Характеристика противоэпилептических препаратов в соответствии с механизмом их действия.

МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

«ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА»

для студентов лечебного и педиатрического факультетов

 

Тюмень 2010 год

Методическое пособие подготовлено на кафедре фармакологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава

 

Авторы: зав. кафедрой фармакологии д.м.н., профессор Г.З.Суфианова

           к.м.н., доцент Г.А.Аргунова

 

 

Рецензент: к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии    Тюм ГМА С.П.Черкасова

 

 

Методическое пособие утвержден на ЦМК медико-биологических дисциплин, протокол № 4 от 28 апреля 2010 года        

 

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга, протекающее в виде судорожных припадков с потерей сознания и изменением личности. Эпилепсия является наиболее распространенным заболеванием нервной системы, тяжелым по течению, но потенциально излечимым.                                                                                            

Существует несколько судорожных и бессудорожных форм эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и определенными изменениями на электроэнцефалограмме. Так, выделяют большие приступы эпилепсии, малые приступы эпилепсии, психомоторные эквиваленты, миоклонус-эпилепсию.

Большие судорожные припадки (grand mal) – генерализованные клонико-тонические судороги с потерей сознания, сменяющиеся через несколько минут общим угнетением ЦНС.

Малые приступы эпилепсии (petit mal) – приступ, характеризующийся абсолютно кратковременной потерей сознания. Одновременно могут наблюдаться подергивания мышц лица и других групп мышц.

Фокальные (парциальные) формы эпилепсии (психомоторные эквиваленты)

– припадки, проявляющиеся в виде приступов расстройств поведения, неосознанных немотивированных поступков, о которых больной потом не помнит.

Миоклонус - эпилепсия – эпилепсия, проявляющаяся одиночными или повторяющимися непроизвольными подергиваниями группы мышц, обычно кратковременными, без утраты сознания.

Эпилептический статус – припадок, длящийся более 30 минут или повторные припадки, между которыми к больному не возвращается сознание. Основной причиной статуса является несанкционированная отмена противоэпилептических лекарств.

  Основой для развития эпилепсии служит генетически детерминированная предрасположенность в комбинации с экзогенными факторами. Так, органическое поражение мозга в результате морфо - функциональных перестроек приводит к формированию в зоне деструкции очага эпилептически активных нейронов. Такие нейроны характеризуется нестабильностью мембраны и выраженной тенденцией к ее деполяризации. Спонтанно возникают деполяризационные сдвиги мембранного потенциала, нарастает готовность к генерации импульсов, что называют пароксизмальным деполяризационным сдвигом.

 

                Предрасполагающие факторы:

1. генетический фактор                               

2. пренатальные вредности

3.  перинатальные вредности     

4. повреждения мозга

· травматической  

· гипоксической        

· ишемической

· воспалительно-энцефалитической этиологии.

 Эпилептический припадок может спровоцировать дефицит сна, прием алкоголя, необычных для больного лекарств или внезапная их отмена, длительный перерыв в приеме пищи, эмоциональный стресс.

 Клинический диагноз эпилепсии основывается на детальном описании событий, проживаемых больным перед, во время и после припадка.

Противоэпилептические препараты выбирают в зависимости от формы эпилепсии и характера эпилептического припадка, и соответственно предъявляют ряд требований:

 

ü высокая активность и значительная продолжительность действия

ü хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта

ü желательна эффективность при нескольких формах эпилепсии

ü крайне нежелательны седативный, снотворный и другие побочные эффекты неаллергической и аллергической природы

ü отсутствие кумуляции, привыкания и лекарственной зависимости

ü низкая токсичность и большая широта терапевтического действия.

Целью фармакотерапии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента.

У 10-15% больных, не получающих улучшений при монотерапии, дуотерапия оказывается эффективной. Действенными оказываются комбинации вальпроата с этосуксимидом при резистентных к монотерапии абсансов; карбамазепина с вальпроатом при парциальных припадках; клоназепама с вальпроатом при миоклонических или генерализованных тонико-клонических припадках.

Трудности использования фармакодинамических взаимодействий препаратов обусловлены их фармакокинетическими эффектами. Например, карбамазепин, активируя энзимы печени, снижает уровень вальпроата в плазме крови, эффективность такой комбинации снижается.

