Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Одним из классов лекарственных препаратов, уменьшающих свертываемость крови, а следовательно уменьшающих риск тромбообразования и тромбоэмболии являются антиагреганты и антикоагулянты. Эти препараты обязательно назначаются при лечении острых состояний: инсульты, инфаркт миокарда, их последствий, а так же, что более актуально, позволяют снизить вероятность их возникновения.

Антикоагулянты ингибируют компоненты свертывающей системы крови из числа плазменных факторов свертывания крови – прямые антикоагулянты или ингибируют их выработку – непрямые антикоагулянты.

К лекарственным средствам этой группы относятся гепарин - естественный проти- восвёртывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками, и полусинтетические низкомолекулярные гепарины (НМГ) - дальтепарин натрия, надропарин кальция, парнапарин натрия, эноксапарин натрия), их производные и антитромбин III человеческий

Показания к применению

Гепарин натрия применяется для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий, тромбоэмболий лёгочной артерии. Он показан для профилактики и лечения артериальных тромбоэмболий у больных с пороками сердца, мерцанием предсердий. Препарат рекомендуется в начальных стадиях ДВС-синдрома, для профилактики тромбозов и эмболий у больных с протезами клапанов сердца, стенокардией, инфарктом миокарда. Гепарин - средство выбора для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных.

Низкомолекулярные гепарины показаны для лечения и профилактики тромбоэмболической болезни, особенно в хирургической и ортопедической практике, для профилактики свёртывания крови при гемодиализе, при лечении острой и хронической почечной недостаточности.

Антитромбин III показан при его врождённой или приобретённой недостаточности, при тяжёлых нарушениях функции печени, желтухе, коагулопатиях, для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Гепарин натрия вызывает геморрагические побочные эффекты. Применение в профилактических дозах 2 раза в сутки не вызывает тяжёлых кровотечений. Риск геморрагий увеличивается при прерывистом применении гепарина натрия в больших дозах, в/в введении, длительном (более 2-3 нед) применении. Если нет факторов риска, кровотечения после отмены гепарина натрия быстро прекращаются и необходимость применения противосвёртывающих средств возникает редко.

Аллергические реакции наблюдаются редко и не носят тяжёлого характера, проявляются головной болью, артралгиями, миалгиями, крапивницей, кожным зудом на 3-7-й день лечения, при повторных назначениях гепарина натрия после 5-7-дневного перерыва.

Преждевременная отмена гепарина натрия способствует развитию повторных тромбозов.

Влияние гепарина натрия на соединительную ткань может обусловливать локальное, а иногда генерализованное выпадение волос, реже - их побеление (обычно необратимое). Эти проявления возникают чаще всего на 3-20-й нед лечения и могут длиться 3-25 нед. Алопеция, как правило, проходит через 1-2 мес после отмены препарата.

Быстрое в/в струйное введение гепарина натрия в больших дозах может вызвать кратковременное снижение АД. Действие препарата на мукополисахариды ЖКТ иногда сопровождается учащением стула до 2-4 раз в сутки, сохраняющимся на протяжении нескольких дней после прекращения применения. При в/м введении гепарина натрия возможно локальное нарушение кожной чувствительности.

Важнейшим антагонистом антикоагулянтов прямого действия является протамина сульфат.Протамина сульфат нейтрализует действие гепарина натрия за счёт образования с ним неактивных комплексов. Хотя препарат является антагонистом гепарина натрия, он в больших дозах сам может вызвать развёрнутые нарушения свёртываемости, что иногда расценивается как результат недостаточной нейтрализации гепарина натрия.

Новые прямые антикоагулянты

Прямые ингибиторы тромбина.

Связывают тромбин, находящийся в свободном состоянии и связанный с тромбом. Снижают тромбин-опосредованную агрегацию тромбоцитов.

Лепирудин(Рефлюдан) - рекомбинантный гирудин. Показан при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Бивалирудин (Лиофилизат д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/в/в введения 250 мг: фл).

 - в меньшей степени вызывает кровотечения, чем гепарин натрия. Основное показание - коронарная баллонная ангиопластика как альтернатива гепарину.

Дабигатран (Прадакса)

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Показания: Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибриляцией предсердий.

НЛР: анемия, тромбоцитопения.реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм. внутричерепное кровотечение,гематома, кровотечение, кровотечение из операционной раны.носовое кровотечение, кровохарканье.желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени

Ривароксабан (Ксарелто) Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Апиксабан (Эликвис)

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения.

Показания препарата Эликвис

• профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

 

ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

К ингибиторам фибринолиза относят эпсилон-аминокапроновую кислоту (ЭАКК), парааминобензойную кислоту (ПАБК) и аминометанциклогексановую кислоту (АМСНА) кислоту, а также естественные ингибиторы кининовой системы и протеаз - Контрикал (трасилол), Апроинин (гордокс).

Ингибиторы фибринолиза подавляют активность плазминогена, плазмина, тормозят активацию XII фактора свёртывания, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном введении также быстро выводятся с мочой.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты угнетают фибринолиз за счёт конкурентной блокады активаторов плазминогена и частично неконкурентной плазмина, что способствует защите фибриновой гемостатической пробки

Показания к применению:

Препараты применяются при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

 

АНТИАГРЕГАНТЫ

Антиагреганты представлены следующими группами ЛС:

• ингибиторы фосфодиэстеразы (Пентоксифиллин);

• ингибиторы циклооксигеназы (Ацетилсалициловая кислота);

• ингибиторы аденозиндезаминазы (Дипиридамол (Курантил));

• блокаторы рецепторов АДФ (Тиклопидин, Клопидогрель);

• ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов (абциксимаб).

 

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, увеличивая их содержание в гладкой мускулатуре сосудов, органах и тканях, форменных элементах крови. Тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает условия микроциркуляции крови, снижает её вязкость. Усиливает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (уже при оральном приёме 600 мг/сут).

Пентоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным действием, незначительно увеличивает ударный выброс сердца, несколько уменьшает ОПСС, существенно не меняя ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение. Постстенотическое улучшение периферического кровотока в большей степени связано с влиянием на микроциркуляцию и незначительно - на артериолы. Пентоксифиллин умеренно увеличивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровоток возрастает в конечностях и центральной нервной системе. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.

Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства препаратов группы теофиллина и никотиновой кислоты. Присоединение никотиновой кислоты к теофиллину смягчает его сосудистое действие и нивелирует неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диуретический и бронхорасширяющий эффект.

Ксантинола никотинат подавляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гистамин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько большим сосудорасширяющим эффектом, чем пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола никотинат снижает уровень холестерина и триглицеридов плазмы. На фибринолиз действует заметно лишь при парентеральном введении в средних и высоких дозах.

Ацетилсалициловая кислота выражено угнетает агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию путём ингибирования циклооксигеназы-1 в тромбоцитах. Ацетилирование остатка серина в положении 530 в молекуле циклооксигеназы в тромбоцитах приводит к ингибированию взаимодействия между этим ферментом и его субстратом арахидоновой кислотой. На продолжительность жизни тромбоцитов ацетилсалициловая кислота практически не влияет. Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению синтеза тромбоксана А₂, эндогенного соединения, способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эффект необратим в течение всего периода жизни тромбоцита. Кратковременно угнетает синтез простациклина в сосудистойстенке вещества, обладающего антиагрегантной активностью. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови сначала развивается антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и анальгетический, а далее урикозурический и противовоспалительный.

Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тканях, умеренно потенцирует активность простациклина. Дипиридамол увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов (при её укорочении), незначительно уменьшает их агрегацию.

Обладает умеренным сосудорасширяющим действием, несколько снижает АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не меняя сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Влияет на скорость выброса и продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не меняет венозный кровоток и протромбиновый индекс.

АКТИВАТОРЫ ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБОПЛАСТИНА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА