Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для b-лактамов не характерна.

Группа пенициллинов

Пенициллины являются первыми антибактериальными препаратами, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Они относятся к обширному классу b-лактамных антибиотиков (b-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное b-лактамное кольцо. b-лактамы составляют основу современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекций.

Классификация пенициллинов

• Природные:
• бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли,
• бензилпенициллин прокаин,
• бензатин бензилпенициллин,
• феноксиметилпенициллин.
• Полусинтетические:
• изоксазолилпенициллины:
• оксациллин;
• аминопенициллины:
• ампициллин,
• амоксициллин;
• карбоксипенициллины:
• карбенициллин,
• тикарциллин;
• уреидопенициллины:
• азлоциллин,
• пиперациллин;
• ингибиторозащищенные пенициллины:
• амоксициллин/клавуланат,
• ампициллин/сульбактам,
• тикарциллин/клавуланат,
• пиперациллин/тазобактам.

Родоначальником пенициллинов (и вообще всех b-лактамов) является бензилпенициллин (пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 40-х годов. В настоящее время группа пенициллинов включает целый ряд препаратов, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов в медицинской практике применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты представляют полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации различных природных антибиотиков или промежуточных продуктов их биосинтеза.

Механизм действия

Пенициллины (и все другие b-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов - b-лактамаз, разрушающих b-лактамы, были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы b-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.

Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для b-лактамов не характерна.

Спектр активности

Природные пенициллины

Характеризуются идентичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности. Величина МПК феноксиметилпенициллина в отношении большинства микроорганизмов, как правило, несколько выше, чем бензилпенициллина.

Эти антибиотики активны в отношении грамположительных бактерий, таких как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени - в отношении Enterococcus spP.Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам: если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то E.faecium, как правило, устойчивы.

К природным пенициллинам высокочувствительны листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс (E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая C.diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Важным исключением является высокая частота устойчивости среди C.jeikeium.

Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P.multocida и H.ducrey i.

Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны к природным пенициллинам. Практически важным исключением из спектра активности природных пенициллинов являются B.fragilis и другие бактероиды.

Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).

Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией b-лактамаз (частота распространения 60-90%) или наличием дополнительного пенициллиносвязывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков.

В России основным антибиотиком этой группы является оксациллин. По антимикробному спектру он близок к природным пенициллинам, однако по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов им уступает. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является устойчивость к гидролизу многими b-лактамазами.

Основное клиническое значение имеет устойчивость оксациллина к стафилококковым b-лактамазам. Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая PRSA) - возбудителей внебольничных инфекций. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой b-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллиносвязывающих белков - MRSA.

Азлоциллин и пиперациллин обладают сходным спектром активности. По действию на грамположительные бактерии они существенно превосходят карбоксипенициллины и приближаются к амино- и природным пенициллинам.

Уреидопенициллины высокоактивны в отношении практически всех важнейших грамотрицательных бактерий: семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, других псевдомонад и неферментирующих микроорганизмов (B.cepacia, S.maltophilia).

Однако самостоятельное клиническое значение уреидопенициллинов достаточно ограничено, что объясняется их лабильностью к действию подавляющего большинства b-лактамаз как стафилококков, так и грамотрицательных бактерий.

Этот недостаток в значительной степени компенсирован у ингибиторозащищенного препарата пиперациллин/тазобактама, обладающего наиболее широким спектром (включающим все анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов. Тем не менее, как и в случае с другими ингибиторозащищенными пенициллинами, штаммы, вырабатывающие b-лактамазы класса С, являются устойчивыми к пиперациллин/тазобактаму.

Фармакокинетика

Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин - до 90%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно снижает их биодоступность. Всасывание ингибитора b-лактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.

Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только в/м. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие, по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина, концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость ГЭБ увеличивается. Распределение ингибиторов b-лактамаз существенно не отличается от такового для пенициллинов.

