Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы — проявления злокачественной опухоли, обусловленные не ее непосредственным воздействием на нормальные ткани, а неспецифическими реакциями со стороны органов и систем. Могут манифестировать в качестве 1-го клинического проявления онкологического заболевания задолго до развития локальных симптомов. В основе их патогенеза лежит своеобразная гиперергическая реакция организма на опухолевые антигены, воздействие токсинов, биологически активных веществ, продуцируемых опухолью. При раке легкого они проявляются у 10–15 % больных (чаще, чем при какой-либо другой опухоли). Все эти синдромы могут встречаться и при неонкологических заболеваниях. Выделяют несколько групп симптомокомплексов: эндокринопатии, неврологические, костные, гематологические, кожные и др.

Эндокринологические синдромы: гиперкальциемия, синдром Кушинга, синдром Швартца-Барттера (повышение уровня вазопрессина), карциноидный синдром (повышение уровня 5-гидрокситриптофана, серотонина, брадикининов, катехоламинов), гинекомастия, акромегалия, гипогликемия. Эти синдромы развиваются, как правило, у больных карциномами нейроэндокринного происхождения: мелкоклеточный рак легкого, карциноид связаны с продукцией опухолью биологически активных веществ.

Неврологические синдромы: энцефалопатия, подострая дегенерация мозжечка, периферические нейропатии, автономная нейропатия, синдром Итона-Ламберта, неврит зрительного нерва, полимиозит. В основе нейропатических проявлений лежат дегенеративные и дистрофические изменения в клетках центральной и периферической нервной системы, которые могут носить как обратимый (проходят после излечения опухоли), так и необратимый характер.

Костные синдромы: гипертрофическая остеоартропатия (синдром Мари-Бамбергера), симптом «барабанных палочек». Эти проявления могут наблюдаться и у больных хроническими заболеваниями легких неопухолевой природы: ХОБЛ, туберкулез, пневмокониозы и др. 

Кожные синдромы: дерматомиозит, гиперкератоз, гиперпигментация.

Прочие паранеопластические синдромы: анорексия и кахексия, нефротический синдром, диарея.

Рост опухоли может сопровождаться развитием осложнений заболевания. К ним относят легочное кровотечение, образование бронхо (трахео) пищеводных свищей, пневмония, эмпиема плевры, стенотическая асфиксия, афагия.

ДИАГНОСТИКА

Основные принципы диагностики рака легкого:

— основные методы выявления опухоли: рентгенография, бронхоскопия, цитоскопия мокроты;

— нет достоверных рентгенологических признаков раннего рака легкого;

— обнаружение рентгенологических признаков опухоли требует инвазивной диагностики для исключения рака;

— методы получения материала: цитоскопия мокроты, бронхоскопия с биопсией, подконтрольная трансторакальная пункция, торакоскопия, торакотомия.

В клинико-диагностическом отношении можно выделить 3 периода рака легкого:

1)  время от возникновения опухоли до появления первых рентгенологических изменений;

2)  период, характеризующийся только рентгенологическими проявлениями;

3)  период, характеризующийся клиническими проявлениями.

Длительность каждого предыдущего периода значительно, в разы, превышает длительность последующего. Это отражает экспоненциальный характер нарастания опухолевой массы.

Выявление ранних признаков рака легкого представляет собой весьма сложную задачу, так как расстройства здоровья при I–II стадии обычно отсутствуют. В настоящее время в ранней стадии выявляется не более 20–30 % больных злокачественными опухолями легких. В течение последних десятилетий не удается достичь значимого прогресса в улучшении ранней диагностики. Немаловажное значение при этом имеет неверная трактовка данных клинического обследования, которая влечет неполное обследование пациента, необоснованное затягивание этапа диагностики с назначением противовоспалительного лечения. Задержка с началом лечения при раке легкого, связанная с ошибочной диагностикой, по данным различных авторов, составляет от 3-х месяцев до года. Весьма осложняет своевременную диагностику отсутствие специфических проявлений злокачественных опухолей легкого. Около трети больных имеют локальные проявления заболевания, при этом столько же — симптомы отдаленного метастазирования и системных изменений.