Препараты новейшего поколения дают меньше побочных эффектов фармакокинетического взаимодействия. Поэтому предсказуема комбинация вигабатрина, облегчающего тормозные постсинаптические взаимодействия с ламотриджином, пресинаптически блокирующим выделение возбудительного нейротрансмиттера глютамата. Вальпроат + ламотриджин: вальпроат вызывает увеличение тормозного медиатора ГАМК, а ламотриджин тормозит выделение возбудительного нейротрансмиттера глютамата, кроме того, вальпроат вызывает увеличение концентрации ламотриджина в сыворотке крови в два и более раз. Ламотриджин + топирамат: топирамат дополняет блокирующее влияние ламотриджина в отношении выделения в синаптическую щель глютамата, так как потенцирует ГАМК, блокирует рецепторы глютамата и натриевые каналы мембраны, зависимые от напряжения. Вигабатрин+тиагабин: вигабатрин увеличивает количество ГАМК в мозге, тормозя ГАМК-трансаминазу, а тиагабин тормозит ее обратный захват из синаптической щели, взаимно потенцируя активирующие влияния на тормозные механизмы ГАМК.

Следует учесть возможность нежелательных взаимодействий в виде потенцирования побочных эффектов. Так, вальпроат усиливает действие нейролептиков, антидепрессантов, снотворных и наркотиков. Аналогичные побочные эффекты дает комбинация тиагабина и вальпроата.

 Выше перечисленные данные говорят о том, что политерапия является вынужденной мерой, применяемой при неэффективности моонотерапии. Ее применение должно исходить из известных, а не предполагаемых нейрофармакологических механизмов взаимодействия лекарств. Во избежание сложно управляемых и трудно предсказуемых эффектов взаимодействия рекомендуется

ограничиваться дуотерапией, в исключительном случае, комбинацией не более трех противосудорожных препаратов.

При учете данных аспектов рациональная политерапия позволяет не только более эффективно подавлять припадки, но и достигать этого на более низких дозировках препаратов и при меньших побочных эффектах, а также с лучшими результатами в отношении когнитивных и психических функций.

Противоэпилептические средства применяют для предупрежде­ния или уменьшения частоты и интенсивности эпилептических припадков — судорог или их бессудорожных эквивалентов.  

Классификация противоэпилептических средств

  I. При генерализованной форме эпилепсии

   При больших судорожных припадках

· Фенобарбитал

· Дифенин

· Карбамазепин

· Бензонал

· Ламотриджин

· Натрия вальпроат

· Глюферал

· Фали-лепсин

    При малых припадках

· Этосуксимид

· Ламотриджин

· Клоназепам

· Натрия вальпроат

При эпилептическом статусе

· Лоразепам

· Диазепам

· Клоназепам

· Тиопентал натрия (для неингаляционного наркоза)

     При миоклонус - эпилепсии

· Клоназепам

· Натрия вальпроат

· Ламотриджин

II. При фокальной (парциальной) форме эпилепсии

· Карбамазепин 

· Натрия вальпроат

· Топирамат

·  Тиагабин

· Вигабатрин

· Ламотриджин

· Клоназепам

 Классификация по принципу действия:

I. Средства, блокирующие натриевые каналы

· Дифенин

·    Карбамазепин

·    Ламотриджин

·    Натрия вальпроат

·    Топирамат

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа

· Этосуксимид

· Триметин

· Натрия вальпроат

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему

1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК_А-рецепторам

· Диазепам

· Лоразепам

· Клоназепам

· Фенобарбитал

· Топирамат

2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации

· Натрия вальпроат

3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК

· Вигабатрин

4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК

· Тиагабин

IV. Средства, снижающие активность глутаматергической системы

1. Средства, снижающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний

· Ламотриджин

2. Средства, блокирующие глутаматные (АМРВ) рецепторы

· Топирамат

 

 

Таблица препаратов с указанием путей введения и формы выпуска

                                                                                      

№ п/п	Торговое название	Международное непатентованное название	Пути введения	Формы выпуска
1.   2.   3.     4.   5. 6.     7.   8. 9.	Phenobarbital   Benzonalum   Acediprolum     Lamictal   Finlepsin Antelepsin     Seduxen Relanium     Suxilep Dipheninum	Phenobarbital   Benzobarbital   Valproate sodium     Lamotrigine   Carbamazepine Clonazepam     Diazepam   Ethosuximide Phenytoin	внутрь   внутрь   внутрь     внутрь   внутрь внутрь   в/в, в/м внутрь     в/в, в/м внутрь внутрь	табл. 0,05 и 0,1; для детей - 0,005; фл. 0,2% - 100,0 (для детей) табл. 0,1; для детей – 0,05 табл. 0,3; фл. 5% - 100,0 (для детей) табл. 0,025; 0,05; 0,1 табл. 0,1; 0,2 табл. 0,00025; 0,0005; 0,001; 0,002 амп. 0,05% - 2,0 табл. 0,005; 0,01; для детей - 0,001; 0,002 амп. 0,5% -2,0 капс. 0,25 табл. 0,117

 

Выписать рецепты:

1. Средство при больших приступах эпилепсии

2. Противоэпилептическое средство, активирующее ГАМК-ергические процессы в ЦНС

3. Противоэпилептическое средство, обладающее антиаритмическим эффектом

4. Средство для профилактики малых приступов эпилепсии

5. Средство, понижающее активность глутаматергической системы

6. Противоэпилептическое средство – ингибитор трансферазы ГАМК

7. Средство для купирования эпилептического статуса

8. Производное бензодиазепина при миоклонус-эпилепсии

 

Вопросы для самоконтроля:

1. Активность глутаматергической системы снижают

а) ламотриджин                           г) топирамат

б) топирамат                                д) вигабатрин

в) тиагабин

2. При лечении больших приступов эпилепсии применяют

а) фенобарбитал                            г) селегилин

б) дифенин                                      д) этосуксимид

в) карбамазепин                                  е) ламотриджин

3. Противоэпилептические средства

а) ламотриджин                             г) дифенин

б) леводопа                                    д) циклодол

в) карбамазепин                            е) натрия вальпроат

4. Противоэпилептические средства, действующие через накопление ГАМК

а) этосуксимид                              г) ламотриджин

б) фенобарбитал                            д) натрия вальпроат

в) дифенин                                     е) бензонал

5. Противоэпилептические средства отменяют постепенно, так как

а) может развиться «синдром отмены»

б) следует предотвратить лекарственную зависимость

в) могут усилиться судорожные приступы

г) возможна атрофия коры надпочечников

6. Механизмы действия противоэпилептических средств могут включать в

себя

а) уменьшение образования дофамина

б) уменьшение образования ГАМК

в) активацию ГАМК-ергической системы

г) уменьшение проницаемости мембран для натрия и снижение

   возбудимости нервных клеток

д) увеличение внутриклеточного содержания натрия

7. Карбамазепин

а) эффективен при психомоторных эквивалентах

г) обладает противопаркинсоническим действием

д) применяется в качестве снотворного средства

е) обладает антидепрессивным действием

ж) эффективен при невралгии тройничного нерва

8. Дифенин применяют при

а) больших приступах эпилепсии

б) психомоторных эквивалентах

в) малых приступах эпилепсии

г) в качестве антиаритмического средства

д) в качестве снотворного средства

9. Увеличивают сродство ГАМК-рецепторов к медиатору и способствуют

открыванию хлорных каналов

а) фенобарбитал                        г) ламотриджин

б) мидантан                                     д) клоназепам

 в) диазепам                                      е) натрия вальпроат

10. При малых приступах эпилепсии наиболее эффективны

а) фенобарбитал                               г) клоназепам

б) натрия вальпроат                         д) ламотриджин

в) этосуксимид

11. Дифенин

а) вызывает индукцию микросомальных ферментов печени

б) предупреждает большие приступы эпилепсии

в) блокирует натриевые каналы

г) действует подобно циклодолу

д) вызывает артериальную гипертензию

12. Механизм противоэпилептического действия диазепама и фенобарбитала

а) усиление синтеза ГАМК

б) прямая стимуляция ГАМК-рецепторов

в) повышение чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору

г) угнетение фермента, инактивирующего ГАМК

13. Вызывают индукцию микросомальных ферментов печени

а) дифенин                         в) карбамазепин

б) фенобарбитал                 г) ламотриджин

14. Привыкание при длительном применении фенобарбитала развивается

вследствие

а) уменьшения всасывания в желудке

б) уменьшения чувствительности к препарату ЦНС

в) увеличения метаболизма в печени

г) выработки антител к препарату

д) индукции микросомальных ферментов печени

15. Этосуксимид

а) обладает противосудорожной активностью при малых приступах

     эпилепсии

б) блокирует кальциевые каналы

в) является противопаркинсоническим средством

г) оказывает анксиолитическое действие

д) является аналогом дифенина

е) относится к противоэпилептическим средствам

16. Средства для купирования эпилептического статуса

а) клоназепам                       в) ламотриджин

б) карбамазепин                   г) диазепам

17. Натрия вальпроат

а) противоэпилептическое средство

б) подобен леводопе

в) увеличивает содержание ГАМК в ЦНС

г) применяется при малых приступах эпилепсии

д) оказывает анальгезирующее действие

18. Клоназепам

а) производное бензодиазепина

б) стимулирует активность микросомальных ферментов печени

в) противоэпилептическое средство

г) обладает миорелаксирующим действием

д) может вызвать лекарственную зависимость

19. Ламотриджин

а) блокирует каналы для ионов натрия

б) производное бензодиазепина

в) уменьшает высвобождение глутамата

г) эффективен при всех формах эпилепсии

20. Какие два противопилептические препарата обладают седативно-

снотворнымы свойствами

а) этосуксимид            в) диазепам

б) дифенин                  г) фенобарбитал

 

 

Ответы к рецептурному заданию

1. Rp.: Benzonali 0,1

  D.t.d. N. 10 in tab.

 S. По 1 таблетке 1 раз в день

 

2. Rp.: Тab. Phenobarbitali 0,05

  D.t.d. N. 10

 S. По 1 таблетке на ночь

 

3. Rp.: Diphenini 0,117

  D.t.d. N. 10 in tab.

 S. По ½ таблетки 2 раза в день

 

4. Rp.: Ethosuximidi 0,25

  D.t.d. N. 10 in caps.

  S. По 1 капсуле 2 раза в день

 

5. Rp.: Lamotrigini 0,025

  D.t.d. N. 10 in tab.

  S. По 1 таблетке 1 раз в день

 

6. Rp.: Acediproli 0.3

  D.t.d. N. 10 in tab.

  S. По 1 таблетке 3 раза в день

 

7. Rp.: Sol. Diazepami 0,5% - 2,0

  D.t.d. N. 10 in amp.

  S. Ввести в/в медленно 2 мл

 

8. Rp.: Clonazepami 0,001

  D.t.d. N. 10 in tab.

  S. По 1 таблетке на ночь

 

Ответы на вопросы самоконтроля

1. а, б

2. а, б, в, е

3. а, в, г, е

4. б, д, е

5. а, в

6. в, г

7. а, е, ж

8. а, г

9. а, в, д

10. б, в

11. а, б, в

12. в

13. а, б

14. в, д

15. а, б, е

16. а, г

17. а, в, г

18. а, в, г, д

19. а, в, г

20. в,г

Таблица препаратов с указанием путей введения и формы выпуска

 

№ п/п	Торговое название	Международное непатентованное название	Пути введения	Формы выпуска
1.   2. 3. 4. 5.   6.	Cyclodolum   Levodopa Midantanum Deprenyl Madopar   Parlodel	Trihexyphenidyl   Levodopa Amantadine Selegiline     Bromocriptine	внутрь   внутрь внутрь внутрь внутрь   внутрь	табл. 0,001; 0,002; 0,005 капс. и табл. 0,25; 0,5 табл. 0,1 табл. 0,005; 0,01 капс., табл. «мадопар-62,5»; «мадопар-125»; «мадопар-250» табл. 0,0025; 0,004; 0,01 капс. 0,005; 0,01

 

Выписать рецепты:

