Анализ текста введения к кохрейновской публикации CD003177

При первом прочтении публикации CD003177 создается впечатление, что это тщательно проведенное исследование: объем – 743 страницы, проанализировано свыше 100 исходов, представлена подробная аннотация использованных исследований. По мнению авторов метаанализа CD003177, омега-3 ПНЖК, в том числе декозагексаеновая и эйкозапентаеновая, не влияют на смертность (относительный риск (ОР) 0,98; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,90–1,03), в частности сердечно-сосудистую (ОР 0,95; 95% ДИ 0,87–1,03), аритмию (ОР 0,97; 95% ДИ 0,90–1,05), снижают риск неспецифических сердечно-сосудистых событий (ОР 0,93; 95% ДИ 0,88–0,97), но не в исследованиях с низким риском предвзятости (sensitivity analysis retaining only trials at low summary risk of bias) [5].

При более детальном изучении публикации CD003177 обнаруживаются многочисленные неточности и грубые ошибки. Об откровенно манипулятивном характере изложения материала говорить не приходится.

Во-первых, в публикации CD003177 на первый план выходят полученные авторами результаты. Методология и реально обработанные данные скрыты. Например, к проанализированным данным (таблицы в формате Excel или другом формате) нет публичного доступа. Для их просмотра требуется особая подписка. Однако даже она не позволяет получить реальные данные. Ни авторы обсуждаемой публикации, ни журнал Cochrane Database of Systematic Reviews не предоставили данных в машинно-читаемом формате. Свободный доступ всех исследователей к таким данным должен стать приоритетом для Kохрейновской базы, если она претендует на лидирующие позиции в области уважаемой медицинским сообществом доказательной медицины [8, 9].

Во-вторых, обращает на себя внимание вызывающая клиническая неоднородность исследований, включенных в метаанализ CD003177. Когорты пациентов с разными диагнозами и целями обследования буквально «свалены в одну кучу» (piled up), без каких-либо внятных попыток стратификации. Например, среди 36 исследований, вошедших в метаанализ смертности, собственно сердечно-сосудистые патологии (ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ)) были исследованы только в 23 (16 – ИБС, 7 – аритмии). В двух исследованиях (Risk & Prevention 2013 и Derosa 2016) участвовали пациенты с нарушенным углеводным метаболизмом (все обозначения исследования соответствуют приведенным в публикации) [5]. В значительном количестве исследований рассматривались пациенты после удаления колоректальной опухоли (исследование DIPP 2015), пациенты 50–85 лет с высоким риском прогрессирования дегенерации макулы (AREDS2 2014), ранней макулярной дегенерацией (NAT2 2013), ретинитом (Berson 2004), когорты пациентов с множественным склерозом (Bates 1989), болезнью Альцгеймера (ADCS 2010) или вероятной болезнью Альцгеймера (Shinto 2014), пожилые пациенты с жалобами на ухудшение памяти (MAPT 2017), болезнью Крона (EPIC-1 2008, EPIC-2 2008), остеоартритом коленного сустава (FOSTAR 2016) или добровольцы в возрасте 70–79 лет (OPAL 2010).

Авторы утверждают, что вводили некие абстрактные поправки на длительность исследований, тип применения омега-3 ПНЖК, курение (trial duration, intensity of intervention (dietary advice, diet provided, supplemental foods, supplements (capsules) and any combination), long-chain omega-3 fats) [5]. Однако в кохрейновской публикации результаты анализа этих поправок отсутствуют, а если и встречаются, то исключительно в форме отписок общего характера – «поправки не изменили значимость». Как минимум в исследованиях, включаемых в метаанализ, должна проводиться экспертная оценка однородности выборок пациентов (возраст, соотношение полов, структура патологий в каждой выборке, в том числе коморбидные заболевания) [10].

Исследования, вошедшие в метаанализ, также характеризовались очень большим разбросом процента пациентов мужского пола (от 31 до 100%, в среднем 65 ± 20%) и среднего возраста участников в различных исследованиях (от 56 до 76 лет, в среднем 62 ± 11 лет). Это свидетельствует о высокой неоднородности включенных в метаанализ CD003177 исследований.

Авторы утверждают, что только 25 из 79 исследований характеризовались низким суммарным риском необъективности (low summary risk of bias). Слово bias, которое мы перевели как необъективность и которое повсеместно используется в доказательной литературе, англоязычное, означает предубеждение, предвзятость, скошенность, уклон, дискриминацию, пристрастность, необъективность и др. [11]. Тем не менее авторы скрывают, что собственно «предвзятость» может касаться не только получения позитивных результатов терапии, но и утверждения негативных результатов. Публикуемые кохрейновские метаанализы, в том числе CD003177, обычно представляют результаты проверок на предвзятость именно по поводу «скошенности» в сторону позитивного результата. Практически никогда исследование, вошедшее в метаанализ, не проверяется на «скошенность» в сторону негативного результата. Примеры таких крайне необъективных исследований (OMEGA 2009 и ALPHAOMEGA – ALA 2010) приводились ранее [12].