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов b-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%), еще слабее - тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения - почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

ЦНС: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллин прокаина).

ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия (при использовании высоких доз бензилпенициллина калиевой соли у больных с почечной недостаточностью, а также при сочетании ее с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ); гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов и высоких доз бензилпенициллина натриевой соли), которая может сопровождаться появлением или усилением отеков (у пациентов с сердечной недостаточностью), повышением АД.

Местные реакции: болезненность и инфильтраты при в/м введении (особенно бензилпенициллина калиевой соли), флебиты при в/в введении (чаще при применении карбенициллина).

Печень: повышение активности трансаминаз печени, может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г в сутки или ингибиторозащищенных пенициллинов).

Гематологические реакции: снижение уровня гемоглобина, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина); интерстициальный нефрит (очень редко).

Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллин прокаином и бензатин бензилпенициллином): синдром Онэ - ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго в/м в верхний наружный квадрант ягодицы, пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении.

Другие: неаллергическая ("ампициллиновая") макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (при применении аминопенициллинов).

Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо- и ингибиторозащищенных пенициллинов).

Показания

Природные пенициллины

В настоящее время природные пенициллины целесообразно использовать для эмпирической терапии только инфекций известной этиологии (лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной). В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгированных) или пероральных лекарственных форм природных пенициллинов.

• Инфекции, вызванные S.pyogenes, и их последствия:
• тонзиллофарингит;
• скарлатина;
• рожа;
• круглогодичная профилактика ревматизма.
• Инфекции, вызванные S.pneumoniae:
• пневмония;
• менингит;
• сепсис.
• Инфекции, вызванные другими стрептококками:
• инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином);
• профилактика эндокардита в стоматологии (феноксиметилпенициллин).
• Менингококковые инфекции (менингит, менингококкемия).
• Сифилис.
• Лептоспироз.
• Клещевой боррелиоз.
• Газовая гангрена.
• Актиномикоз.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проникают через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением тонзиллофарингита и сифилиса (кроме нейросифилиса), профилактикой рожи, скарлатины и ревматизма.

Феноксиметилпенициллин применяется для лечения легких и среднетяжелых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожа).

Оксациллин

Подтвержденные или предполагаемые стафилококковые инфекции различной локализации (при подтверждении чувствительности к оксациллину или при незначительном риске распространения метициллинорезистентности).

• Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
• Пневмония.
• Инфекционный эндокардит.
• Менингит.
• Сепсис.

Основные показания для применения этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных - при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения b-лактамазопродуцирующих микроорганизмов.

Противопоказания

Предостережения

Аллергия. Является перекрестной ко всем антибиотикам пенициллиновой группы. У некоторых пациентов с аллергией на цефалоспорины может отмечаться аллергия и на пенициллины. Необходимо учитывать данные аллергологического анамнеза, в сомнительных случаях проводить кожные пробы. Пациентам с аллергией на прокаин (новокаин) нельзя назначать бензилпенициллин прокаин. При появлении во время лечения пенициллинами признаков аллергической реакции (сыпь и др.) следует немедленно отменить антибиотик.

Беременность. Пенициллины, включая ингибиторозащищенные, используются у беременных женщин без каких-либо ограничений, хотя адекватных и строго контролируемых исследований безопасности у людей не проводилось.

Лактация. Несмотря на то, что пенициллины не создают высоких концентраций в грудном молоке, их назначение кормящим женщинам может вести к сенсибилизации новорожденных, появлению у них сыпи, развитию кандидоза и диареи.

Педиатрия. У новорожденных и детей раннего возраста вследствие незрелости систем почечной экскреции пенициллинов возможна их кумуляция. Отмечается повышенный риск нейротоксического действия с развитием судорог. При использовании оксациллина может наблюдаться транзиторная гематурия. Пиперациллин/тазобактам не применяется у детей до 12 лет.

