Причины развития и патогенез опухолей

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

Терминология применяемая в онкологии происходит от  греческих и латинских слов, они являются синонимами:

Ø Неоплазма  - neoplasm

Ø Бластома - blastoma

Ø Тумор - tumor

Ø Онкос – oncos

Для обозначения злокачест­венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino­ma), и саркома (sarcoma).

R.A.Willis (1967) дал определение - «злокачественной опухоли – патологическая масса ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет­ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю­щих».

А.И.Струков и В.В.Серов (1985) определяют злока­чественную опухоль как «патологический процесс, характеризу­ющийся безудержным размножением клеток, авто­номным и бесконтрольным ростом".

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, является одной из главных причин смерти.  

Ежегодно регистрируется 5,9 млн случаев злокачественных опухолей; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.

Уровень заболеваемости и смертности от опухолей варьиру­ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо­гической обстановке, этнических привычках и наследственности, социальных факторах.

В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя­зывают с различиями в наследственной предрасположенности. У детей опухоли могут иметь наследственное происхождение (ретинобластома, опухоль Вильмса, гепатобластома), что связано с хромосомными  аномалиями.

В настоящие время в онкологии отмечаются ряд закономерностей:

1. Наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологии проживали в развитых странах. Онкологические забо­левания занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии.

2. Рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но больше больных ра­ком в возрасте старше 50 лет.

3. Установлены половые различия по частоте и стру­ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж­чинами и женщинами. Заболеваемость опухолями у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. В структуре заболева­емости мужчин лидируют рак легко­го, желудка и толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин - рак мо­лочной железы, матки и толстой кишки.

4. Структура заболеваемости и смертности от он­кологических заболеваний меняется в связи с учаще­нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими.

Химический канцерогенез имеет три стадии:

1. Инициации

2. Промоции

3. Прогрессии

Инициация - взаимо­действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, вызывая его перестройку. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться.

Вещество, определяющее на­чало стадии промоции, называется промотором. В качест­ве промоторов выступают эпигенетические канцеро­гены. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно­сти введения и дозы. Нет пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Эффект от действия различных канцеро­генов может суммироваться.

Опухолевая прогрессия определяется безудержным ростом опухоли.

Теория физических канцерогенов.

Выделяют три группы физических факторов:

1. Солнечная, кос­мическая и ультрафиолетовая радиация

2. Ионизирующая радиа­ция

3. Радиоактивные вещества.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы, рецидивировать различа­ют доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные

1. Построены из зре­лых, дифференцированных клеток

2. Обладают медленным экс­пансивным ростом с формированием соединительнотканной капсулы (рост опу­холи самой в себе)

3. Не рецидивируют после удаления

4. Не дают ме­тастазов.

Злокачественные

1. Построены из низко- или недифференцированных клеток

2. Растут быстро, обладают инфильтрирующим и инвазивным ростом

3. Рецидивируют

4. Метаетазируют

Злокачественные опухоли из эпителия называются раком (карциномой), из производных мезенхимы  — саркомами.

Свойства опухолей:

I. Автономный рост – отсутствует контроль за пролиферацией, дифференцировкой клеток со сто­роны организма. Клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регуляции роста.

При аутокринной стимуляции - опухолевая клетка про­дуцирует факторы роста или онкобелки (аналоги факторов роста), а также рецепторы, или онкобелки (аналоги рецепторов факторов роста). Мелкоклеточный рак легкого продуцирует бомбезин и одновременно рецепторы к нему. Бомбезин может взаи­модействовать и с соседними клетками, т.е. идет паракринная стимуляция.

Паракринная стимуляция - продукция инсулиноподобного фактора роста фибробластами стромы рака легко­го. Фактор роста взаимодействует с рецепторами на ра­ковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток.

Автономность опухоли относительна, т.к. она получает от организма питательные вещества, приносимые кровью и на нее воздей­ствует иммунная система.

II. Атипизм. Термин «атипизм» происходит от греч. atypicus — отклонение от нормы. Также существует «анаплазия» (возврат к эм­бриональному этапу развития) и «катаплазия» (уподобление эмб­риональной ткани). Последний термин более корректен, т. к. при опухолевом росте нет возврата к эмбриональной ткани, хотя многие свойства опухоли сближа­ют ее с эмбриональной.