В-третьих, данные о коморбидной встречаемости различных диагнозов, которые надлежало представить в цитируемых исследованиях, даже не обсуждались в кохрейновской публикации CD003177 и при проведении метаанализа не учитывались. С первых строк публикации CD003177 становится очевидной высокая степень клинической неоднородности исследований, включенных в метаанализ. В исследования вошли когорты взрослых пациентов не только с ИБС, но и повышенным риском опухолевых заболеваний, нефрита и системной красной волчанки, кист молочной железы, сахарного диабета 2-го типа, ревматоидного артрита, множественного склероза, псориаза, сенной лихорадки, астмы, язвенного колита (studies in adults (18 years or older, men and/or women) at any risk of cardiovascular disease including those in participants with increased risk of cancer). При этом анализа коморбидности указанных заболеваний и ИБС не представлено. Авторы даже не попытались выполнить стратификационный анализ, который позволил бы им понять роль этих факторов в развитии ИБС. Учет коморбидных состояний не просто один из важнейших трендов в современной медицине. Зная о наличии таких состояний, можно делать фундаментальные выводы о патогенезе заболеваний [13].

В-четвертых, не проанализированы эффекты курения (хотя с формальной точки зрения такие данные часто фигурировали в исследованиях, вошедших в обсуждаемый метаанализ). Курение не только общепризнанный фактор риска сердечно-сосудистой патологии. Процент курильщиков в каждом из исследований, вошедших в метаанализ CD003177, варьировался от ноля (авторы не потрудились извлечь данные о курении из индивидуальных исследований) до 62. Речь о важных количественных характеристиках курильщиков (сигарет/день, пачка/лет и др.) вообще не идет.

В-пятых, авторы даже теоретически не рассмотрели возможность того, что полученные ими результаты могут быть оспорены (confounded), если принимать во внимание генетические профили пациентов. Ни авторы метаанализа CD003177, ни авторы отдельных исследований не проводили так называемую менделевскую рандомизацию (mendelian randomisation), предусматривающую распределение пациентов по группам в соответствии с важнейшим физическим фактором – генетической конституцией [14]. Одним из наиболее изученных примеров таких полиморфизмов является генотип 677TT гена MTHFR (метилтетрагидрофолатредуктазы), достоверно ассоциируемый с уровнями гомоцистеина [15, 16]. Подобного рода полиморфизм известен и для омега-3 ПНЖК, но в тексте публикации CD003177 об этом не упоминается.

В-шестых, авторы делают слишком сильный акцент на генерации случайных чисел, придавая достаточно мелкому техническому моменту статус одного из основных критериев качества исследования. Сама по себе генерация случайных чисел не является фактором, повышающим качество исследования. Важно установление достоверных различий в клинических данных по группам «случай» и «плацебо» в нулевой день. Если после генерации случайных чисел различия между группами в нулевой день установлены, такая рандомизация фиктивна и лишена научной новизны. Если различия между группами в нулевой день недостоверны и без особой рандомизации, качество исследования повышается. Таким образом, авторы метаанализа CD003177 использовали заведомо неадекватные критерии качества рандомизации исследований.

В-седьмых, препараты на основе стандартизированных и высокоочищенных эфиров ПНЖК (с содержанием эфиров ≥ 90%) именуются рыбьим жиром (fish oil), который не предполагает существенной стандартизации по составу ПНЖК. Многочисленные вопросы вызывает чрезвычайно широкая трактовка исследуемого авторами воздействия омега-3 ПНЖК (intervention): капсулы с так называемым рыбьим жиром, высокоочищенные стандартизированные по составу формы омега-3 ПНЖК (этиловые эфиры), оценка диетарного потребления омега-3 по опросникам или дневникам диеты, назначение неопределенных диетологических рекомендаций (supplementation and/or advice to increase LCn3 or ALA intake versus usual or lower intake).

В-восьмых, авторы кохрейновской публикации CD003177 используют манипулятивные формулировки, намеренно скрывающие научные факты и заранее настраивающие читателя против омега-3 ПНЖК. Например, авторы утверждают, что в метаанализ включены 79 рандомизированных исследований с участием «взрослых при различном сердечно-сосудистом риске» (adults at varying cardiovascular risk). Такая витиеватая формулировка скрывает простой факт, что половина исследований, вошедших в метаанализ, вообще не связана с сердечно-сосудистой патологией (удаленные опухоли толстого кишечника, дегенерация макулы, множественный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Крона и т.д.). Поскольку коморбидность этих патологий с ИБС авторы метаанализа не оценивали, вполне очевидно, что выборка из 79 исследований отличалась очень высокой степенью клинической неоднородности исследуемых когорт.

С первых строк публикации CD003177 понятно, что авторы крайне негативно настроены по отношению к клиническому использованию омега-3 ПНЖК. Фраза «исследователи предположили, что омега-3 ПНЖК... положительно влияют на сердечно-сосудистое здоровье» (researchers have suggested that omega-3... benefit cardiovascular health) построена таким образом, что полностью отрицает факты проведения более чем десяти крупномасштабных исследований (GISSI-P, GISSI-HF, DOIT и др.), в которых исследователи вовсе не предположили, а наглядно продемонстрировали клиническую эффективность омега-3 ПНЖК. Поскольку авторы CD003177 не скрывают негативного отношения к использованию омега-3 ПНЖК, возникает закономерный вопрос: кто же проводил данный метаанализ?