Биосинтез тимидиловых нуклеотидов

Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N⁵,N¹⁰-метилен-Н₄-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н₄-фолата.

Рис. 10-17. Восстановление рибонуклеозиддифосфатов в 2'-дезоксирибонуклеозиддифосфаты. 1 - рибонуклеотидредуктаза (РНР); 2 - тиоредоксинредуктаза.

Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями (рис. 10-19):

• дефосфорилированием дУДФ;
• гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N⁵,N¹⁰-метилен-Н₄-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н₂-фолат в Н₄-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н₄-фолат (см. раздел 9). У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

"Запасные" пути синтеза дезоксирибонуклеотидов

В быстроделящихся клетках наряду с синтезом дезоксинуклеотидов с помощью рибонуклеотид-редуктазного комплекса и тимидилатсинтазы активируются реакции, обеспечивающие повторное использование тимина и дезоксицитидина в реакциях, катализируемых ферментами "запасных" путей и обратимых реакций катаболизма. Под влиянием тимидинфосфорилазы протекает следующая реакция:

Тимин + Дезоксирибоза-1-фосфат → Тимидин + Н₃Р0₄.

Рис. 10-18. Синтез дТМФ из дУМФ.

Рис. 10-19. Образование ТТФ из дЦДФ и дУДФ. 1 - дЦМФ дезаминаза; 2 -тимидилатсинтаза; 3 - дНМФ- и дНДФ 4 - дигидрофолатредуктаза; 5 - серингидроксиметилтрансфераза.

Тимидинкиназа катализирует следующую реакцию:

Тимидин + АТФ → дТМФ + АДФ.

Дезоксицитидинкиназа катализирует следующую реакцию:

Дезоксицитидин + АТФ → дЦМФ + АДФ.

54. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.(тут я мало что нашел…)

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат (аметоптерин).

Антагонисты пурина: Меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Антагонисты пиримидина: Фторурацил (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Рисунок 11.Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов.

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот, ингибируя ферменты их синтеза. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.