Токсины, ингибирующие синтез белка — КиберПедия 

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰)...

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...

Токсины, ингибирующие синтез белка



Субстратами для этих токсинов служат факторы элонгации и рибосомальная РНК. Дифтерийный токсин и экзотоксин А псевдомонад являются дифтамид-специфическими АДФ-рибозилтрансферазами, которые рибозилируют фактор элонгации 2 и, таким образом, инактивируя его, подавляют синтез белка в клетках. Шига-токсин (Stx-токсин) продуцируется S. disenteriae первого серотипа и Stx-продуцирующими штаммами E. coli (STEC). На рис. 5 показаны механизмы интоксикации клеток-мишеней дифтерийным токсином и экзотоксином псевдомонад.

Токсины, генерирующие образование вторичных мессенджеров (посредников)

Бактериальные токсины могут влиять на функцию отдельных белков эукариотической клетки, не приводя ее к гибели. Для этого они активируют так называемых вторичных посредников, способных в большой степени усиливать и искажать клеточную реакцию на внеклеточные сигналы [36]. Рассмотрим механизм действия таких токсинов на примере цитотоксического некротического фактора (CNF).

CNF первого и второго типов (CNF1/2) относятся к группе бактериальных токсинов, модифицирующих Rho [8]. Ген CNF1 у E. coli закодирован на хромосоме и располагается на «острове патогенности» [13]. Синтезируемый токсин представляет собой гидрофильный полипептид (115 кДа). Он остается цитоплазматическим из-за отсутствия сигнальной последовательности и имеет связывающий (N-концевая половина CNF1) и ферментативный (С-концевая половина CNF1) домены [24]. В клетки хозяина токсин попадает с помощью секреторного механизма III типа. Было показано, что CNF1 деаминирует глутаминовый остаток Rho в положении 64. Такая модификация приводит к преобладанию активности Rho, не способного гидролизовать связанный с ним ГТФ. Эукариотические клетки, подвергнутые воздействию CNF1, приобретают характерный вид. У них наблюдается «рифление» мембраны, формируется локальное сжатие актиновых нитей. Репликация ДНК при отсутствии клеточного деления, приводит к образованию многоядерных клеток. Внутрикожное введение CNF1 вызывает длительное воспаление и образование некротического очага [36].

Установлена критическая роль небольших ГТФ-связывающих белков не только в регуляции цитоскелета (семейство белков Rho), но и в везикулярном транспорте (семейство Rab), и в регуляции роста и дифференциации клеток (семейство Ras). Поэтому не исключено, что существуют пока еще неизвестные нам токсины, способные воздействовать на основные клеточные процессы через эти белки [18].

Рис. 5. Механизмы интоксикации клеток-мишеней дифтерийным токсином (DT) и экзотоксином псевдомонад (PE). После интернализации PE и DT подвергаются протеолизу и редукции дисульфидных групп, благодаря чему из связывающих доменов (домен Ia для PE, B-цепь для DT) обнажаются каталитические домены (домен III у PE, A-цепь у DT). PE подвергается обоим процессам — редуцированию карбоксильной группы у терминальной молекулы лизина и процессингу между остатками 279 и 280, в результате чего образуется 37 кДа фрагмент токсина с концевой карбоксильной группой (carboxy terminal toxin fragment), заканчивающийся остатком REDL (Arg-Glu-Asp-Leu). Этот фрагмент транспортируется внутрь клетки через KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu)-рецептор от Гольджи-комплекса до эндоплазматического ретикулума, где он транслоцируется в цитозоль. DT подвергается процессингу между остатками 193 и 194. Каталитическая A-цепь (аминокислоты 1–193) затем транслоцируется в цитозоль через эндосому с помощью транслокационного домена T (остатки 326–347 и 358–376), которые формируют ионный канал. Клеточная гибель, вызванная токсином, осуществляется по механизму апоптоза. EF2 — фактор элонгации 2. По [21].

