О пробелах в области фармакологии и химии, характерных для метаанализа CD003177

Приведем наглядный пример. Авторы кохрейновской публикации CD003177 более 100 раз используют словосочетание «омега-3 жиры» (omega-3 fats). Между тем жиром биохимики называют сложный эфир глицерина и жирных кислот. В метаанализе исследуется широкий спектр омега-3 ПНЖК (собственно ПНЖК, то есть жирные кислоты, их этиловые эфиры). Кроме того, текст метаанализа CD003177 отличают поверхностная осведомленность о молекулярно-физиологических механизмах действия омега-3 ПНЖК, отсутствие элементарных фармакологических знаний, в том числе фармакологии омега-3 ПНЖК, отсутствие понимания важнейших взаимосвязей между фармакологией и клинической медициной, подмена понятий – знания в области общей химии заменены демагогическими рассуждениями.

О поверхностной осведомленности авторов о молекулярно-физиологических механизмах действия омега-3 ПНЖК можно судить по представленному ими описанию: proposed mechanisms for the protective role of omega-3 fats against cardiovascular diseases include... При этом авторы ссылаются на собственные работы не позднее 2004 г. Авторы перечисляют то, что они называют механизмами, в следующем порядке: снижение артериального давления, снижение уровней триглицеридов, снижение склонности к тромбообразованию, противовоспалительные и анти­аритмические эффекты, улучшение функции васкулярного эндотелия и чувствительности к инсулину и т.п. Это указывает на очевидное незнание основ фармакологии. Механизм действия любого вещества обязательно подразумевает:

· наличие таргетного белка или белков, на которые воздействует рассматриваемое вещество;

· значение констант ингибирования или активации таргетных белков;

· молекулярно-физиологические эффекты ингибирования/активации таргетных белков;

· наличие ферментов биотрансформаций обсуждаемого вещества;

· информацию о метаболитах, образующихся в результате биотрансформаций вещества.

Все эти важные моменты фармакологического действия омега-3 ПНЖК хорошо изучены и описаны в многочисленных оригинальных исследованиях и обзорных статьях.

Из таких омега-3 ПНЖК, как декозагексаеновая и эйкозапентаеновая, образуются важнейшие регуляторы воспаления – эйкозаноиды и докозаноиды, в том числе нейропротектины, резолвины и маресины [42]. Эйкозаноиды и докозаноиды, синтезируемые из соответствующих кислот в каскаде арахидоновой кислоты, имеют ключевое значение для физиологического окончания воспаления – разрешения воспаления (resolution of inflammation). Ни один из описанных выше принципиальнейших механизмов действия ПНЖК не упомянут авторами «доказательного» исследования CD003177.

Говоря о применении омега-3 ПНЖК (intervention), авторы называют такие очевидно разнородные объекты исследования, как потребление в пищу любой рыбы (жирной или нежирной), рыбий жир (нестандартизированные жировые экстракты рыб), высоко­очищенные формы омега-3 ПНЖК, льняное масло, рапсовое/канола масло. Собственно перечень «вмешательств», приводимый авторами, наводит на мысль о средневековых трактатах, в которых авторы обычно пытались изложить все, что знали. Процитируем: «…пищевые продукты или добавки должны были быть: жирная рыба (в том числе скумбрия, „морская собака“, лосось, сельдь, форель, тунец, осетр, угольная рыба, анчоусы, килька, кижуч, мойва, сардины, рыба-меч, скандинавская сельдь, килька, американская сельдь менгаден, колотушка, краб, угорь); рыбий жир (изготовленный из любого из вышеуказанных или смеси рыб или масла печени трески); льняное семя (лен), рапс, периллу, портулак, горчичное зерно, орех тунга молуккского, микстуры со стилингией (рвотное средство народной медицины), грецкий орех в виде пищи, капсул, масла и т.п.» (foodstuffs or supplements must have been: oily fish (including mackerel, dogfish, salmon, herring, trout, tuna, sturgeon, stablefish, anchovy, sprat, coho, capelin, sardines, swordfish, sild, pilchard, brisling, menhaden, bloater, whitebait, crab and conger eel); fish oils (made from any of the above or a mixture of fish, or cod liver oil); linseed (flax), canola (rapeseed), perilla, purslane, mustard seed, candlenut, stillingia or walnut a food, capsule, oil, made into a spreading fat or supplementing another food...) [5]. Этот перечень является практически точной копией списков, опубликованных еще в 2001–2006 гг. [37, 48], в частности в отмененном кохрейновском метаанализе 2001 г.¹ Похожие перечни встречаются на новостном сайте Би-би-си².