Физикальное обследование может обнаружить лишь проявления распространенного опухолевого процесса (отдаленные метастазы, симптомы поражения соседних органов) или общие расстройства. При сборе анамнеза можно выявить изменение динамики хронического заболевания легких, эпизод острого респираторного воспаления, эпизод кровохарканья, которые являются основанием для назначения углубленного инструментального обследования. В связи с этим, ведущую роль в ранней диагностике рака легкого играют инструментальные методы. И все же именно физикальное обследование определяет основное направление и последовательность дальнейшего диагностического поиска, а от врача, назначающего инструментальное обследование, зависит информативная ценность метода в конкретном клиническом случае.

Рентгенологическое исследование является одним из основных в выявлении рака легких. Применяются следующие методики: обзорная рентгенография грудной клетки в прямой и боковой проекции, прицельная рентгенография, рентгентомография. Бронхография в распознавании рака легкого используется редко — лишь в трудных для однозначной трактовки случаях, при проведении дифференциальной диагностики с другими, сходными изменениями в легких. По данным разных авторов, не менее 80 % больных раком легкого имеют рентгенологические признаки заболевания. Современное оборудование позволяет выявить злокачественную опухоль около 1 см в диаметре при периферической локализации и опухоль около 2 см при центральной локализации. Рентгенологический метод позволяет определять дифференциальные характеристики очаговой тени: однородность, состояние контуров, наличие полости. Возможно выявление косвенных признаков опухолевого роста: локальная эмфизема, ателектаз, утолщение плевры, изменение границ средостения, наличие свободной жидкости в плевральной полости. Рентгенологический контроль позволяет проводить прицельную трансторакальную пункцию узловых образований легочной ткани. Рентгеноскопия грудной клетки и пищевода (с контрастированием) применяется для выявления подвижности диафрагмы и для исключения прорастания опухолью стенки пищевода, обнаружения косвенных признаков метастатического поражения лимфоузлов средостения. При этом рентгенологическое исследование не может решить проблемы цито- или гистологической верификации опухоли, не обнаруживает карциномы менее 1 см, связано с лучевой нагрузкой на пациента.

Бронхоскопия — эндоскопическое исследование при помощи волоконной оптики, которое позволяет непосредственно визуализировать новообразование, получать биопсийный материал, уточнять уровень поражения и степень распространенности опухоли по бронхиальному дереву. При помощи гибкого эндоскопа могут быть осмотрены бронхи до 5 генерации, в ряде случаев — до 6–7-й генерации. Центральный рак обнаруживается эндоскопически в 80–100 % случаев даже при размере менее 1 см, периферический — в 30–60 %. Кроме непосредственно опухолевой ткани могут быть выявлены косвенные признаки злокачественного роста: деформация стенки бронха, кровоточивость, гиперемия слизистой оболочки, обнаружение «мертвого» устья (которое не участвует в дыхании). Современные фибробронхоскопы позволяют увеличивать изображение и выводить его на экран монитора, делать фотографии и видеозапись для будущего детального исследования. Фиброэзофагоскопия применяется для выявления инвазии опухоли в стенку пищевода. Эндоскопический метод недостаточно чувствителен при периферическом раке, требует соответствующего оборудования и квалификации персонала, подготовки пациента.

Ультразвуковое исследование легочной ткани через межреберные промежутки, в ряде случаев, позволяет непосредственно обнаруживать опухолевый узел. Метод может определять другие характеристики опухолевого роста: плевральный выпот, поражение органов средостения: верхней полой вены, перикарда и камер сердца, правой и левой лёгочных артерий, легочных вен, аорты, пищевода, левого предсердия. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, шейной клетчатки применяется для выявления метастатического поражения. Под эхоскопическим контролем может быть проведена прицельная трансторакальная пункция опухоли. УЗИ не является методом первичного выявления рака легкого, так как не обеспечивает полного охвата легочного поля.

Компьютерная томография используется для исследования анатомических образований грудной клетки. Метод высокоточен, позволяет с высокой разрешающей способностью изучить размер и положение патологического очага (опухоли и метастазов), его взаимоотношение с окружающими структурами. Возможно исследование костей на предмет метастатического поражения. Компьютерная томография может использоваться также для проведения прицельной трансторакальной пункции опухоли.

Магниторезонансная томография обычно применяется для выявления метастатического поражения головного и спинного мозга, диагностики опухолевой инвазии в крупные сосуды.

Сцинтиграфия костей с технецием-99 позволяет обнаруживать метастатическое поражение.

Цитологическое исследование мокроты применяется с целью верификации диагноза. Метод более чувствителен при центральном раке. Теоретически возможно ложноположительное заключение при опухолях верхних дыхательных путей. Цитоскопия мокроты оправданна в дифференциальной диагностике заболеваний легких со сходными рентгенологическими проявлениями. Дороговизна и недостаточная чувствительность метода не позволяют использовать его для скрининга рака легкого.

Пункция опухоли является методом получения материала для цитологической диагностики. Осуществляется под контролем рентгеноскопии или компьютерной томографии, ультразвукового датчика. В одном ряду с этим исследованием стоят такие инвазивные методы, как плевральная пункция с аспирацией жидкости и последующей цитоскопией, пункционная или эксцизионная биопсия лимфатических узлов, подозрительных на метастатические.

Торакоскопия — диагностическое оперативное вмешательство, имеющее целью ревизию плевральной полости, при возможности — получение патологического материала для верификации.

Медиастиноскопия — диагностическое оперативное вмешательство, имеющее целью ревизию плевральной полости, при возможности — получение патологического материала для верификации.

Торакотомия и резекция легкого осуществляются при невозможности доказать или исключить злокачественную опухоль легкого менее инвазивными способами. При обнаружении в операционном материале доброкачественной опухоли или неонкологического заболевания вмешательство трактуется как лечебное.

Последние разработки в инструментальной диагностике рака легкого: спиральная компьютерная томография, эндоскопическое трансэзофагеальное и трансбронхиальное ультразвуковое исследование с возможностью пункции патологических очагов.

Ценность существующих диагностических опций определяется не столько их количеством и современностью, сколько рациональным и последовательным применением. Основные этапы выявления онкологической патологии легких составляют четкий алгоритм, и врач, соблюдающий его последовательность, в большей степени застрахован от ошибок, чем специалист, который пытается подменить клиническое мышление и «диагностическую дисциплину» эмпирическим назначением сложных методов.

Диагностика любой злокачественной опухоли складывается из 3-х этапов: выявление признаков возможного злокачественного роста на основании жалоб, анамнеза, первичного обследования пациента; подтверждение диагноза рака объективными методами; уточнение распространения опухоли в организме. Наиболее ответственным является 1-й этап — именно на основании сформулированного подозрения на рак легкого инициируется дальнейший процесс обследования. Обычно наиболее сложно заподозрить наличие опухоли легкого при клинических проявлениях, которые не указывают прямо на поражение дыхательных путей (паранеопластические синдромы). Выявление у пациента метастатических очагов любой локализации (печень, головной мозг, шейные, подмышечные, забрюшинные лимфоузлы, кости, почки и т. д.) предполагает обязательное инструментальное обследование легких на предмет первичной опухоли. Аналогичным образом принимается решение о рентгенографии грудной клетки при нарушении функции анатомических образований средостения (дисфагия, осиплость, синдром сдавления верхней полой вены и т. д.). Выявление «локальных» клинических симптомов рака легкого не вызывает технических затруднений. Однако является проблемой принятие своевременного решения о полноценном инструментальном обследовании пациента пульмонологического профиля. Во-первых, большинство этих больных имеют острые респираторные инфекции. Во-вторых, многие страдают хроническими неспецифическими заболеваниями легких с периодическими обострениями и медленной эволюцией клинической картины.

Большинство авторов приводят различный перечень показаний к назначению «внеплановой» рентгенографии грудной клетки у «пульмонологических» пациентов. В целом их можно охарактеризовать как основанные на усугублении анамнестических, субъективных, физикальных, лабораторных и других данных. Немаловажная роль отводится изменению схемы динамического при недостаточной уверенности в отсутствии опухолевого роста в сложных для дифференциальной диагностики случаях, а именно: сокращение интервалов между рентгенологическими и эндоскопическими исследованиями, применение разнообразных методов исследования, привлечение узкопрофильных специалистов для консультации.

При выявлении рентгенологических изменений в легочной ткани как при наличии клинических проявлений, так и при скрининговом обследовании, следует определить необходимость проведения дальнейшей диагностики. Другими словами, оценить вероятность того, что рентгенологические симптомы вызваны злокачественной опухолью. Рак легкого на ранних стадиях развития не имеет патогномоничных клинических признаков и специфичной рентгенологической картины. Наиболее часто его приходится дифференцировать с затянувшейся пневмонией, инфильтративным туберкулезом, туберкулемой, шаровидной пневмонией, узловым фиброзом. При этом значительное число больных (от 15 до 50 % по различным данным) с распространенным раком легкого до установления диагноза  лечатся по поводу пневмонии или туберкулеза по 3–5 месяцев. Совокупность рентгенологических проявлений злокачественных опухолей легких характеризуется разнообразием, но при этом прослеживаются определенные закономерности эволюции в макроструктуре теней. Целесообразно рассматривать рентгеносемиотику периферических и центральных опухолей отдельно.

Сравнительно маленькие периферические опухоли имеют вид очага уплотнения неправильной, амебовидной или звездчатой формы, неоднородной структуры, с нечеткими, неровными контурами. Иногда опухоль выглядит в виде конгломерата сливающихся очагов уплотнения. Нечеткость контуров обусловлена инфильтративным ростом. Позднее, когда размеры опухоли превышают 2,5 см в диаметре, ее контуры могут становиться более четкими и бугристыми (подобие туберкуломы). Большое значение в диагностике периферического рака имеет симптом лучистости в виде веерообразно расходящихся отростков по периферии опухоли (до 70 % наблюдений), что может быть вызвано как раковым лимфангитом, так и «сморщиванием опухоли». Неоднородность объясняется мультицентричностью и неравномерным ростом, реже — распадом опухоли. Нередко развивается локальное втяжение медиального контура опухоли — симптом вырезки или зарубки, объясняемый прорастанием опухолью крупного сосуда. При близком расположении карциномы к междолевой плевре отмечается ее (плевры) утолщение и втяжение — симптом паруса. При пневмониеподобной форме периферического рака в рентгенологическом изображении определяется фокус понижения пневматизации неправильной формы, с нечеткими очертаниями, неоднородной структуры, с наличием мелких участков просветления округлой или овальной формы, придающих тени ноздреватый вид. На более поздних этапах развития появляется дорожка ракового лимфангита, связывающая опухоль с корнем. В корне появляются увеличенные лимфоузлы. В этих случаях говорят о фазе биполярности. Распространение опухолевого процесса на крупный бронх вызывает его обструкцию, присоединение ателектаз — происходит так называемая централизация периферического рака. Периферический рак довольно часто распадается. По мере роста периферического рака в опухоли развиваются некробиотические процессы. Нередко это приводит к формированию звездчатой тени (подобие рубца) из-за стромальной реакции окружающей ткани. Со временем образование может приобретать вид тонкостенной полости, в которой при томографии обнаруживается тканевой детрит и секвестры.

Несмотря на отмеченные трудности, общее рентгенологическое дообследование, включающее снимки и томографию с учетом клинических данных, не менее чем в 80 % случаев позволяет установить правильный диагноз периферического рака легкого. Сомнения остаются в случаях атипичной картины заболевания, формирования звездчатых постпневмонических рубцов (используются также термины: инфекционная гранулема, локальная организующаяся пневмония, узловой фиброз, воспалительная псевдоопухоль). Непреодолимые трудности возникают в тех случаях, когда периферический рак имеет вид солитарного узла округлой формы однородной структуры с четкими контурами, расположенного на фоне неизмененной окружающей легочной ткани при полном отсутствии клинических проявлений.

Рентгенологические проявления раннего центрального рака легкого, с одной стороны, менее специфичны, чем периферической карциномы, с другой — выявление прикорневых изменений всегда настораживает в отношении их опухолевого генеза. Одна группа рентгенологических симптомов связана с развитием гиповентиляции участка легкого. Пораженный сегмент или доля уменьшаются в размерах, на фоне частично сохранившейся воздушности происходит сгущение сосудисто-бронхиального рисунка, увеличивается количество линейных теней на единицу площади рентгенограммы, в основе чего лежат сближение сосудов в уменьшенном объеме легочной ткани, расширение кровеносных и лимфатических сосудов, распространение опухоли в перибронхиальной и периваскулярной интерстициальной ткани. Выявляемая нередко при рентгенологическом исследовании веерообразная тяжистость от корня к периферии обусловлена также задержкой секрета в бронхах по типу ретенционных бронхоэктазов. В области уплотненных вследствие гиповентиляции сегментов легкого выявляются более прозрачные ветвистые структуры заполненных слизью бронхов. Нередко в зоне бронхостеноза развивается настоящая пневмония с характерными клинико-лабораторными проявлениями и возможностью обратного развития на фоне лечения. Основные объекты дифференциальной диагностики при выявлении прикорневых изменений: пневмония, центральный рак, инфильтративный туберкулез легких. Авторы указывают, что в рентгенологической картине этих заболеваний имеются определенные различия, которые позволяют заподозрить рак на сравнительно ранних стадиях развития. Для метатуберкулезного пневмосклероза характерна хаотичность направления тяжистых тенеобразований. При гиповентиляции тяжистость ориентирована к корню. В отличие от очаговости при гиповентиляции, вызванной раком, для туберкулеза характерны полиморфные тени. При туберкулезе и при пневмонии изменения преобладают на периферии, а при раке, наоборот, они нарастают к корню легкого. Другая группа рентгенологических проявлений центрального рака связана с изменением формы прикорневых анатомических образований: расширение и потеря структурности корня легкого с наличием опухолевого узла, потеря структурности с веерообразным расширением корня легкого. Эти признаки характерны для местнораспространенных опухолей.

При выявлении клинических и рентгенологических симптомов, которые могут быть вызваны раком легкого, показано назначение следующего этапа обследования — цитоскопии мокроты и последующей бронхоскопии. Обязательному эндоскопическому исследованию подлежат больные со следующими проявлениями:

— выявление явных рентгенологических признаков рака легкого;

— обнаружение метастазов рака в лимфатических узлах, костях, головном мозге;

— упорный сухой надсадный кашель в течение 3-х недель;

— легочное кровотечение или кровохарканье;

— затянувшаяся пневмония (пневмоническая инфильтрация не рассасывается в течение 2-х месяцев);

— рецидивирующая пневмония одной и той же локализации;

— любые впервые обнаруженные изменения легочной ткани сегментарного или долевого характера без полного обратного развития под влиянием противовоспалительной, противопневмонической или противотуберкулезной терапии;

— подозрение на очаговый или инфильтративный туберкулез с мономорфной очаговостью и объемным уменьшением 1–2-х сегментов, без бактериологического подтверждения туберкулеза;

— изменение размеров, структуры и положения корня легкого.

Следует, однако, иметь в виду, что отрицательный результат эндоскопического исследования не дает абсолютной уверенности в отсутствии злокачественного процесса.

При невозможности получить клеточный и тканевой материал эндоскопически, при отсутствии раковых клеток в мокроте используется трансторакальная пункция под контролем рентгенографии или компьютерной томографии. Метод позволяет верифицировать опухоль у 60–90 % (в зависимости от локализации) больных. Показаниями к ее проведению являются:

— округлое образование в любой зоне легкого;

— подозрение на метастаз в легком опухоли с другой локализацией;

— множественные внутрилегочные шаровидные тени.

Если проведенные исследования не позволяют с полной достоверностью исключить рак легкого, то это является основанием для выполнения торакоскопии или торакотомии. Во время торакотомии выполняется срочная биопсия из основного очага поражения легкого и лимфатических узлов регионарных коллекторов. В ряде случаев производится резекция участка легкого с патологическим образованием со срочным гистологическим исследованием. Возможно одномоментное выполнение радикальной лечебной операции при условии полноценного предварительного обследования пациента и отсутствии противопоказаний.

При выявлении злокачественного новообразования легкого и его морфологическом подтверждении проводится уточняющая диагностика: компьютерная томография грудной клетки, ультразвуковое исследование печени, почек, шейных и забрюшинных лимфатических узлов, при необходимости — магниторезонансная томография головного мозга, сцинтиграфия костей.

ЛЕЧЕНИЕ

Методы лечения рака легкого:

— основной метод лечения немелкоклеточного рака легкого — хирургический;

— самостоятельная лучевая и химиолучевая терапия возможна при I – II стадии;

— лучевая и химиолучевая терапия используются в комбинации с оперативным методом при III стадии.

