Мутации как основна причина возникновения наследственных заболеваний

изменения нуклеотидного

состава гена могут быть 4-х типов:

1. Вставка нового нуклеотида

2. Выпадение нуклеотида

3. Перестановка положения нуклеотидов

4. Замена нуклеотидов.

Наследственных болезней, вызванных генными мутациями, насчитывается около

1500. Их условно подразделяют на: болезни обмена веществ и молекулярные

болезни.

Болезней обмена веществ насчитывается около 600, они затрагиваютизменения аминокислотного, углеводного и липидного состава клетки. Некоторыемутации вызывают возникновение даже злокачественных образований.По доминантному типу передаётся нейрофиброматоз, – хроническоезаболевание, характеризующееся множественным образованием опухолей нервныхстволов. Такие опухоли могут локализоваться в любых органах и тканях (в томчисле и в ЦНС), но чаще всего они встречаются на коже, где имеют видпигментированных бородавок с избыточным ростом волос. К симптомам заболеванияотносится даже отставание физического и умственного развития.По рецессивному признаку передаётся фенилкетонурия (болезнь Феллинга) –резкое повышение содержания в крови и ликворе аминокислоты фенилатина и превращение её в ряд продуктов, например в фенилпировиноградную ифенилмолочную кислоты. В отличие от гомогентезиновой кислоты, которая неоказывает явного неблагоприятного влияния на ткани мозга, продукты,образующиеся при фенилкетонурии, оказываются крайне токсичными. Поэтому у детейпри этой патологии наблюдается резко выраженная умственная отсталость.Заболевание выражается также в снижении количества пигмента меланина, поэтомубольные всегда выглядят, как голубоглазые блондины со светлой кожей. Внастоящее время диагноз можно поставить при рождении ребёнка экспресс-методом:на смоченную мочой плёнку наносят 5 капель 10% раствора FeCl3 или добавляют в1мл подкислённой мочи (при заболевании наблюдается быстро проходящеепотемнение). Галактоземия – нарушение углеводного обмена. Она обусловлена нарушениемдеятельности печени, накоплением в тканях (в том числе и крови) галактозы. Безлечения развивается цирроз печени; в патологический процесс вовлекаются идругие жизненно важные органы. В конечном итоге болезнь приводит к слабоумию иранней смерти. В начале жизни, как только новорождённый начинает получатьмолоко, наблюдается желтуха, рвота, диспепсические расстройства, падение массытела. При ранней диагностике детей до трёхлетнего возраста переводят набезмолочное вскармливание, т. е. исключают продукты, содержащие галактозу.Такие дети развиваются нормально и отклонений в психике у них не наблюдается.Носительство гена, вызывающего заболевание, т.е. число гетерозигот,составляет в среднем 1:70 000.Аномалии, связанные с нарушениями распада некоторых углеводосодержащихсоединений, вызывают развитие мукополисахаридозов (гаргоилизмы). Приэтих заболеваниях поражена соединительная ткань, а следовательно, страдаютопорно-трофические функции и моторика. Для больных мукополисахаридозомхарактерно уродливое телосложение (дети напоминают уродцев – гаргоидов),наличие множественных пороков внутренних органов (печени органов, сердца,аорты, нервной системы) и глаз.Нарушение липидного обмена – амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса),связанная с отсутствием фермента гексосаминдазы А – тяжёлоерасстройство нервной системы. Эту болезнь можно обнаружить лишь во второйполовине первого года жизни ребёнка, когда наблюдается прогрессирующееотставание физического развития, нарушение зрения и интеллекта. В дальнейшембольной слепнет, развивается слабоумие и полная беспомощность. Тяжёлые симптомынарастают, что приводит к смерти ребёнка до 4 – 5 лет. Молекулярные болезни лучше всего изучены на элементах крови. Известнооколо 50 наследственных болезней крови. Некоторые из них наследуются по типунеполного доминирования. Например два вида гемоглобингопатий:серповидноклеточная анемия и талассимия (болезнь Кули). Гемоглобинопатиивыражаются в гемолизе – в распаде аномальных эритроцитов. При этом наблюдаетсякислородное голодание, приступы лихорадки колики типа желчнокаменных и др.симптомы, которые могут закончиться смертью. Особенно тяжело эти заболеванияпротекают у гомозигот по данному признаку.Другой ген – Т, также влияющий на свойства крови, в гомозиготном состоянии (ТТ)приводят к развитию иного, несколько легче протекающего гемоглобиноза – талассемии (микроцитарная форма анемии). Особенно распространена талассемияна побережье Средиземного моря (Италия, Греция, Кипр), в Бирме, Бенгалии, а вРоссии – в Средней Азии (обычно в кишлаках благодаря близкородственным бракам),в Азербайджане; отдельные очаги описаны в Узбекистане, у бухарских евреев.Больные талассемией имеют характерный башенный череп, кости его деформированыи имеют вид «иголок ежа». Такие больные (ТТ) обычно не доживают додесятилетнего возраста, гетерозиготы же (Тт) практически мало чем отличаютсяот здоровых людей (тт).Некоторые генные заболевания сцеплены с полом. Примером такого рода наследованияявляется гемофилия, агаммаглобулинемия, несахарный диабет, дальтонизм иоблысение. В крови людей, страдающих гемофилией, нет компонента фибриногена,необходимого для её быстрого свёртывания. У таких людей происходит потерябольшого количества крови даже при легких ранениях и незначительных операциях.Рассматривая историю рода, в котором есть ген, вызывающий гемофилию, учёныеустановили, что это заболевание передаётся потомству здоровыми женщинами, но непередаётся мужчинами. А подвержены ему только они. Когда поражённый мужчинаженится на нормальной женщине, его дети и внуки от сыновей оказываютсяздоровыми. Среди его внуков от дочерей часть мальчиков страдает гемофилией, вто время как все девочки здоровы. Но некоторые из них имеют больных сыновей.Наследование гемофилии подчинено закономерности передачи рецессивного признака,сцеплённого с полом.Другой широко распространённый у человека ген, сцеплённый с полом, вызывает цветовую слепоту. Этот ген рецессивен по отношению к нормальному. Мужчины,имеющие один ген дальтонизма, оказываются дальтониками, а женщины – потенциальными носителями. Это объясняет гораздо большую частоту дальтониковсреди мужчин. Только в браке больных мужчин с женщинами, имеющимисоответствующий ген, могут рождаться девочки-дальтоники. Факторы, вызывающие мутации наследственного аппарата. Факторы вызывающие возникновение мутаций. Факторами, вызывающими(индуцирующими) мутации, могут быть самые разнообразные влияния внешней среды:температура, ультрафиолетовое излучение, радиация (как естественная, так иискусственная), действия различных химических соединений – мутагенов. Мутагенами называют агенты внешней среды, вызывающие те или иные изменениягенотипа – мутацию, а сам процесс образования мутаций – мутагенезом. К химическим мутагенам относятся самые разнообразные вещества (алкилирующиесоединения, перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная кислота и еёаналоги, различные антиметаболиты, соли тяжёлых металлов, красители,обладающие основными свойствами, вещества ароматического ряда), инсектициды(от лат. insecta – насекомые, cida – убийца), гербициды (то лат. herba –трава), наркотики, алкоголь, никотин, некоторые лекарственные вещества имногие другие.Генетически активные факторы можно разделить на 3 категории: физические,химические и биологические. Физические факторы. К их числу относятся различные виды ионизирующейрадиации и ультрафиолетовое излучение. Биологические факторы. Наряду с физическими и химическими мутагенамигенетической активностью обладают также некоторые факторы биологическойприроды. Механизмы мутагенного эффекта этих факторов изучены наименее подробно.В конце 30-х годов С.М. Гершензоном начаты исследования мутагенеза у дрозофилыпод действием экзогенной ДНК и вирусов. С тех пор установлен мутагенный эффектмногих вирусных инфекций и для человека. Аберрации хромосом в соматическихклетках вызывают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита,гриппа, гепатита и др. КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ТИПУ МУТАЦИЙ. Все хромосомные болезни классифицируются по типу мутаций их вызывающих. Поэтому принципу все хромосомные болезни можно разделить на две большие группы:болезни, вызванные изменением числа хромосом при сохранении их структуры(геномные мутации), и болезни, обусловленные изменениями структуры хромосом(хромосомные мутации). У человека все известные виды мутации изучены иописаны. ЧИСЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ: состоят в изменении плоидности хромосомного набора ив отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторонууменьшения (такое нарушение называется моносомия) или в сторонуувеличения (трисомия и другие формы полисомий). Хорошо изученытриплоидные и тетраплоидные организмы; частота их возникновений низкая. Восновном это самоабортировавшие эмбрионы (выкидыши) и мёртворождённые. Есливсё-таки и появляются новорождённые в с такими нарушениями, то живут они, какправило, не больше 10 дней.Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляютосновную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по X-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шеревского - Тернера. Аутосомныемоносомии среди живорождённых очень редки. Живорождённые – это организмы ссущественной долей нормальных клеток: моносомия касается аутосом 21 и 22.Полные трисомии изучены по значительно большему числу хромосом: 8, 9, 13, 14,18,21, 22 и Х-хромосом. Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5 ипри этом сохраняется его жизнеспособность, в основном непродолжительная.Изменения количества индивидуальных хромосом вызывают нарушения ихраспределения по дочерним клеткам во время первого и второго мейотическогоделения в гаметогенезе или в первых дроблениях оплодотворённой яйцеклетки. Причинами такого нарушения могут быть: 1. Нарушение расхождения во время анафазы ре-дуплицируемой хромосомы,в результате чего удвоенная хромосома попадает лишь в одну дочернюю клетку.2. Нарушение конъюгации гомологичных хромосом, что также можетнарушить правильность расхождения гомологов по дочерним клеткам.3. Отставание хромосом в анафазе при их расхождении в дочернейклетке, что может привести к утрате хромосомы.Если одно из выше изложенных нарушений происходит в двух или болеепоследовательных делениях, возникают тетросомии и другие виды полисомии. СТРУКТУРНЫЕ НАРУШЕНИЯ. Какого бы вида они ни были, вызывают частиматериала по данной хромосоме (частичная моносомия), либо его избытка(частичная трисомия). К частичной моносомии могут привести простые делециивсего плеча, интерстициальные и концевые (терминальные). В случае концевыхделеций обоих плеч Х-хромосома может стать кольцевой. Такие события могутпроизойти на любом этапе гаметогенеза, в том числе и после завершенияполовой клеткой обоих мейотических делений. Также к частичной моносомии могутпривести имеющиеся в организме родителя сбалансированные перестройкитипоинверсий, реципрокных и робертсоновских транслокаций. Это являетсярезультатом формирования несбалансированной гаметы. Частичные трисомии такжевозникают неодинаково. Это могут быть возникшие заново дубликации того илииного сегмента. Но чаще всего они являются унаследованными от нормальныхфенотипических родителей, которые являются носителями сбалансированныхтранслокаций или инверсий в результате попадания в гамету хромосомынесбалансированной в сторону избытка материала. Порознь частичные моносомии илитрисомии встречаются реже, чем в комбинации, когда пациент одновременно имеетчастичную моносомию по одной хромосоме и частичную трисомию по другой.Основную группу составляют изменения содержания в хромосоме структурногогетерохроматина. Это явление лежит в основе нормального полиморфизма, когдавариации в содержании гетерохроматина не ведут за собой неблагоприятныхизменений фенотипа. Однако в ряде случаев дисбаланс по гетерохроматиновымрайонам приводит к разрушению умственного развития. ФАКТОРЫ,ВЫЗЫВАЮЩИЕ ГЕНОМНЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ. В семьях, имевших ребёнка хромосомной болезнью при кариотипически нормальныхродителях, повторный риск рождения ребёнка с хромосомной патологией хоть инезначителен, но повышен. Известно много подобных случаев, но основныепричины остаются до сих пор неясными. Поскольку из экспериментальнойцитогенетики известно, что стадии мейоза, включая расхождения хромосом,находятся под генетическим контролем, можно предполагать, чтопредрасположение к повторному возникновениюгамет с численным дисбалансом хромосомного набора также является генетическим. ПРИМЕРЫ ПОЛИСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ. ПОЛИСОМИИ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ. Полисомии по половым хромосомам очень разнообразны. Они отличаются числомлишних хромосом, их типом и перекомбинациями. Частота Х и Y-полисомий впопуляции, если её определять на основании хромосомного исследования,составляет 2:1000. Подавляющая часть Х и Y-полисомий приходится на трисомии:ХХХ, ХХY, ХYY. Х-полисомии при отсутствии Y-хромосомы. При хромосомном обследовании группы новорождённых девочек частота наиболеераспространённого варианта X-полисомий – Х-трисомий составляет 1,3:1000.Заподозрить у больных Х-трисомию по фенотипу невозможно. У больных скариотипом 47ХХХ нормальное умственное ибез отклонений. Однако риск хромосомных нарушений у детей таких больныхповышен. Соматические аномалии обнаруживаются при тчательном обследованиипочти у всех таких больных, но они выражены слабо, касаются отдельных органови не служат поводом для обращения к врачу-специалисту. Интеллектуальноеразвитие нормальное, но в пределах нижней границы нормы. Больные намного чащестрадают шизофринией. С увеличением числа лишних Х-хромосом в хромосомномнаборе частота и степень отклонений от нормы нарастают, однако даже больные стетросомией и пентосомией могут быть уже умственно неполноцеными, иметьчерепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета, различные отклонения всистемах организма. Синдром Клайнфельтера. Страдают только женщины. Синдромхарактеризуется мужской конституцией, но часто имеющей явные или скрытыепризнаки гепоандризма (скудный волосяной покров, слабо развитая мускулатура,евнуховидные пропорции). Встречается односторонняя или двусторонняягинекомастия. Половые органы отрафированы, наблюдается бесплодие. Х-моносомии. Моносомии по всей Х-хромосоме или какой-то еёсоставной части, которая лежит в основе полового недоразвития у женщин.Суммарная частота Х-моносомии составляет 0,7:1000 новорождённых девочек.Основной клинико-цитогенетической формой Х-моносомии является синдромШерешевского-Тернера. Синдром Шерешевского-Тернера. Постановка диагноза этого синдромавозможна лишь в том случае, если у больной имеется три группы отклонений:1. недоразвитие половых признаков;2. врождённые соматические пороки развития;3. низкий рост.В классическом виде синдром развивается при полной Х-моносомии, когда всеклетки или их большинство имеют хромосомный набор 45Х. Приполной Х-моносомииклинические проявления синдрома многочисленны и характерны. Со стороныполовой системы часто встречаются следующие отклонения: гипоплазия матки ифаллопиевых труб, первичная аменорея, отсутствие оволосения лобка иподмышечных впадин, недоразвитие грудных желез, бесплодие.Многочисленные отклонения наблюдаются и со стороны соматического статуса:нарушение скелета, черепно-лицевые дисморфии, девиация коленных суставов,укорочение костей, бочкообразная грудная клетка, характерен избыток кожи нашее, низкая линия волос, многочисленны кожные складки, лимфатический отекстоп, голеней, кистей рук и предплечий.В подростковом возрасте характерны: отставания в росте, слабое развитиевторичных половых признаков, аменорея, костные аномалии.Интеллект больных не отличается от нормального. ПОЛНЫЕ ТРИСОМИИ АУТОСОМ. Трисомия 8. Хромосома 8 относится к числу тех немногих аутосом, трисомноесостояние которых наблюдается у живорождённых младенцев. Количествоноворождённых составляет 1:50000.Имеет место значительный полиморфизмклинической картины. Отмечается сравнительно неглубокая умственная отсталость,физическое недоразвитие, пороки умственного развития встречаются с частотой от80% и более физические пороки до 20% (в основном лицевые дисморфии). Привыраженном полиморфизме клинической картины более типичными проявлениямиявляются: удлинённость конечностей, скелетные аномалии, аплазия мышцконечностей, нарушение речи. Такие больные относительно жизнеспособны. Вполовозрелом возрасте могут иметь потомство. Трисомия 9. Частота обнаружения трисомии 9 среди спонтанных абортов равна1:1000 беременностей. Практически все зачатия кончаются внутриутробнойгибелью носителя лишней хромосомы 9. Для больных характерно:выраженное физическое внутриутробное недоразвитие, ряд черепно-лицевых пороков(расщелина нёба, микрофтальмия), аномалия костей и суставов, порок сердца,пороки крупных сосудов, патология почек, выделительной системы, половыхорганов. Зафиксировано всего 5 живорождений. Продолжительность жизни непревышает трёх месяцев и двух недель. Трисомия 21 (болезнь Дауна). Синдром Дауна характеризуется уменьшеннымразмером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз, отсталостью вросте, несоответствием размеров туловища с размером конечностей, недоразвитиемполовых признаков, не проявлением вторичных половых признаков, значительнойзадержкой умственного развития. Синдромом Дауна поражаются оба пола водинаковой степени, на 800 новорождённых приходится 1 с болезнью Дауна.Возникновение заболевания приходится на 8-10 неделю внутриутробногозаболевания. При исследовании детей с синдромом Дауна обнаружили в клетках 47хромосом. Наличиеклеток с 47 хромосомами было установлено у всех 20 обследованных детей,независимо от половых различий. Лишняя хромосома, вызывающая болезнь Дауна,появляется вследствие нерасхождения соответствующей пары хромосом в мейозе.В некоторых случаях при рождении детей с болезнью Дауна у матерей найдено 46хромосом вместо 47 типичных для этого заболевания. Одна из аутосом в этихслучаях оказывается изменённой (удлинённой). Наблюдения за близнецамиподтверждают сугубо наследственный характер этого заболевания. Изучено более120 случаев этого деффекта у новорождённых близнецов. Конкордатностьоднояйцевых близнецов составляет около 88,89%, а двуяйцевых – 6,67%, чтодостоверно доказывает большую роль наследственности в этой болезни.В 1960 году наблюдались 3 случая болезни Дауна у близнецов –2 случая у двуяйцевых в возрасте от трёх лет и 1 – у однояйцевых в возрастеодного года. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕННЫХБОЛЕЗНЕЙ. Диагностика каждого наследственного заболевания всегда начинается склинического анализа, далее проводится генеалогический анализ и за темустанавливается тип наследования как заключительный этап клинико-генетического обследования больного и ого семьи. В зависимости от того, гделокализован патологический ген – в аутосоме или половой хромосоме – и каковыего взаимоотношения с нормальным аллелям, то есть, является ли мутациядоминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной(патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основныетипы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленныйс полом (Х-сцепленное наследование). Тип наследования устанавливается путёманализа родословной. При составлениипоследней учитывают распространение в семье изучаемого заболевания иродственные отношения между носителями патологических генов. Построение ианализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического исследования.