Беседа 4. Купраш Д.В. «Толерантность и аутоиммунные болезни. Противоопухолевый иммунитет».

 

1. Центральная и периферическая иммунная толерантность.

 

Иммунологическая толерантность — это отсутствие специфической продуктивной иммунной реакции на конкретный антиген. Это не значит, что антиген не распознается, наоборот, в силу толерантности, организм игнорирует это. Состояние толерантности может устанавливаться как на уровне центральных органов иммунитета (тимус, костный мозг) — центральная толерантность, так и на уровне периферических — периферическая толерантность. Центральная толерантность индуцируется в центральных органах иммунитета, в тимусе (в популяции Т-клеток) и в костном мозгу (в популяции В-лимфоцитов). Она не является абсолютной, но ограничивает аутореактивность T- и В-лимфоцитов до уровня, ниже которого индуцируются патологические реакции. В дополнение к центральной толерантности к собственным антигенам, существует несколько уровней периферической. На каждом уровне действуют свои молекулярные и клеточные механизмы. Распознавание своего и чужого требует дополнительных сигналов от физиологического микроокружения (строма первичных лимфоидных органов) и системы врожденного иммунитета (костимуляторные сигналы, цитокины).

 

1. Регуляторные Т-клетки - развитие и известные свойства.

 

Т-регуляторные клетки = Т-клетки супрессоры. Т-супрессоры подавляют реакцию иммунитета. Они регулируют силу иммунного ответа, что позволяет иммунной системе сдержанно и с умеренной силой отвечать на раздражители. Основная их функция — контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-киллеров).

 

1. Примеры иммунопривилегированных органов.

 

Иммунопривилегированные органы:

- мозг, глаз (жизненно важные органы, критически чувствительные к патогенным последствиям воспаления);

- семенники (функция размножения + сперматозоиды созревают, когда

периферия уже заполнена зрелыми лимфоцитами).

 

4. Примеры аутоиммунных болезней человека.

 

а) Диффузный токсический зоб (болезнь Грэвса, Базедова болезнь)

б) Ревматоидный артрит

в) Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото)

г) Витилиго

д) Аутоиммунный диабет I типа

е) Аутоиммунная пернициозная (B12-дефицитная) анемия

ж) Рассеянный склероз

з) Гломерулонефри́т

и) Системная красная волчанка

й) Синдро́м Шегре́на

 

5. Клинические проявления и механизм развития ревматоидного артрита.

 

Ревматоидный артрит – хроническое заболевание, сопровождающееся воспалением суставов (артритом) и поражением внутренних органов. Развитие заболевания связано с нарушением функции иммунокомпетентных клеток. Ревматоидный фактор образует иммунные комплексы, повреждающие сосудистое русло, что ведет к поражению внутренних органов. Таким образом, основная теория развития РА – аутоиммунное воспаление, сопровождающееся нарушением механизмов физиологической активации и подавления воспалительных процессов. Варианты начала болезни разнообразны, что обусловливает трудность его ранней диагностики. Чаще всего в дебюте развивается полиартрит (множественное поражение суставов), реже моно- или олигоартрит (воспаление одного или нескольких суставов). У большинства больных признаки воспаления выражены слабо, преобладает скованность по утрам, боли в суставах и мышцах, беспричинная слабость. Может беспокоить снижение веса, увеличение лимфоузлов, повышение температуры тела до 37,5˚С.

 

1. Иммунная толерантность при беременности и ее нарушения.

 

Сбой механизмов толерантности при беременности может выражаться как в первичном иммунном ответе (конфликт по антигенам системы АВО, когда мать имеет первую группу крови, а плод – вторую), так и в иммунизации с эффектом памяти (резус-конфликт).

 

1. Группы крови, резус-фактор и связанные с ними проблемы.

 

Резус-конфликт: Супруги могут быть несовместимы, Rh-фактор оказывает решающее влияние на будущее состояние матери и ребенка. Если у матери отрицательный резус, то возможно появление конфликта крови. Антитела, которые вырабатываются организмом беременной, будут стремиться уничтожить малыша, а именно антигены, которые переносят эритроциты ребенка. В итоге, во время вынашивания резус-положительного плода, антитела, через плаценту, попадают в кровь плода и начинают разрушать его эритроциты.

Конфликт по группе крови: Смешение крови матери и плода приводит к образованию антител, которые, в свою очередь, проникая в кровь плода, провоцируют образование токсинов, пагубно влияющих на работу мозга, почек, печени, селезенки, на их состояние и даже дальнейшее развитие. Антитела способны разрушать чужеродные эритроциты – то есть, клетки крови. Такая же ситуация может быть и при переливании несовместимой крови.

 

1. Отторжение трансплантатов и как с этим можно бороться.

 

Происхождение лимфоцитов, отторгающих аллогенный трансплантат: лимфоциты, способные реагировать с антигенами донора, отсутствующими у реципиента, не удаляются в ходе клональной селекции.

Среди прошедших селекцию Т-клеток остается много таких, у которых TCR имеет высокое сродство к другим вариантам MHCI, в том числе к тем, что имеются на клетках донорского органа. Эти Т-клетки начинают атаку на донорские клетки. Чем сильнее отличаются молекулы MHC - тем больше будет таких клеток и тем сильнее реакция.

Хорошее совпадение молекул MHC еще не устраняет проблему отторжения, ведь у донора (если это не однояйцевый близнец) имеется множество белков, отличающихся от белков реципиента. Проблему представляет Т-клеточное распознавание. Наиболее эффективным препаратом для его подавления является циклоспорин А и его производные - вещества. При пересадке иммунных клеток или их предшественников возможно другое иммунологическое осложнение: реакция трансплантата против хозяина.

 

1. Роль вирусов в развитии рака.

 

Работая над вирусной теорией рака, Лев Александрович Зильбер столкнулся с невозможностью выделить вирус из опухоли. Главный принцип его гипотезы – вирус не противостоит хозяйской клетке, не размножается в ней – он взаимодействует с ней, меняет ее наследственные свойства, превращая в опухолевую, а затем исчезает.

Всего более 2 млн случаев в год раковых заболеваний, связанных с инфекциями (почти 20% всех раковых заболеваний): 25% случаев рака ротовой полости через вирус папилломы, 80% случаев рака печени через вирус гепатита В и С, 80% случаев рака желудка через Helicobacter pylori, 10% случаев рака желудка + 10% неходжскинской лимфомы + 30% ходжскинской лимфомы через вирус Эпштейна-Барр.

 

1. Иммуноредактирование злокачественных опухолей.

 

Первая стадия иммуноредактирования — процесс устранения (elimination). Под действием внешних канцерогенных факторов или в результате мутаций нормальная клетка «трансформируется» — приобретает способность неограниченно делиться и не отвечать на регуляторные сигналы организма. Вторая стадия - стадия равновесия (equilibrium). Здесь иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но еще в состоянии эффективно ограничивать ее рост. В таком «равновесном» состоянии микроопухоли могут существовать в организме годами. В опухоли появляются клетки-иммуносупрессоры. Они в состоянии не только пассивно избегать уничтожения, но и активно подавлять иммунный ответ. Затем следует третьей стадия развития — избегание (escape), — опухоль уже малочувствительна к активности клеток иммунной системы, более того — обращает их активность себе на пользу. Она принимается расти и метастазировать.