Выделяют 4 вида атипизма:

Морфологический

Биохимический

Антигенный

4. Функциональ­ный

Морфологический – ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения.

Морфологический атипизм представлен:

1. Тканевым

2. Клеточным

Тканевый - характеризуется изменением соотношения между паренхимой и стромой опухоли. Появляются уродливые тканевые обра­зования различной величины.

Клеточный – появляется полиморфизм клеток по форме, величине. Нарушается ядерно-цитоплазматическое соот­ношение в пользу ядра. Появляются патологические митозы. Ядра уродливые гиперхромные, гигантские.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче­ского атипизма.

Доброкачественным опухолям свойствен ткане­вый атипизм, т.к.они построены из зрелых, дифференци­рованных клеток.

Биохимический. Проявляется метаболическими из­менениями в опухолевой ткани. Опухоли синтезирую онкобелки, факторы роста и их рецепто­ры, биологически активные вещества. Биохимический атипизм изучается с помощью гисто- и иммуногистохимии, поэтому его называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный. Г.И.Абелев (1963—1978) выделил 5 типов антигенов в опухолях:

1. Антигены вирусных опухолей

2. Антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

3. Изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;

4. Онкофетальные антигены — эмбриональные антигены

(а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген);

5. Гетероорганные антигены.

В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены в меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар­коме, раке толстой кишки, лейкозах. Они определяются  иммунологическими и иммуногистохимическими методами, что используется в их диагностике.

Функциональный - утрата опухо­левыми клетками специализированных функций, присущих ана­логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной данным клеткам.

ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ

Представления о прогрессии опухоли были развиты L. Foulds (1969). Под прогрессией понимают ступенчатую эволюцию опухо­лей, проходящих через различные стадии в результате качест­венных изменений одного или нескольких признаков опухолевых клеток.

Положения о прогрессии опухолей L. Foulds сформу­лировал в виде шести правил.

1. Независимая прогрессия множественных опухолей. При наличии множественных опухолей у одного организма каждая из них прогрессирует независимо от других. Напри­мер, при пигментной ксеродерме, семейном множественном по­липозе толстой кишки лишь некоторое очаги малигнизируются. Прогрессия происходит не во всей опухоли, а лишь в ее части. Поэтому структура опухоли неоднородная (можно встретить высоко- и низкодифференцированные уча­стки, остатки предшествующей доброкачественной опухоли).

2. Независимая прогрессия различных признаков опухоли. Опухоли присущи многочисленные признаки, которые изменяются независимо друг от друга. Наиболее ва­риабельны скорость роста, гисто­логическая   и цитологическая структура, инвазивность, метастазирование, чувствительность к гормонам и химиотерапии. Например - местнодеструирующие опухоли с выраженной инвазией, но с редкими метастазами или опухоли с минимальной местной инвазией, но с обширными метастазами.

3. Прогрессия не зависит от роста опухоли. Прогрессия без явного роста опухоли является, причиной отдаленных рецидивов и метастазов после хирургического, лучевого, химиолечения первичного узла. Например опухоль быть минимальных размеров, но давать множественные метастазы.

4. Прогрессия может быть постепенной или прерывистой. Опухоль может прогрессировать последовательно, соблюдая все стадии своего развития, нигде не останавливаясь, или может длительное  время (годами) находится на одной и той же стадии (на стадии in situ), а затем опять начать прогрессировать.

5. Прогрессия следует одним из альтернативных путей раз­вития. Одни опухоли приобретают окон­чательные свойства сразу (прямой путь), другие достигают того же состояния, проходя через проме­жуточные стадии (непрямой путь). Например, инвазивный рак шейки матки обычно развивается из карциномы in situ, но иногда он возникает, минуя эту промежу­точную стадию.

6. Прогрессия не всегда достигает конечной стадии на про­тяжении жизни организма. Беспрерывная прогрессия, ведущая к смерти, не является  обязательной. Только некоторые из многих проме­жуточных стадий подвергаются дальнейшей прогрессии с обра­зованием злокачественной опухоли.

Структура опухолевой клетки

Структурные изменения затрагивают все компоненты опухо­левой клетки — ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелетон. В функциональном отношении опухолевая клетка очень примитив­на, требует генетического и метаболического обеспечения в ос­новном процессов роста и размножения.