1. Противопаркинсоническое средство – предшественник дофамина

2. Комбинированное противопаркинсоническое средство

3. Центральный холиноблокатор при паркинсонизме

4. Средство при паркинсонизме – дофаминомиметик

5. Противопаркинсоническое средство, обладающее противовирусной

активностью

6. Средство, активирующее дофаминергическое влияние – ингибитор

МАО-В

7. Противопаркинсоническое средство, угнетающее глутаматергическое

влияние

Вопросы для самоконтроля:

1. При болезни Паркинсона применяют группы веществ

а) центральные холиноблокаторы

б) периферические М-холиноблокаторы

в) блокаторы дофаминовых рецепторов

г) стимуляторы дофаминовых рецепторов

д) ингибиторы МАО

е) предшественники дофамина

ж) ингибиторы КОМТ

2. При болезни Паркинсона применяют препараты

а) циклодол               д) леводопа

б) дифенин                е) натрия вальпроат

в) амантадин             ж) карбамазепин

г) энтакапон      

3. Комбинированные противопаркинсонические средства

а) глюферал                  в) фали-лепсин

б) синемет                      г) мадопар

4. В состав комбинированных протипаркинсонических средств входят

ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы

а) бенсеразид                  г) селегилин

б) карбидопа                   д) контрикал

в) дипиридамол              е) карбидин

5. Побочные эффекты циклодола

а) повышение внутриглазного давления

б) тахикардия

в) тошнота, рвота

г) атония кишечника

д) возбуждение ЦНС

е) угнетение дыхания

6. Механизм действия мидантана обусловлен

а) ингибированием NMDA-рецепторов

б) блокадой фософдиэстеразы

в) блокадой ДОФА-декарбоксилазы

г) активацией натриевых каналов

д) угнетением глутаматергических влияний

7. Леводопа

а) применяется для профилактики эпилепсии

б) увеличивает содержание дофамина в ЦНС

в) снимает мышечную ригидность и гипокинезию

г) блокирует превращение ДОФА в дофамин

д) в нейронах превращается в дофамин

8. Агонисты дофаминовых рецепторов

а) бромокриптин                 г) перголид

б) селегилин                        д) ропинирол

в) энтакапон                        е) мадопар

9. При болезни Паркинсона в ядрах экстрапирамидной системы

целесообразно

а) уменьшать количество дофамина

б) увеличивать количество дофамина

в) увеличивать количество ацетилхолина

г) уменьшать влияния ацетилхолина

д) стимулировать дофаминовые рецепторы

е) блокировать дофаминовые рецепторы

ж) уменьшать глутаматергические влияния

10. Наком отличается от леводопы

а) содержанием карбидопы

б) содержанием бенсеразида

в) тем, что не проникает через ГЭБ

г) более значительным поступлением леводопы в ЦНС

   д) содержанием ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы

11. Для циклодола характерны

а) блокада холинорецепторов в области базальных ядер

б) способность блокировать периферические холинорецепторы

в) нарушение обратного захвата дофамина

г) стимуляция накопления дофамина в синаптической щели

д) повышение внутриглазного давления

е) уменьшение тремора и ригидности скелетных мышц

12. Мидантан

а) применяется при эпилептической статусе

б) является прямым антагонистом циклодола

в) блокирует глутаматные рецепторы в базальных ядрах  

г) обладает противовирусным действием

д) входит в состав препарата «наком»