Гериатрия. У пожилых людей, вследствие возрастных изменений функции почек, может потребоваться коррекция режима дозирования пенициллинов.

Нарушение функции почек. Поскольку пенициллины экскретируются преимущественно почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности необходимо корректировать режимы дозирования. У пациентов с нарушениями функции почек возрастает риск развития гиперкалиемии при использовании бензилпенициллина калиевой соли.

Патология свертывания крови. При применении карбенициллина, нарушающего агрегацию тромбоцитов, может повышаться риск кровотечений. В меньшей степени это характерно для уреидопенициллинов.

Застойная сердечная недостаточность. Выcокие дозы бензилпенициллина натриевой соли, карбенициллина и в меньшей степени других пенициллинов, действующих на синегнойную палочку, могут вызвать появление или усиление отеков.

Артериальная гипертензия. Высокие дозы бензилпенициллина натриевой соли, карбенициллина и в меньшей степени других пенициллинов, действующих на синегнойную палочку, могут приводить к повышению АД и снижению эффективности антигипертензивных препаратов (в случае их назначения).

Инфекционный мононуклеоз. "Ампициллиновая" сыпь отмечается у 75-100% пациентов с мононуклеозом.

Стоматология. Длительное применение пенициллинов, особенно расширенного спектра и ингибиторозащищенных, может приводить к развитию кандидоза полости рта.

Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.

Информация для пациентов

Внутрь пенициллины следует принимать, запивая достаточным количеством воды. Ампициллин и оксациллин необходимо принимать за 1 ч до еды (либо через 2 ч после еды), феноксиметилпенициллин, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат - независимо от приема пищи.

Строго соблюдать предписанный режим в течение всего курса лечения, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней и появляются новые симптомы. При появлении сыпи, крапивницы или других признаков аллергической реакции необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Таблица. Препараты группы пенициллинов
Основные характеристики и особенности применения