Структурные изменения ядер опухолевых клеток сочетаются с хромосомными аберрациями и генными мутациями, активацией протоонкогенов и потерей генов-супрессоров опухолевого роста. Хромосом­ные аберрации проявляются избытком хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокацией, делецией, редупликацией.

Строма опухоли

Строма в опухоли выполняет трофическую, опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетка­ми и экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, со­судами и нервными окончаниями.

Роль стромы.

1. Трофическая

2. Опорная

3. Модифицирующая функция.

Строма регулирует пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, инвазивный рост, метастазирование. Это осуществляется за счет наличия на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, пе­редающий сигналы в ядро опухолевой клетки.

Интегриновые рецепторы — гликопротеиды, расположенные трансмембранно.

Интегриновые рецен­торы делятся на

1. Межклеточные

2. Интегри­новые рецепторы между опухолевыми клетками и компонента­ми экстрацеллюлярного матрикса (ламининовые, фибронектиновые, витронектиновые, к коллагенам, к адгезивным молекулам семейства CD44.

Интегрино­вые рецепторы определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Адгезивные молекулы САМ (от англ. ceil adhesiv molecules) —обеспечивают взаимодействие между опухолевыми клетками и стромой. Они представлены семей­ствами:

1. NCAM

2. LCAM

3. N-кадгерином

4. CD44.

При опухолевой трансформации меняется структура и экспрессия адгезивных молекул, что ведет инвазивному росту, метастазированию.

В зависимости от развитости стромы опухоли делят на:

Органоидные

Гистиоидные.

Органоидные состоят из паренхимы и стро­мы. К ним  относят опухоли из эпителия. Степень развитости стромы мо­жет варьировать от тонких редких  фиброзных прослоек до мощных полей фиброзной ткани. Если в раке преобладает паренхима, а строма представлена тонкими прослойками - это медуллярный рак, если наоборот мощная фиброзная ткань, в которой единичные цепочки опухолевых клеток -   это фиброзный рак (скирр).

Гистиоидные -доминирует паренхима, строма пра­ктически отсутствует, она представлена лишь сосудами капиллярного типа. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соедини­тельной ткани.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает:

1. Экспансивный - опухоль растет «сама из себя», отодвигая окружающие ткани, фор­мируется псевдокапсула. Этот рост медленный, характерен для доброкачественных опухолей.

2. Аппозиционный – рост опухоли идет за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые.

3. Инвазивный или инфильтрирующий – клетки опухоли врастают в окражающие ткани и разрушают их. Инвазия опухолевых клеток идет во все структуры органа, которые попадаются на пути роста. Границы опухоли при этом нечеткие.

В полых органах выделяют два типа роста по отношению к просве­ту:

1. Экзофитный - рост опухоли в просвет

2. Эндофитный— рост опухоли в стенку органа.

В зависимости от количества узлов первичной опухоли выделяют:

1. Уницентрический  - один очаг

2. Мулътицентрическийрост- два и более очага

 

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Инвазивного роста опухоли;

4. Метастазирования.

Предопухолевая  дисплазия предшествуют большин­ству злокачественных опухолей.

В группе эпителиаль­ных опухолей – это предраки, опухоли системы крови и лимфоидной ткани - речь идет о предлейкозе и предлимфоме.

К предопухолевым процессам относят:

Диспластические процессы – изменения касаются паренхимы и стромы. При них появляются клеточный атипизм в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии измененяется состав экстрацеллюлярного матрикса, появляется клеточный инфильт­рат, фибробласты. В случае предлейкоза увеличивается процент бластных кле­ток до 9. Диспластический процесс развивается на фоне пред­шествующей гиперплазии, хронического воспаления и дисрегенерации. Иногда дисплазия сочетается с атрофией ткани.

Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии ве­дет к генетическим перестройкам и малигнизации. Затем формируется клон подобных клеток. На данной стадии опухоль не имеет еще своих сосудов.

В случае рака стадия неинвазивной опухоли, т.е без разру­шения базальной мембраны, без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте (carcinoma in situ).   Длитель­ность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли. Появляются инфильтрирующий рост, сосуды, строма, границы с прилежащей тканью отсутству­ют.  

ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Термин «гистогенез» - означает тканевое происхождение опухоли. «Цитогенез» - клеточное происхождение опухоли.

В теории гисто- и цитогенеза опухолей выделяют не­сколько аспектов:

1. Трансформации подвергается только пролиферирующая соматическая клетка, т.е. поли- или унипотентные клетки-предшественницы.

2. Опухолевая клетка способна повторять в извращенной фор­ме признаки дифференцировки (т.е. фенотип), заложенные в клетке-предшественнице, из которой она возникла.

3. В опухолевых клетках извращение дифференцировки свя­зано с наличием блока дифференцировки.

4. Дифференцировка опухолевых клеток зависит как от уров­ня малигнизации клетки-предшественницы, так и от уровня бло­ка дифференцировки.

Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Злокачественные опухоли харак­теризуются меньшим уровнем дифференцировки и наличием высо­кого блока дифференцировки по сравнению с доброкачественными. Они развиваются из полипотентных клеток-предшественниц. Чем выше уровень малигнизации и уровень блока дифференцировки, тем менее дифференцированна возникающая злокачественная опухоль.

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

Терминология применяемая в онкологии происходит от  греческих и латинских слов, они являются синонимами:

Ø Неоплазма  - neoplasm

Ø Бластома - blastoma

Ø Тумор - tumor

Ø Онкос – oncos

Для обозначения злокачест­венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino­ma), и саркома (sarcoma).

R.A.Willis (1967) дал определение - «злокачественной опухоли – патологическая масса ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет­ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю­щих».

А.И.Струков и В.В.Серов (1985) определяют злока­чественную опухоль как «патологический процесс, характеризу­ющийся безудержным размножением клеток, авто­номным и бесконтрольным ростом".

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, является одной из главных причин смерти.  

Ежегодно регистрируется 5,9 млн случаев злокачественных опухолей; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.

Уровень заболеваемости и смертности от опухолей варьиру­ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо­гической обстановке, этнических привычках и наследственности, социальных факторах.

В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя­зывают с различиями в наследственной предрасположенности. У детей опухоли могут иметь наследственное происхождение (ретинобластома, опухоль Вильмса, гепатобластома), что связано с хромосомными  аномалиями.

В настоящие время в онкологии отмечаются ряд закономерностей:

1. Наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологии проживали в развитых странах. Онкологические забо­левания занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии.

2. Рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но больше больных ра­ком в возрасте старше 50 лет.

3. Установлены половые различия по частоте и стру­ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж­чинами и женщинами. Заболеваемость опухолями у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. В структуре заболева­емости мужчин лидируют рак легко­го, желудка и толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин - рак мо­лочной железы, матки и толстой кишки.

4. Структура заболеваемости и смертности от он­кологических заболеваний меняется в связи с учаще­нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Этиологические факторы, способные вызвать раз­витие опухолей, называются канцерогенами.

Выделяют три группы канцерогеннов:

1. Химические

2. Физические (радиа­ционные)

3. Вирусные

Основные теории канцерогенеза:

1. Химическая

2. Физическая

3. Вирусно-генетическая

4. Полиэтиологическая теории

5. Теория «эмбриональных зачатков» (дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма) имеет исторический интерес.

Теория химических канцерогенов.   Внастоящие время описано более 1000 химических канцерогенов, 20 из них инициируют опухоли человека. Например профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого при контакте с асбестом.

Химические канцерогены в зависимости от их действия на  ДНК делятся на:

1. Генотоксические

2. Эпигенетические

Генотоксические - полицикличе­ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения.

Их делят на:

1. Прямые - напрямую действуют на ДНК.

2. Непрямые – подвергаются химическим превращениям в клетках, становятся активными, концентрируются в ядрах, взаимодействуют с ДНК.

Активация непрямых канцерогенов происходит с участие ферментов клетки (цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, трансферазы). Метаболиты вызывают алкилирование аденина, гуанина, цитидина, тимидина, что ведет к точечным мутациям в геноме. Названные фер­менты обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного, почечного эпителия.

Эпигенетические - хлорорганические соединения, иммунодепрессанты. Они не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.

По происхождению химические канцерогены делят на:

1. Экзогенные

2. Эндогенные (холестерин, желчные кислоты, триптофан, стероидные гормоны, пероксиды липидов).