антигенов, образуя на основе ковалентных связей комплексы с эндогенными макромолекулами-носителями (например, с белками). Т.о., молекулы лекарственных веществ чаще всего являются гаптенами. В качестве гаптена может выступать не только само лекарственное вещество, но и его метаболиты. Например, метаболиты пенициллина способны связываться с молекулами пептидов или протеинов с образованием полных антигенов. Лекарственная аллергия протекает в виде реакций немедленного или замедленного типа; клинические проявления зависят от механизма ее развития. При реакциях немедленного типа циркулирующий в крови антиген (лекарство или комплекс его с белком) может взаимодействовать с антителами типа lgE, фиксированными на мембране лаброцитов (тучных клеток) или базофилов. Эти реакции могут быть либо генерализованными и проявляться в форме анафилактического шока, либо локализованными (в месте взаимодействия аллергена и lgE) и протекать в виде острой крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, желудочно-кишечной аллергии с рвотой, болями в животе, диареей. Такого рода проявления лекарственной аллергии клинически невозможно отдифференцировать от анафилактоидной реакции, которая обычно имеет такую же симптоматику (бронхоспазм, крапивница и др.) и возникает после применения лекарственных средств, способных высвобождать гистамин, и другие медиаторы аллергических реакций из тучных клеток. Такими свойствами обладают кодеин, морфин, декстран, полимиксина В сульфат, тубокурарин, гамма-глобулин, ацетилсалициловая кислота и др.

Сывороточная реакция как проявление лекарственной аллергии развивается вследствие повреждений, вызываемых циркулирующими в крови иммунными комплексами антигена с антителом, главным образом типа lgG, реже lgM, а иногда типа lgE, которые откладываются в эндотелии мелких кровеносных сосудов. Клинически реакция проявляется лихорадкой, иногда генерализованной лимфаденопатией, воспалением суставов, кожными сыпями и альбуминурией. Иногда на этом фоне появляются признаки анафилактической реакции (бронхоспазм, уртикарии, отек). Описанный выше механизм лежит в основе развития ряда других побочных эффектов аллергической природы — гломерулонефрита, перикардита, миокардита, менингита, менингоэнцефалита, периферических невритов и миелита. Подобные реакции могут вызывать препараты пенициллина, а также стрептомицин, ПАСК, сульфаниламиды.

При лекарственной аллергии с участием антител типа lgE иногда возникают поражения кожи и бронхов. Однако в организме могут продуцироваться и антитела типа lgG и lgM, специфичные в отношении клеток отдельных тканей, измененных благодаря комплексообразованию с гаптеном (лекарством или его метаболитом). Этот механизм, очевидно, лежит в основе гемолитической анемии, агранулоцитоза и тромбоцитопении, которые развиваются при аллергии к хинину, рифампицину, пенициллину, цефалотину, амидопирину и др. Аллергические реакции замедленного типа возникают при взаимодействии антигена, роль которого выполняет лекарственный препарат (гаптен, фиксированный на клеточной мембране) со специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Такие реакции клинически выражаются локальным отеком и воспалением (например, при контактном дерматите). Если для образования антигена в виде комплекса гаптен — протеин требуется УФ-облучение, реакция носит характер фотосенсибилизации.

Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы:

Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы после повторного контакта с антигеном).

Замедленные реакции (возникают через 2-3 сут и позже).

Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигеном с антителами. Продуцентами антител являются плазмоциты. Цитофильные антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток, базофилов и др.) Взаимодействие аллергена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени выраженности (от обратимых функциональных изменений до лизиса и некроза). В развитии многих аллергических реакций немедленного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и базофилов таких биологически активных веществ, как гистамин, “медленно реагирующая субстанция анафилаксии”, брадикинин, серотонин, простагландины, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF), и др. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.

Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности специфические рецепторы, которые распознают антигены, локализованные на макрофагах и взаимодействуют с ними. В тимусе вырабатывается группа веществ типа гормонов, которые регулируют созревание прекурзоров Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку зрелых Т-лимфоцитов. При аллергии замедленного типа ее медиаторами является ряд цитокинов: интерлейкин-2, лимфотоксин, фактор, угнетающий миграцию макрофагов (MIF), и др. К замедленным реакциям гиперчувствительности относятся тиберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений.

19. Классификация побочных эффектов лекарственных средств.

Побочное действие лекарственных средств — нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические.

Побочные эффекты лекарственных средств могут быть обусловлены как специфической активностью препаратов, что связано в основном с их химической природой, так и с особенностями реакции организма на лекарственные средства. Более подробно по патогенетическому принципу побочные эффекты лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.

I. Побочные эффекты, обусловленные химической природой лекарственных средств. 1. Побочные эффекты, обусловленные специфическими фармакологическими эффектами лекарственных средств: а) вследствие действия на однотипные рецепторы в разных органах или на различные типы рецепторов; б) вследствие изменения синтеза или биотрансформации эндогенных медиаторных веществ; в) вследствие влияния на гуморальные регуляторные механизмы (ферментативные, гормональные). 2. Побочные эффекты цитотоксической природы: а) общеклеточное цитотоксическое действие; б) избирательное цитотоксическое действие. 3. Вторичные побочные эффекты, обусловленные: а) изменениями сапрофитной микрофлоры в организме; б) массовой гибелью возбудителей инфекционных и паразитарных болезней. 4. Побочные эффекты, обусловленные взаимодействием лекарственных средств друг с другом или с биологически активными ингредиентами пищевых продуктов. 5. Побочные эффекты аллергической природы. 6. Лекарственная зависимость. 7. Мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие.

II. Побочные эффекты, обусловленные особенностями реакции организма на лекарственные средства. 1. Побочные эффекты, связанные с генетически предопределенными особенностями организма: а) вследствие ферментопатий; б) вследствие наследственных заболеваний с измененной реактивностью на лекарства. 2. Побочные эффекты, связанные с приобретенными особенностями организма: а) вследствие изменения чувствительности организма к лекарственным средствам при некоторых физиологических состояниях (ранний детский возраст, старческий возраст, беременность, лактация); б) при заболеваниях органов, участвующих в элиминации лекарственных средств; в) при заболеваниях, сопровождающихся изменениями чувствительности к лекарственным средствам; г) обусловленные особенностями личности больного; д) обусловленные вредными привычками или воздействием вредных факторов окружающей среды (курение, алкоголизм и т.д.).

. Классификация побочных эффектов лекарственных средств.

нежелательные эффекты или реакции можно подразделить на 2 типа:

1) нежелательные реакции, связанные с:

а) передозировкой лекарств

б) отравлениями;

2) токсические реакции, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.

а.) прямые

б.) связанные с измененной чувствительностью организма больного

1.а.) Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств, имеющих малую широту терапевтического действия. Например, противоопухолевые, цитотоксические препараты, которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток. Кроме того, передозировка может быть с