Препарат	Лекарственная форма	F (внутрь), %	Т1/2, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Природные пенициллины
Бензилпенициллин (калиевая и натриевая соль)	Пор. д/ин. 250 тыс. ЕД;500 тыс. ЕД;1 млн ЕД; 1,5 млн ЕД; 5 млн ЕД; 10 млн ЕД	10-20	0,5-0,7	Взрослые: 4-12 млн ЕД/сутв 4-6 введений; при стрептококковой ангине - 500 тыс. ЕД х 2-3 раза в сутки в течение 10 дней; при менингите и эндокардите - 18-24 млн ЕД/сут в 6 введений. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей"> 1 мес: 50-100 тыс. ЕД/кг/сут в 4 введения; при стрептококковой ангине - 25-50 тыс. ЕД/сут в 2 введения в течение 10 дней; при менингите -300-400 тыс. ЕД/кг/сут в 6 введений.	Основной природный пенициллин. Преимущественная активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Высокая аллергенность.
Бензилпенициллин прокаин	Пор. д/ин. 300 тыс. ЕД; 600 тыс. ЕД; 1 млн ЕД; 1,2 млн ЕД; 3 млн ЕД; 4 млн ЕД во флаконах.	НД		В/м Взрослые: 0,6-1,2 млн ЕД/сутв 1-2 введения. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей" > 1 мес: 50 ЕД/кг/сут в 1-2 введения.	Не создает высоких концентраций в крови. Показания: стрептококовые инфекции легкой и средней тяжести, амбулаторные формы пневмококковой пневмонии. При передозировке возможны психические расстройства. Противопоказан при аллергии на прокаин (новокаин).
Бензатин бензилпенициллин	Пор. д/ин. 300 тыс. ЕД; 600 тыс. ЕД; 1,2 млн ЕД; 2,4 млн ЕД во флаконах.	НД	Несколько дней	В/м Взрослые: 1,2-2,4 млн ЕД однократно; при сифилисе - 2,4 млн ЕД/сут каждые 5-7 дней (2-3 инъекции); для профилактики ревматизма и рецидивирующей рожи - 1,2-2,4 млн ЕД х 1 раз в месяц. Дети: 1,2 млн ЕД однократно; для профилактики ревматизма - 600 тыс.-1,2 млн ЕД х 1 раз в месяц.	Не создает высоких концентраций в крови. Не допускается внутрисосудистое введение. Показания: сифилис, стрептококовые инфекции легкой и средней тяжести, профилактика скарлатины и рецидивирующей рожи, круглогодичная профилактика ревматизма
Бензилпенициллин (калиевая соль) + бензилпенициллин прокаин + бензатин бензилпенициллин (1:1:1) (Бициллин-3)	Пор. д/ин. 1,5 млн ЕД во флаконах.	НД	Несколько дней	В/м Взрослые и дети: 1,2 млн ЕД однократно;	Не создает высоких концентраций в крови. Не допускается внутрисосудистое введение. Показания: стрептококовые инфекции легкой и средней тяжести, круглогодичная профилактика ревматизма. Противопоказан при аллергии на прокаин (новокаин).
Бензатин бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаин (4:1) (Бициллин-5)	Пор. д/ин. 1,5 млн ЕД во флаконах.	НД	Несколько дней	В/м Взрослые и дети: 1,5 млн ЕД однократно; для профилактики ревматизма - 1,5 млн ЕД х 1 раз в месяц.	См. Бициллин-3.
Феноксиметил-пенициллин	Табл. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г; 1,0; 1,5 г; 1 млн ЕД; 1,2 млн МЕ. Табл. раств. 600 тыс. МЕ; 1 млн МЕ. Драже 100 тыс. ЕД. Пор. д/сусп. для приема внутрь 0,3 г; 0,6 г; 1,2 г; 300 тыс. МЕ/5 мл. Гран. д/сусп. Для приема внутрь 125 мг/5 мл; 300 тыс. МЕ/5 мл. Сироп 400 мг/мл; 750 тыс. МЕ/5 мл. Кап. 150 тыс. МЕ/мл.	40-60	0,5-1	Внутрь Взрослые: 0,25-0,5 г х 4 раза в сутки; при тонзиллофарингите - 0,25 г х 2-3 раза в сутки в течение 10 дней; для профилактики эндокардита - 2,0 г за 1 ч до манипуляции и 1,0 г через 6 ч; для профилактики ревматизма - 0,25 г х 2 раза в сутки. Дети: 30-40 мг/кг/сут в 4 приема; при тонзиллофарингите - 0,125-0,25 г х 2-3 раза в сутки в течение 10 дней.	Не создает высоких концентраций в крови. Показания: стрептококовые инфекции легкой и средней степени тяжести, круглогодичная профилактика ревматизма, профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах.
Изоксазолилпенициллины
Оксациллин	Капс. 0,25 г. Табл. 0,25 г; 0,5 г. Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г во флаконах.	25-30	0,5-0,7	Внутрь Взрослые: 0,5-1,0 г х 4 раза в сутки за 1 ч до еды. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей" > 1 мес: 40-60 мг/кг/сут в 3-4 приема (не более 1,5 г/сут). Парентерально Взрослые: 4-12 г в сутки в 4-6 введений. Дети: 200-300 мг/кг/сут в 4-6 введений.	Антистафилококковый пенициллин. При приеме внутрь не создает высоких концентраций в крови. Показания: стафилококковые инфекции (кроме вызванных MRSA).
Аминопенициллины
Ампициллин	Табл. 0,125 г; 0,25 г. Капс. 0,25 г; 0,5 г. Сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл. Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г. Пор. д/сусп. д/приема внутрь 5 г. Сироп 0,25 г/5 мл Пор. д/кап. д/приема внутрь для детей 100 мг/мл.	35-40		Внутрь Взрослые: 0,5 г х 4 раза в сутки за 1 ч до еды. Дети: 30-50 мг/кг/сут в 4 приема. Парентерально Взрослые: 2-6 г/сут в 4 введения; при менингите и эндокардите - 8-12 г/сут в 4-6 введений. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей" > 1 мес: 50-100 мг/кг/сут в 4 введения; при менингите - 300 мг/кг/сут в 6 введений.	Спектр активности расширен за счет E.coli, сальмонелл, шигелл, не продуцирующих бета-лактамазы штаммов H.influenzae. При приеме внутрь не создает высоких концентраций в крови. Может вызывать неаллергическую сыпь.
Амоксициллин	Табл. 0,125 г; 0,25 г; 0,5 г; 0,375 г; 0,75 г; 1,0 г. Табл. раств. 0,75 г; 1,0 г. Капс. 0,25 г; 0,5 г. Кап. д/приема внутрь 100 мг/мл. Гран. д/сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл.	75-90	1-1,3	Внутрь Взрослые: 0,25-0,5 г х 3 раза в сутки; для профилактики эндокардита - 3,0 г однократно. Дети: 30-60 мг/кг/сут в 3 приема.	Биодоступность не зависит от пищи. Показания:инфекции ДП и МВП легкой и средней тяжести; профилактика эндокардита; эрадикация H.pyliori.
Карбоксипенициллины
Карбенициллин	Пор. д/ин. 1,0 г во флаконах.	10-20		В/в Взрослые и дети: 400-600 мг/кг/сут в 6-8 введений Введение проводится путем медленной инфузии в течение 30-60 мин.	Главное клиническое значение - активность в отношении P.aeruginosa, но сейчас многие штаммы устойчивы. Низкая активность в отношении грамположительных кокков. Может вызывать электролитные расстройства, нарушение агрегации тромбоцитов, флебиты.
Уреидопенициллины
Азлоциллин	Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г; 4,0 г во флаконах.	НД		В/в Взрослые: 200-350 мг/кг/сут в 4-6 введений. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей" > 1 мес: 200-300 мг/кг/сут в 4 введения. Введение проводится путем медленной инфузии в течение 30 мин.	Спектр расширен за счет Enterobacteriaceae и неферментирующих бактерий. Главное клиническое значение - активность в отношении P.aeruginosa, но сейчас многие штаммы устойчивы. Переносится лучше, чем карбенициллин.
Пиперациллин	Пор. д/ин. 1,0 г; 2,0 г; 3,0 г; 4,0 г во флаконах.	НД		В/в Взрослые: 200-300 мг/кг/сут в 4-6 введений. Дети: 150-300 мг/кг/сут в 3-4 введения. Введение проводится путем медленной инфузии в течение 30 мин.	Спектр расширен за счет Enterobacteriaceae и неферментирующих бактерий. Главное клиническое значение - активность в отношении P.aeruginosa, но сейчас многие штаммы устойчивы. Переносится лучше, чем карбенициллин.
Ингибиторозащищенные пенициллины
Амоксициллин/клавуланат	Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,156 г/5 мл для детей; 0,3125 г/5 мл. Табл. 0,375 г; 0,625 г; 1,0 г. Пор. д/приг. капель 0,0625 г/мл. Пор. лиоф. д/ин. 0,6 г; 1,2 г.	90/75	1,3/1	Внутрь Взрослые: 0,375-0,625 г х 2-3 раза в сутки. Дети: 40-60 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 3 приема. В/в Взрослые: 1,2 г х 3-4 раза в сутки. Дети: 40-60 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 3 введения.	Спектр расширен за счет PRSA, продуцирующих бета-лактамазы штаммов H.influenzae, некоторых представителей Enterobacteriaceae и B.fragilis. Более широкие возможности при инфекциях ДП и МВП. Может использоваться при инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекциях, для профилактики в хирургии.
Ампициллин/сульбактам (Сультамициллин) Ампициллин/сульбактам	Табл. 0,375 г. Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,25 г/5 мл во флаконах. Пор. лиоф. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 1,0 г; 1,5 г; 3,0 г.	НД	1/1	Внутрь Взрослые: 0,75-1,5 г/сут в 2 приема. Дети: 50 мг/кг/сут в 2 приема Парентерально Взрослые: 1,5-12 г/сут в 3-4 введения. Дети: 150 мг/кг/сут в 3-4 введения.	Спектр расширен за счет PRSA, продуцирующих бета-лактамазы штаммов H.influenzae, некоторых представителей Enterobacteriaceae и B.fragilis. Более широкие возможности при инфекциях ДП и МВП. Может использоваться при инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекциях, для профилактики в хирургии.
Тикарциллин/клавуланат	Р-р д/инф. 3,0 г/0,1 г - 1 доза в пластиковых контейнерах.	НД	1/1	В/в Взрослые: 3,1 г каждые 6-8 ч, при тяжелых инфекциях - каждые 4 ч. Дети: 200-300 мг/кг/сут в 4-6 введений. Введение производится путем медленной инфузии в течение 30 мин.	Спектр расширен за счет PRSA, продуцирующих, бета-лактамазы штаммов Enterobacteriaceae и B.fragilis. Применяется при нозокомиальных инфекциях.
Пиперациллин/тазобактам	Пор. лиоф. д/ин. 2 г/0,25 г; 4 г/0,5 г во флаконах.	НД	1/1	В/в Взрослые и дети старше 12 лет: 2,25-4,5 г каждые 6-8 ч. Введение производится путем медленной инфузии в течение 30 мин.	Широкий спектр, охватывающий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, B.fragilis. Применятся при нозокомиальных инфекциях. Не назначается детям до 12 лет.

^{* При нормальной функции почек.
НД - Нет данных.}

Группа цефалоспоринов

Цефалоспорины, имеющие b-лактамную структуру, представляют один из наиболее обширных классов антибиотиков. В настоящее время выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антибиотиков. Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических характеристик. Имеющиеся черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергическую реакцию у некоторых пациентов.

Механизм действия

Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий (см. Пенициллины).

Спектр активности

В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

Сравнительная оценка активности цефалоспоринов в отдельных случаях затруднена отсутствием общепринятых критериев чувствительности для некоторых микроорганизмов. Так, например, не разработаны критерии чувствительности пневмококков к большинству пероральных цефалоспоринов.

Общим свойством всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и L.monocytogenes. Коагулазонегативные стафилококки, как правило, менее чувствительны к цефалоспоринам, чем S.aureus.

Цефалоспорины I поколения

Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых b-лактамаз, отдельные штаммы, являющиеся гиперпродуцентами этих ферментов, могут проявлять к ним умеренную устойчивость. Пневмококки проявляют полную перекрестную устойчивость к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам.

Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Они действуют на Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено. Активность в отношении H.influenzae и M.сatarrhalis клинически незначима, поскольку антибиотики чувствительны к гидролизу их b-лактамазами. Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения. Среди штаммов E.coli и P.mirabilis, вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивость, обусловленная продукцией b-лактамаз широкого и расширенного спектров.

Другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. и неферментирующие бактерии устойчивы.

Ряд анаэробов чувствителен, устойчивость проявляют B.fragilis и родственные микроорганизмы.

Цефалоспорины II поколения

Между двумя основными представителями этого поколения - цефуроксимом и цефаклором - существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим обладает более высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба антибиотика неактивны в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и листерий.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными b-лактамазами класса С. Поэтому наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

• высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;
• активность в отношении микроорганизмов - гиперпродуцентов хромосомных b-лактамаз класса С, таких как: Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri;
• более высокую устойчивость к гидролизу b-лактамазами расширенного спектра (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).

Фармакокинетика

Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при в/м введении.

Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже и мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Цефалоспорины, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза.

Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов III поколения - цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие их концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения - почками и печенью. Период полувыведения большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.