13. Предшественником дофамина является

а) леводопа                   в) бромокриптин

б) мидантан                  г) норэпинефрин

14. Повышают содержание дофамина в синаптической щели

а) леводопа                     в) атропин

б) мадопар                       г) циклодол

в) селегилин

15. Уменьшают побочные эффекты леводопы

  а) карбидопа                                в) бенсеразид

б) ДОФА-декарбоксилаза           г) дофамин

16. Карбидопа, бенсеразид

а) ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы

б) уменьшают образование дофамина в периферических тканях

в) входят в состав комбинированных противопаркинсонических средств

г) ингибиторы цетральной ДОФА-декарбоксилазы

д) увеличивают количество леводопы, поступающей в ЦНС

е) проходят через ГЭБ

17. Селегилин

а) избирательно угнетает МАО-В

б) подавляет процесс инактивации дофамина

в) эффективен при паркинсонизме

г) угнетает МАО адренергических сипасов

д) подавляет процесс инактивации норадреналина

е) ингибирует ДОФА-декарбоксилазу

18. Бромокриптин

а) агонист дофаминовых Д2-рецепторов

б) эффективен при паркинсонизме

в) эффективен при эпилепсии

г) обладает седативным эффектом

д) тормозит продукцию пролактина и гормона роста

е) вызывает галакторею

19. Группы противопаркинсонических средств, стимулирующих

дофаминергические процессы в мозге

а) предшественник дофамина

б) блокаторы холинорецепторов

в) ингибиторы МАО-В

г) агонисты дофаминовых рецепторов

 д) ингибиторы КОМТ

20. Угнетает глутаматергические процессы в мозге

а) циклодол                         г) мидантан

б) селегилин                        д) леводопа

в) бромокриптин                 е) глудантан

 

Ответы к рецептурному заданию:

1. Rp.: Levodopaе 0,25

  D.t.d. N. 10 in caps.

  S. По 1 капсуле 2 раза в день

 

2. Rp.: Сaps. «Madopar-250» N. 100

  D.S. По 1 капсуле 3 раза в день

 

3. Rp.: Тab. Cyclodoli 0,001

       D.t.d. N. 10

  S. По 1 таблетке 1 раз в день

 

4. Rp.: Bromocriptini 0,01

  D.t.d. N. 10 in caps.

  S. По 1 капсуле 3 раза в день

 

5. Rp.: Midantani 0,1

  D.t.d. N. 10 in tab.

  S. По 1 таблетке 2 раза в день

 

6. Rp.: Selegilini 0,01

  D.t.d. N.  10 in tab.

  S. По 1 таблетке 1 раз в день

 

6. Rp.: Midantani 0,1

  D.t.d. N. 10 in tab.

  S. По 1 таблетке 2 раза в день

 

Ответы на вопросы самоконтроля:

1. а, г, д, е, ж

2. а, в, г, д

3. б, г

4. а, б

5. а, б, г

6. а, д

7. б, в, д

8. а, в, г, д

9. б, г, д, ж

10. а, г, д

11. а, б, д, е

12. в, г

13. а

14. а, б, в

15. а, в

16. а, б, в, д

17. а, б, в

18. а, б, д

19. а, в, г, д

20. г, е

Список литературы:

1. Аляутдин Р.Н. Фармакология.. М., 2004.

2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2 издание, 1

     том.   М., 2007.

3. Дзяк Л. А., Зенков Л. Р. Эпилепсия. М., 2001.

4. Карлов В. А. Судорожный эпилептический статус. М., 2003.

5. Лекарственные препараты в России. Справочник «Видаль». М., 2010.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16 издание. М., 2010.

7. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии под редакцией

Д. А. Харкевича. М., 2005.

8. Харкевич Д. А.. Фармакология. 10 издание. М., 2009.

 

 

МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

«ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА»

для студентов лечебного и педиатрического факультетов

 

Тюмень 2010 год

Методическое пособие подготовлено на кафедре фармакологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава

 

Авторы: зав. кафедрой фармакологии д.м.н., профессор Г.З.Суфианова

           к.м.н., доцент Г.А.Аргунова

 

 

Рецензент: к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии    Тюм ГМА С.П.Черкасова

 

 

Методическое пособие утвержден на ЦМК медико-биологических дисциплин, протокол № 4 от 28 апреля 2010 года        

 

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга, протекающее в виде судорожных припадков с потерей сознания и изменением личности. Эпилепсия является наиболее распространенным заболеванием нервной системы, тяжелым по течению, но потенциально излечимым.                                                                                            

Существует несколько судорожных и бессудорожных форм эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и определенными изменениями на электроэнцефалограмме. Так, выделяют большие приступы эпилепсии, малые приступы эпилепсии, психомоторные эквиваленты, миоклонус-эпилепсию.

Большие судорожные припадки (grand mal) – генерализованные клонико-тонические судороги с потерей сознания, сменяющиеся через несколько минут общим угнетением ЦНС.