В конце перечня рыб и растений авторы делают приписку, что декозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты «также были приемлемы» (refined EPA, DHA or alpha-linolenic acids, or concentrated fish or algal oils, were also accepted).

Таким образом, авторы не видят различий между употреблением в пищу рыбы, нестандартизированных препаратов типа «рыбий жир» и стандартизированных форм омега-3 ПНЖК. Эта грубая ошибка очевидна в свете результатов исследований химического состава различных форм омега-3 ПНЖК [44, 45]. Например, в недавно проведенном нами исследовании образцы препаратов типа «рыбий жир» содержали десятки индивидуальных веществ со средним содержанием каждого 4,2% (не более 15%). В то же время стандартизированные формы эйкозапентаеновой и декозагексаеновой кислот содержали три-четыре главных пика, соответствующих только четырем индивидуальным веществам, составлявшим более 90% стандартизированного экстракта омега-3 [45].

Следующая грубейшая ошибка авторов связана с отсутствием понимания очевидных взаимосвязей между фармакологией и клинической медициной. Поступая в организм, эйкозапентаеновая и декозагексаеновая и другие омега-3 ПНЖК претерпевают определенную биотрансформацию, поэтому измерение уровней различных омега-3 ПНЖК в крови (омега-индекс и др.) считается наиболее естественным и необходимым способом контроля и комплаентности пациентов, и эффективности терапевтического воздействия. Несмотря на то что уровни омега-3 ПНЖК измеряются в клинических исследованиях, авторы метаанализа не сочли необходимым рассмотреть эту важную проблему.

Приходится констатировать, что существенные пробелы в области фармакологии и химии восполняются авторами публикации [5] посредством манипулятивных приемов изложения материала. Например, исследователи высказали здравую идею о том, что, поскольку рыбий жир извлекается из рыб, накапливающих диоксины и ртуть (метил­ртуть), эти загрязнения могут сказываться на здоровье пациентов (high levels of various toxic compounds such as mercury, dioxins and polychlorinated biphenyls in oily fish). Однако эта здравая мысль игнорируется, и внимание читателя переключают на необходимость исследования опасности омега-3 ПНЖК (as many people eat oily fish once or twice a week or take fish oil supplements, it is important to explore the potentially harmful effects of fish-associated omega-3 intake. It is also possible that omega-3 fats themselves may exhibit harm).

Если авторов действительно беспокоят «отрицательные эффекты диоксинов и ртути в рыбьем жире», то для этого надо проводить не метаанализ, а поэлементный анализ состава непосредственно используемых образцов препаратов на содержание ртути, кадмия, свинца, таллия и др. (такое исследование проводится нами в настоящее время). Ведь если токсичные элементы, такие как ртуть и свинец, в составе препаратов отсутствуют, каким образом они могут оказывать пресловутое негативное влияние?

Заключение

Итак, мы показали, что кохрейновский метаанализ CD003177, предполагающий неэффективность омега-3 ПНЖК в целях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, ошибочен. Авторы метаанализа не скрывают конфликт интересов и источники финансирования, методологию проведения метаанализа. Они используют, с одной стороны, крайне неоднородные клинические исследования, с другой – неадекватные критерии однородности клинических исследований. Не являясь специалистами в кардиологии, фармакологии, биохимии, анализе данных, авторы показали поверхностную осведомленность в вопросах молекулярно-физиологических механизмов действия омега-3 ПНЖК и очевидные пробелы в знании элементарных фактов фармакологии (игнорирование дозировок, использование разнородных объектов исследования – употребление в пищу любой рыбы, рапсовое масло, рыбий жир и высокоочищенные формы омега-3 ПНЖК).

Напомним также, что дата публикации метаанализа CD003177 приходится на период известных событий вокруг публикационной активности Cochrane Collaboration – 14 сентября 2018 г. После того как один из редакторов Cochrane Collaboration Р. Gøtzsche представил взвешенную критику одной из кохрейновских публикаций, он был исключен из числа редакторов Cochrane Collaboration [46]. Редакторы, поддержавшие его, также были выведены из состава Cochrane Collaboration. В результате число основных редакторов журнала Cochrane Database of Systematic Reviews сократилось с 13 до шести. Заметка [46], опубликованная в журнале Nature, свидетельствует о том, что такого рода события вскрывают всеохватывающие конфликты интересов и существенно роняют престиж доказательной медицины. Сказанное относится и к публикации CD003177.

Источник: Журнал "Эффективная фармакотерапия". Том 15. № 9. Кардиология и ангиология | 2019

Ссылка на оригинал: