Возбуждения с нерва на эффекторный орган.

Межнейронным синапсом называют место контакта окончаний аксона нервной клетки с телом другой нервной клетки.

Синапсы состоят из пресинаптической мембраны, синоптической щели, постсинаптической мембраны.

Пресинаптическая мембрана покрывает окончание аксона; постсинаптическая мембрана - начало соседней клетки.

На внешней стороне постсинаптической мембраны холинергического синапса локализуются холинорецепторы - сложные белковые молекулы (нуклеопротеиды) тетрамерной структуры.

Медиатор во время прохождения нервного импульса высвобождается в момент разрыва пузырька, и он поступает в синаптическую щель. Этот процесс протекает спонтанно. Однако при достижении нервного импульса процесс резко ускоряется, происходит вскрытие сотен пузырьков, и тогда в синаптической щели создается высокая концентрация ацетилхолина, который в тысячные доли секунды путем диффузии в гидратированном геле достигает постсинаптической мембраны. Взаимодействие ацетилхолина с постсинаптической мембраной протекает как физико-химический процесс.

Постсинаптическая мембрана имеет поры, которые в состоянии покоя закрыты, внутри клетки находятся положительно заряженные ионы калия, которых гораздо больше, чем ионов натрия.

Снаружи больше положительно заряженных ионов натрия и меньше калия. В состоянии покоя наружная поверхность клетки заряжена положительно; внутренняя - отрицательно, имеется так называемый потенциал покоя (всего 60 - 80 млв).

В момент взаимодействия ацетилхолина с холинорецепторами кратковременно увеличивается диаметр пор в 3 - 4 раза, что приводит к сильному повышению проницаемости постсинаптической мембраны для ионов натрия, т. к. они крупнее ионов калия. Они легко проникают внутрь клетки и уменьшают ее мембранный потенциал, т. е. деполяризуют мембрану. Когда деполяризация достигает критической величины, возникает потенциал действия (биоток), который распространяется по всей поверхности мембраны клетки. В этом случае в мышечной или секреторной группе клеток потенциал действия вызывает высвобождение внутриклеточно связанных ионов кальция, что приводит к сокращению мышечного волокна или усилению секреции.

Выделившийся ацетилхолин быстро разрушается холинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Поэтому каждая порция выделившегося медиатора успевает вызвать только один импульс. Сразу происходит уменьшение пор, ионы натрия, как более крупные перестают поступать внутрь клетки, а ионы калия свободно выходят, разность потенциалов ликвидируется и рабочий орган приходит в состояние покоя. Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Классификация веществ, действующих на вегетативную нервную систему.

Систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена исходя из их направленности действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой медиацией нервного возбуждения. Выделяют две основные группы веществ:

I. Средства, влияющие на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

II. Средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах.

Вещества, действующие в области эфферентных нервов классифицируют на:

1. Вещества, действующие в области холинореактивных систем (холинергические).

1.1 холиномиметики (возбуждающие)

1.2 холинолитики (угнетающие или холиноблокаторы)

2. Вещества, действующие в области адренореактивных систем (адренергические).

2.1 адреномиметики (возбуждающие)

2.2 адренолитики (угнетающие или адреноблокаторы)

Средства, действующие в области ганглиев

3.1 возбуждающие ганглии и средства

3.2 средства, блокирующие ганглии.

Миорелаксанты

4.1 средства, с антидеполяризующим действием

4.2 средства с деполяризующим действием.

5. Антигистаминные средства.

Холиномиметические средства

Холинорецепторы в зависимости от их избирательной чувствительности к некоторым фармакологическим веществам делят на:

1. Мускариночувствительные (М-холинорецепторы).

Активируются ничтожно малыми количествами действующего начала гриба мухомора – мускарином. Рецепторы располагаются во всех внутренних органах, имеющих постганглионарную холинергическую иннервацию.

Мускариновые рецепторы делят на ряд подгрупп М₁ М₂ М₃ М₄ М₅.

2. Никотиночувствительные (Н-холинорецепторы)

Активируются незначительными количествами алкалоида табака - никотином. Располагаются в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов, во всех ганглиях, мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц, в нейрогипофизе.

Механизм действия:

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующийся при гидролизе ацетилхолина.

В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинестеразу.

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать на них стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние.

Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы.

Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

1. Средства, влияющие на М и Н-холинорецепторы:

1.1 М- и Н-холиномиметики - ацетилхолин, карбахолин;

1.2 М- и Н-холиноблокаторы - тропацин, спазмолитин, апрофен;

2. Антихолинестеразные средства (физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидрохлорид, армин, пирофос).

3. Средства, влияющие на М-холинорецепторы:

3.1 М-холиномиметики (пилокарпина гидрохлорид, ареколина гидробромид, бензамон, ацеклидин);

3.2 М-холиноблокаторы (атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифилина гидротартрат, метацин);

4. Средства, влияющие на Н-холинорецепторы:

4.1 Н-холиномиметики (ганглиовозбуждающие) (никотин, цититон, лобелина гидрохлорид);

4.2 Н-холиноблокаторы:

        4.2.1 ганглиоблокирующие средства (бензогексоний, пентамин, пахикарпина гидроиодид).

        4.2.2 холиноблокаторы рецепторов двигательных мышц (курареподобные средства) (тубокурарин, панкуроний, дитилин, диплацин).

        4.2.3 антигистаминные (димедрол, дипразин, диазолин, супрастин, тавегил).

Холиномиметические вещества - это вещества, стимулирующие холинорецепторы и усиливающие нейромедиаторные процессы в холинергической иннервации.

Действие холиномиметических веществ:

Все холиномиметические вещества вызывают в основном сходные изменения, типичные для активизации холинергической иннервации:

1. Активизируя влияние тормозного нерва сердца (вагуса), вызывают урежение сокращений (кратковременное), понижают кровяное давление. Наиболее сильно такое действие проявляется у ацетилхолина.

2. Резко активизируется секреторная функция всех желез (слюнных, слезных, носоглоточных, бронхиол, желудка, кишечника).

В результате чего в 2 - 8 раз увеличивается деятельность желез желудочно-кишечного тракта, в 3 - 20 раз - слюнных.

Их животных разных видов наиболее резко секреция усиливается у травоядных и меньше у плотоядных. Процесс этот длится не дольше часа, сильно снижается активность ферментов желудочного сока. Поэтому это не дает возможность использовать данное действие для улучшения пищеварения. Но это влияние очень важно для активизации выделения ядов из организма, для разжижения и ускорения продвижения содержимого пищеварительного канала. Наиболее выражено данное действие у пилокарпина.

3. Вещества этого действия резко активизируют перистальтику кишечника, а также сокращение желудка и преджелудков. Испражнения следуют почти непрерывно в течение 10 - 20 минут, что обычно ведет к быстрой очистке кишечника и желудка (являются самыми сильными слабительными).

Недостаток: прекращают маятникообразные движения и вызывают сокращение всех сфинктеров пищеварительного канала (колики, разрывы кишечника). Это действие можно ослабить, введя препарат вначале в количестве 1/3 дозы, а через 10 - 15 минут полностью.

Наиболее сильно так действуют ареколин и физостигмин.

4. В органах дыхания увеличивают секрецию и повышают тонус мышц бронхов, что может закончиться аспирационной пневмонией при ослаблении функции эпителия бронхов.

Кроме того, повышают тонус желчного, мочевого пузыря, желчных протоков - спастическое действие.

5. В глазу происходит сужение зрачка (миоз), понижение внутриглазного давления, развитие близорукости. Сужение зрачка происходит вследствие активизации глазодвигательного нерва, иннервирующего круговую мышцу глаза, вследствие чего тонус ее повышается.

Холиномиметики вызывают спазм аккомодации (развитие близорукости). В данном случае вещества опосредованно стимулируют М- холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение последней расслабляет циннову связку (ресничный поясок), и в связи с этим увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

В ЦНС в небольших количествах действуют стимулирующе, в связи с чем укорачивают время ряда рефлекторных реакций. В больших и токсических дозах - угнетают ЦНС.

Вызывают также никотино- и курареподобное действие, связанное с активизацией проведения возбуждения в ганглиях и нервно-мышечных синапсах и блокированием его в больших дозах.

Значительно активизируя всю холинергическую иннервацию, вещества данной группы вызывают сложные изменения и в других физиологических системах, имеющих эту иннервацию. Но действуют разные препараты неодинаково, поэтому каждый из них используется с различной целью.

 Ацетилхолин и холиномиметические вещества

Карбахолин Carbacholinum. (М- и Н-)

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде. По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолину; более активен и оказывает более продолжительное действие, т. к. не гидролизуется холинэстеразой.

Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приема внутрь. Быстро всасывается. Действие наступает через 5 - 10 минут и продолжается несколько часов.

Применяют при гипотонии и атонии преджелудков, парезах мускулатуры рубца, переполнении и закупорке книжки.

Как потогонное средство, способствует рассасыванию экссудата при ревматическом воспалении копыт у лошадей; при атонии и вялости сокращений мускулатуры матки. При задержании последа вводят 2 - 3 кратно п/к в форме 0,1% раствора в дозе 0,002 г, интервал 12 часов; при эндометрите и субинволюции матки интервал 2 суток и при кистах яичников - трое суток.

Дозы подкожно: лошадям 0,002 - 0,004 г; крупному рогатому скоту - 0,001 - 0,003 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,0001 - 0,0004 г; собакам - 0,0001 - 0,0002 г.

Ареколина гидробромид Arecolini hydrobromidum. (М -)

Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, стерилизуется. Получают из семян арековой пальмы и синтетически.

Ареколин - сильный антигельминтик в отношении цестод птиц, собак, кошек, пушных зверей. Он убивает гельминтов и одновременно действует слабительно. Действие наступает через 15 - 20 минут и продолжается 1 - 3 часа.

Применяют в качестве антигельминтного средства при цестодозах гусей и кур, при дипилидиозе собак.

Птице в форме 0,1 % водного раствора, а собакам после 12 - 14 часовой голодной диеты в виде порошка с мясным фаршем. Для предотвращения рвоты собакам за 15 - 20 минут до приема ареколина задают внутрь каплю 5 % настойки йода в ложке воды. Ядовит.

Противопоказан при острых заболеваниях сердца и легких, беременности, при копростазах, безоарах, переполнении кишечника, при механической непроходимости.

Дозы подкожно: лошадям - 0,02 - 0,05 г; крупному рогатому скоту - 0,03 - 0,06 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,01 - 0,04 г; собакам - 0,001 - 0,005 г.

Пилокарпина гидрохлорид Pilocarpini hydrochloridum. (М-)

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, легкорастворимый в воде.

Алкалоид, добываемый из растения Pilocarpus Jaborandi и получаемый синтетически.

Форма выпуска: порошок, 1 % и 2 % растворы во фл. по 5 и 10 мл; 1 % раствор в тюбиках-капельницах по 1,5 мл.

Действие наступает через 10 - 20 минут и продолжается 1 - 4 часа.

Применяют в качестве потогонного и секреторного средства при ревматическом воспалении копыт у лошадей, обильном скоплении жидкости в головном и спинном мозге (хроническая водянка желудочков мозга).

У крупного рогатого скота в связи с обильной секрецией бронхиальных желез возможен отек желез. Назначают подкожно и в виде глазных капель.

Дозы подкожно: лошадям - 0,1 - 0,3 г; крупному рогатому скоту - 0,1 - 0,6 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,01 - 0,05 г; собакам 0,003 - 0,02 г; кошкам - 0,003 г; лисам - 0,0005 - 0,0015 г.

Ацеклидин Aceclidinum. (М-)

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, стерилизуется.

Форма выпуска: порошок (для глазных капель); 0,2 % раствор для парентерального введения в ампулах по 1 и 2 мл.

Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки. Оказывает сильное миотическое действие.

Дозы внутрь: коровам и лошадям - 0,08 - 0,2 г; овцам - 0,01 - 0,02 г; собакам 0,002 - 0,005 г; подкожно: лошадям и крупному рогатому скоту - 0,02 - 0,1 г; мелкому рогатому скоту 0,004 - 0,02 г; собакам - 0,001 - 0,004 г.

Ингибиторы холинэстеразы.

Фармакологические вещества, способные инактивировать холинэстеразу, приводят к накоплению ацетилхолина и усиливают его действие на органы и ткани, т. е. они являются М- и Н- холиномиметиками косвенного (непрямого) действия. Ингибирование холинэстеразы может иметь различный характер.

Физостигмин, прозерин, галантамин вызывают временное, обратимое угнетение, и их эффект относительно непродолжителен; после прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь восстанавливается.

Армин - образует с ферментом прочный комплекс (вызывая его фосфорилирование), и если не применяются специальные реактиваторы, то активность фермента не восстанавливается. Нормальный процесс гидролиза ацетилхолина начнется лишь тогда, когда произойдет биосинтез новой порции хилинэстеразы.

Физостигмина салицилат Physostigmini salicylas.

Физостигмина салицилат - блестящие бесцветные призматические кристаллы, труднорастворимые в воде (1: 100), лучше в спирте (1: 12).

Растворы готовят ex tempore, асептически или проводят дробную стерилизацию (тиндализацию). Применяют физостигмина салицилат главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления. Форма выпуска: порошок.

Прозерин Proserinum.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Гигроскопичен. Синтетическое антихолинэстеразное средство.

Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,015 г, 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл; Список А.

Применяют для лечения послеоперационных атоний желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, при атонии и гипотонии преджелудков, переполнении и закупорке книжки, парезах мускулатуры рубца.

Крупному рогатому скоту лучше назначать в дозах по 0,02 - 0,03 г два раза с интервалом в 30 минут. Применяют для повышения тонуса и физиологической активности матки при задержании последа, эндометритах, для стимуляции родовой деятельности, при субинволюции матки и кистах яичников. При гинекологических заболеваниях трехкратно в дозах 0,01 г с интервалом между введениями при задержании последа в 12 часов, при эндометритах и субинволюции матки в двое суток, при кистах яичников - в трое суток.

Для стимулирования половой функции самцов и самок овец, свиней и хряков вводят подкожно в виде 0,05 - 0,5 % водного раствора внутрь в порошке и таблетках по 1 - 2 раза в день в течение 1 - 4 дней.

При слабости родовой деятельности - 2-3 раза с промежутком в 1 час.

Дозы подкожно: лошадям 0,03 - 0,05 г; крупному рогатому скоту 0,02 - 0.04 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,005 - 0,01 г; собакам 0,0004 - 0,001 г.