Малые приступы эпилепсии (petit mal) – приступ, характеризующийся абсолютно кратковременной потерей сознания. Одновременно могут наблюдаться подергивания мышц лица и других групп мышц.

Фокальные (парциальные) формы эпилепсии (психомоторные эквиваленты)

– припадки, проявляющиеся в виде приступов расстройств поведения, неосознанных немотивированных поступков, о которых больной потом не помнит.

Миоклонус - эпилепсия – эпилепсия, проявляющаяся одиночными или повторяющимися непроизвольными подергиваниями группы мышц, обычно кратковременными, без утраты сознания.

Эпилептический статус – припадок, длящийся более 30 минут или повторные припадки, между которыми к больному не возвращается сознание. Основной причиной статуса является несанкционированная отмена противоэпилептических лекарств.

  Основой для развития эпилепсии служит генетически детерминированная предрасположенность в комбинации с экзогенными факторами. Так, органическое поражение мозга в результате морфо - функциональных перестроек приводит к формированию в зоне деструкции очага эпилептически активных нейронов. Такие нейроны характеризуется нестабильностью мембраны и выраженной тенденцией к ее деполяризации. Спонтанно возникают деполяризационные сдвиги мембранного потенциала, нарастает готовность к генерации импульсов, что называют пароксизмальным деполяризационным сдвигом.

 

                Предрасполагающие факторы:

1. генетический фактор                               

2. пренатальные вредности

3.  перинатальные вредности     

4. повреждения мозга

· травматической  

· гипоксической        

· ишемической

· воспалительно-энцефалитической этиологии.

 Эпилептический припадок может спровоцировать дефицит сна, прием алкоголя, необычных для больного лекарств или внезапная их отмена, длительный перерыв в приеме пищи, эмоциональный стресс.

 Клинический диагноз эпилепсии основывается на детальном описании событий, проживаемых больным перед, во время и после припадка.

Противоэпилептические препараты выбирают в зависимости от формы эпилепсии и характера эпилептического припадка, и соответственно предъявляют ряд требований:

 

ü высокая активность и значительная продолжительность действия

ü хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта

ü желательна эффективность при нескольких формах эпилепсии

ü крайне нежелательны седативный, снотворный и другие побочные эффекты неаллергической и аллергической природы

ü отсутствие кумуляции, привыкания и лекарственной зависимости

ü низкая токсичность и большая широта терапевтического действия.

Целью фармакотерапии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента.

У 10-15% больных, не получающих улучшений при монотерапии, дуотерапия оказывается эффективной. Действенными оказываются комбинации вальпроата с этосуксимидом при резистентных к монотерапии абсансов; карбамазепина с вальпроатом при парциальных припадках; клоназепама с вальпроатом при миоклонических или генерализованных тонико-клонических припадках.

Трудности использования фармакодинамических взаимодействий препаратов обусловлены их фармакокинетическими эффектами. Например, карбамазепин, активируя энзимы печени, снижает уровень вальпроата в плазме крови, эффективность такой комбинации снижается.

Препараты новейшего поколения дают меньше побочных эффектов фармакокинетического взаимодействия. Поэтому предсказуема комбинация вигабатрина, облегчающего тормозные постсинаптические взаимодействия с ламотриджином, пресинаптически блокирующим выделение возбудительного нейротрансмиттера глютамата. Вальпроат + ламотриджин: вальпроат вызывает увеличение тормозного медиатора ГАМК, а ламотриджин тормозит выделение возбудительного нейротрансмиттера глютамата, кроме того, вальпроат вызывает увеличение концентрации ламотриджина в сыворотке крови в два и более раз. Ламотриджин + топирамат: топирамат дополняет блокирующее влияние ламотриджина в отношении выделения в синаптическую щель глютамата, так как потенцирует ГАМК, блокирует рецепторы глютамата и натриевые каналы мембраны, зависимые от напряжения. Вигабатрин+тиагабин: вигабатрин увеличивает количество ГАМК в мозге, тормозя ГАМК-трансаминазу, а тиагабин тормозит ее обратный захват из синаптической щели, взаимно потенцируя активирующие влияния на тормозные механизмы ГАМК.