Выбор лечебной тактики определяется параметрами опухоли: распространенность, гистологическая форма, локализация патологических очагов, и состоянием витальных функций пациента, влияющих на переносимость специальных методов лечения. Основными методами противоопухолевого лечения рака легкого являются хирургический, лучевой, химиотерапевтический.

Хирургический метод состоит в удалении участка легочной ткани объемом не менее доли с отступлением от макроскопически определяемой границы опухоли не менее 2 см проксимально. Одновременно удаляются регионарные лимфатические узлы от бифуркации трахеи и дистальнее. Варианты оперативных вмешательств: лобэктомия, билобэктомия, пневмонэктомия. Возможно выполнение резекции трахеи при близком расположении границы опухоли от нее. При распространении опухоли на соседние органы может выполняться их резекция, в таком случае операция называется комбинированной. Наиболее частые послеоперационные осложнения: несостоятельность культи бронха с развитием эмпиемы плевры, формирование бронхоплевральных свищей. Послеоперационная летальность по данным разных клиник достигает 3–5 % и обусловлена, в основном, септическими осложнениями. Одним из факторов, ограничивающих хирургическую активность при раке легкого, является высокая частота нерезектабельных стадий рака, высокая частота септических осложнений (до 10–20 % по данным различных клиник), недостаточный компенсаторный резерв дыхательной системы у пациентов с хроническими заболеваниями легких.

Лучевое лечение в радикальном варианте предусматривает облучение зоны опухоли и окружающей ее легочной ткани, зоны регионарного метастазирования в суммарной дозе 60–70 Гр. Паллиативная лучевая терапия проводится в дозе 40–45 Гр. Противопоказаниями к радиотерапии являются кровохарканье, распад опухоли, инфекционные осложнения, активная форма туберкулеза.

Химиотерапия при раке легкого применяется в качестве вспомогательного метода. Проводятся курсы внутривенного введения препаратов по различным схемам. Наиболее часто применяются следующие химиопрепараты: этопозид, цисплатин, митомицин, циклофосфан, доксорубицин, паклитаксел.

С целью повышения противоопухолевого эффекта при раке легкого используется комбинированное и комплексное лечение в следующих схемах:

— неоадъювантная химиотерапия или лучевая терапия + радикальная операция;

— операция + адъювантная (химио)лучевая терапия;

— химиотерапия + лучевая терапия.

Общие принципы выбора лечебного плана определяются морфологией и стадией опухоли. Больные немелкоклеточным раком легкого разделяются на 3 группы:

1. Пациенты с первично-резектабельной опухолью (I–II стадии). Приоритетным является хирургический метод, 5-летняя выживаемость составляет 60–80 %. При противопоказаниях к операции используется лучевая терапия, эффективность менее 20 %.

Пациенты с местно-распространенной опухолью или множественными регионарными метастазами (III стадия). У большинства из них выполнение радикальной операции к этому моменту невозможно. Этим больным проводится комбинированное или комплексное лечение с (химио)лучевой терапией на 1 этапе. Цель — перевод нерезектабельной опухоли в резектабельную, девитализация опухолевых клеток, профилактика рецидива. При переходе опухоли в резектабельное состояние после 1-го этапа выполняется радикальная операция. 5-летняя выживаемость составляет 20–40 %.

3. Пациенты с отдаленными метастазами, составляют до половины впервые заболевших раком легкого. Возможно проведение паллиативной лучевой терапии для купирования синдрома сдавления верхней полой вены, уменьшения болевого синдрома, резорбции отдаленных метастазов.

При мелкоклеточном раке легкого стадии I–IIIа на 1 этапе проводится хирургическое лечение, затем — курсы полихимиотерапии. При невозможности операции выполняют химиолучевую терапию. 5-летняя выживаемость не превышает 15–20 %.

ТРЕБОВАНИЯ К ИСХОДНОМУ УРОВНЮ ЗНАНИЙ

Для полного освоения темы необходимо повторить:

АНАТОМИЯ ЧЕЛОВЕКА:

·  строение легких;

·  топографические взаимоотношения анатомических структур средостения;

·  особенности лимфооттока от легких.

НОРМАЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЯ

·  гистологическое строение эпителия бронхов и альвеол.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

·  гистоморфогенез злокачественных и доброкачественных опухолей легких;

·  отличительные признаки злокачественных опухолей;

·  метастазирование злокачественных опухолей.