Протеолитические токсины



Ботулинический (в России ботулинический нейротоксин типа A зарегистрирован под торговыми наименованиями «Диспорт» и «Ботокс». Препараты ботулинического токсина применяются для временного сглаживания межбровных морщин, лечения косоглазия, блефароспазма и блокирования повышенного потоотделения) и столбнячный токсины (оба цинкметаллоэндопротеазы) в опытах на животных показывают наименьшую из известных LD50. Удивительно, насколько различную клиническую картину дают поражения этими токсинами, имеющими столь значительное сходство в структуре, энзиматической активности и мишенях среди клеток нервной системы, но различающиеся путями проникновения в макроорганизм. Например, ботулинический токсин проникает в организм энтерально и вызывает вялые параличи периферических нервов. Столбнячный же токсин, образуясь на поверхностях ран, колонизированных C. tetani, приводит к спастическим параличам через поражение ЦНС [18].



Эти самые смертельные для человека токсины имеют и наиболее сложные молекулы среди известных токсических молекул. Оба синтезируются в виде неактивных полипептидов массой 150 кДа (прототоксины) и высвобождаются из лизировавшихся клеток. Затем прототоксины активируются посредством протеолитического расщепления открытой петли в структуре своей молекулы. Каждая активная молекула нейротоксина включает тяжелую (100 кДа) и легкую (50 кДа) цепи, связанные посредством межцепочечной дисульфидной связи. Тяжелые цепи обоих токсинов содержат два домена — регион, необходимый для транслокации токсина (N-концевая последовательность) и регион, необходимый для связывания с клеткой (С-концевая последовательность). Легкие цепи обоих токсинов содержат цинк-связывающий мотив, необходимый для цинк-зависимой протеазы, активирующей молекулу [34].

Ботулинические токсины связываются с рецепторами на поверхности пресинаптической мембраны двигательных нейронов периферической нервной системы и вызывают протеолиз белков в нейронах. Это приводит к ингибированию высвобождения ацетилхолина и к предотвращению мышечных сокращений — возникает вялый паралич [19]. Столбнячный токсин сначала связывается с рецепторами на пресинаптической мембране моторных нейронов, но затем, с помощью ретроградного везикулярного транспорта, он перемещается в нейроны спинного мозга. Спастический паралич возникает из-за того, что рассечение везикуло-ассоциированных белков и синаптобревина в нейронах нарушает высвобождение глицина и гамма -амино-битуриковой кислоты, прекращающих мышечное сокращение [9].

Активаторы иммунного ответа

Отдельные бактериальные токсины могут действовать непосредственно на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Самое большое семейство токсинов данного типа называют пирогенными токсинами-суперантигенами (PTSAg). Это стабильные, секретируемые токсины с ММ в пределах от 22 до 30 кДа. К ним относятся стафилококковые энтеротоксины серотипов A-E, G и H; пирогенные экзотоксины стрептококков группы A серотипов A-C и F; стафилококковый TSST-1. Как правило, иммуностимулирующий потенциал таких токсинов является следствием их способности связывать различные участки белков главного комплекса гистосовместимости II типа, экспрессированных на поверхности антигенпрезентирующих клеток и Vбета-элементы на Т-клеточном рецепторе [36]. В частности, В-домен стафилококкового TSST-1 связывает альфа-цепь антигена DR1 человеческого лейкоцита.

Одновременно его А-домен специфически связывается с Vбета-элементами Т-клеточного рецептора. Связывание TSST-1 с Vбета 2 приводит к массивной пролиферации более 20% периферических Т-клеток. Следствием Т-клеточной экспансии является массивное высвобождение интерлейкинов (1, 2 и 6 типов), гамма-интерферона, факторов некроза опухолей (альфа и бета) и др. [35]. Совместно эти цитокины вызывают гипотензию, высокую температуру и диффузные эритематозные высыпания [36].






Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой...

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого...

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим...

Индивидуальные и групповые автопоилки: для животных. Схемы и конструкции...



© cyberpedia.su 2017 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав

0.007 с.