Следует учесть возможность нежелательных взаимодействий в виде потенцирования побочных эффектов. Так, вальпроат усиливает действие нейролептиков, антидепрессантов, снотворных и наркотиков. Аналогичные побочные эффекты дает комбинация тиагабина и вальпроата.

 Выше перечисленные данные говорят о том, что политерапия является вынужденной мерой, применяемой при неэффективности моонотерапии. Ее применение должно исходить из известных, а не предполагаемых нейрофармакологических механизмов взаимодействия лекарств. Во избежание сложно управляемых и трудно предсказуемых эффектов взаимодействия рекомендуется

ограничиваться дуотерапией, в исключительном случае, комбинацией не более трех противосудорожных препаратов.

При учете данных аспектов рациональная политерапия позволяет не только более эффективно подавлять припадки, но и достигать этого на более низких дозировках препаратов и при меньших побочных эффектах, а также с лучшими результатами в отношении когнитивных и психических функций.

Противоэпилептические средства применяют для предупрежде­ния или уменьшения частоты и интенсивности эпилептических припадков — судорог или их бессудорожных эквивалентов.  

Классификация противоэпилептических средств

  I. При генерализованной форме эпилепсии

   При больших судорожных припадках

· Фенобарбитал

· Дифенин

· Карбамазепин

· Бензонал

· Ламотриджин

· Натрия вальпроат

· Глюферал

· Фали-лепсин

    При малых припадках

· Этосуксимид

· Ламотриджин

· Клоназепам

· Натрия вальпроат

При эпилептическом статусе

· Лоразепам

· Диазепам

· Клоназепам

· Тиопентал натрия (для неингаляционного наркоза)

     При миоклонус - эпилепсии

· Клоназепам

· Натрия вальпроат

· Ламотриджин

II. При фокальной (парциальной) форме эпилепсии

· Карбамазепин 

· Натрия вальпроат

· Топирамат

·  Тиагабин

· Вигабатрин

· Ламотриджин

· Клоназепам

 Классификация по принципу действия:

I. Средства, блокирующие натриевые каналы

· Дифенин

·    Карбамазепин

·    Ламотриджин

·    Натрия вальпроат

·    Топирамат

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа

· Этосуксимид

· Триметин

· Натрия вальпроат

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему

1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК_А-рецепторам

· Диазепам

· Лоразепам

· Клоназепам

· Фенобарбитал

· Топирамат

2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации

· Натрия вальпроат

3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК

· Вигабатрин

4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК

· Тиагабин

IV. Средства, снижающие активность глутаматергической системы

1. Средства, снижающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний

· Ламотриджин

2. Средства, блокирующие глутаматные (АМРВ) рецепторы

· Топирамат

 

 

Характеристика противоэпилептических препаратов в соответствии с механизмом их действия.

I. 1. Дифенин (Фенитоин) – противосудорожное, производное гидантоина, блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации, как следствие препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов, тем самым предупреждает развитие судорог.

Хорошо всасывается из ЖКТ, биотрансформация происходит в печени. Вызывает индукцию микросомальных ферментов, в незначительной степени может кумулировать. В терапевтических дозах не вызывает сонливости, седативный эффект выражен слабо.

Побочные эффекты: нарушения нейрогенного происхождения

(тремор, нистагм, головокружения, атаксия), гиперпластический гингивит- разрастание слизистой оболочки десен, тошнота, рвота, кожные высыпания.

2. Карбамазепин (Финлепсин, Тегретол) – противосудорожное, производное иминостельбена. По структуре близок к трициклическим антидепрессанты группы дибензодиазепина. В положении 6 содержит карбамоильную группу, что химически определяет у препарата противосудорожную активность. Оказывает в умеренной степени антидепрессивное и нормотимическое действие. Стабилизирует пре- и постсинаптические мембраны посредством блокады натриевых каналов. Блокирует активируемые аспартатом трансмембранных токов натрия и кальция. Эффективен при генерализованных, тонико-клонических, простых, парциальных, комплексных, вторично генерализованных, психомоторных припадках.

Побочные эффекты: аллер