Общая схема синтеза гема. Нарушения синтеза гема-порфирии. Интоксикация свинцом.

Гидроксиметилбилан-уропорфириноген III-копропорфириноген III-протофибрин IХ-гем

Нарушения биосинтеза гема. Порфирии

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов. В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах. При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах.

РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ГЕМА. АЛЛОСТЕРИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ АЛК-СИНТАЗЫ И АЛК-ДЕГИДРАТАЗЫ ГЕМОМ, ЖЕЛЕЗОМ И ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ. РЕГУЛЯЦИЯ НА УРОВНЕ ТРАНСКРИПЦИИ ФЕРМЕНТОВ.

Регуляторную реакцию синтеза гема катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза. Скорость реакции регулируется аллостерически и на уровне трансляции фермента.

Аллостерическим ингибитором и корепрессором синтеза аминолевулинатсинтазы является гем

В ретикулоцитах синтез этого фермента на этапе трансляции регулирует железо. На участке инициации мРНК, кодирующей фермент, имеется

Рис. 13-5. Регуляция синтеза гема и гемоглобина. Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует аминолевулинатсинтазу и аминолевулинатдегидратазу и является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина.

последовательность нуклеотидов, которая называется железочувствительным элементом. При высоких концентрациях железа в клетках оно образует комплекс с остатками цистеина регуляторного железосвязывающего белка. При низких концентрациях железа трансляция аминолевулинатсинтазы тормозится.

Аминолевулинатдегидратаза также аллостерически ингибируется гемом,

Дефицит пиридоксальфосфата и лекарственные препараты, которые являются его структурными аналогами, снижают активность аминолевулинатсинтазы.

ОБЩАЯ СХЕМА РАСПАДА ГЕМА. «ПРЯМОЙ» И «НЕПРЯМОЙ» БИЛИРУБИН, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЕГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

Гем(гемоксигеназа)-биливердин(биливердинредуктаза)-билирубин(УДФ-глюкуранилтрансфераза)-билирубинмоноглюкуронид(УД-глюкуронилтрансфераза)-билирубиндиглюкуронид

В нормальном состоянии концентрация общего билирубина в плазме составляет 0,3-1 мг/дл (1,7-17 мкмоль/л), 75% от общего количества билирубина находится в неконъюгированной форме (непрямой билирубин). В клинике конъ-югированный билирубин называют прямым, потому что он водорастворим и может быстро взаимодействовать с диазореагентом, образуя соединение розового цвета, - это прямая реакция Ван дер Берга. Неконъюгированный билирубин гидрофобен, поэтому в плазме крови содержится в комплексе с альбумином и не реагирует с диазореактивом до тех пор, пока не добавлен органический растворитель, например этанол, который осаждает альбумин. Неконъюгированный илирубин, взаимодействующий с азокрасителем только после осаждения белка, называют непрямым билирубином.

Когда содержание билирубина превышает норму, говорят о гипербилирубинемии. В зависимости от того, концентрация какого типа билирубина повышена в плазме - неконъюгированного или конъюгированного, - гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную.

У больных с печёночно-клеточной патологией, сопровождающейся длительным повышением концентрации конъюгированного билирубина, в крови обнаруживают третью форму плазменного билирубина, при котором билирубин ковалентно связан с альбумином, и поэтому его невозможно отделить обычным способом. В некоторых случаях до 90% общего содержания билирубина крови может находиться в этой форме.