Диагностика заболеваний почек у новорожденных детей

Диагностика заболеваний почек у новорожденных в настоящее время должна основываться на данных изучения семейного анамнеза, учета особенностей течения беременности и послеродового периода, комплексного объективного обследования и лабораторно-биохимического контроля.

Врожденные и наследственные нефропатии, как правило, выявляются случайно, нередко на фоне тяжелой соматической патологии и имеют латентное и торпидное течение. А такие нозологические формы, как инфекция мочевой системы, токсические нефропатии, острая почечная недостаточность и другие, в развитии которых велика роль экзогенных факторов, в дебюте имеют определенную клинику.

Ранней и дифференциальной диагностике поражения почек у новорожденных способствуют:

1) тщательный сбор анамнеза (наличие нефропатий у родственников, отягощенное течение беременности и родов);

2) проведение антенатальной эхографии почек, начиная с 20 недели гестации;

3) осмотр, во время которого обращают внимание на отечность или пастозность тканей новорожденного, увеличение размеров живота с наличием синдрома «пальпирующейся опухоли» (пальпируемые почки), задержку мочеиспускания, дизурические явления;

4) результаты клинических и биохимических анализов крови и мочи (мочевой синдром любой степени выраженности в виде протеинурии, лейкоцитурии, эритроцитурии, цилиндрурии, бактериурии, наличие солевого осадка, изменение реакции мочи с кислого на щелочной или нейтральный; рост флоры в посеве мочи: условно-патогенной более 100000 м. тел в 1 мл или любое количество патогенной; воспалительная реакция крови в виде лейкоцитоза и нейтрофилеза со сдвигом влево, ускорение СОЭ; азотемия по данным биохимического анализа крови, изменение уровней калия, натрия, кальция и фосфора; протеинурия, глюкозурия, оксалурия, уратурия, кальцийурия и изменение экскреции титруемых кислот и аммиака по результатам биохимического анализа мочи; снижение антикристаллообразующей способности мочи);

5) проведение УЗИ почек, где обращается внимание на положение и размеры почек, структуру паренхимы, ширину чашечно-лоханочного комплекса, наличие эхо-негативных дорожек;

6) дополнительное нефрологическое обследование для уточнения характера патологии ОМС включает: цистографию (для диагностики пузырно-мочеточникового рефлюкса, стеноза уретры, клапана задней уретры), внутривенную урографию (для определения аномалии формы и количества почек, диагностики нефроптоза, мочекаменной болезни и нарушения функционального состояния почек), радиоизотопное исследование почек (возможно определение изолированно гломерулярной и тубулярной функции отдельно правой и левой почек), допплерографию (изучение почечного кровотока), а так же исследование ферментурии и уровня Б-2-МГ в крови и моче.

По результатам многолетнего наблюдения за детьми, поступающими в неонатальный центр (отделение реанимации), а затем переводимых в отделение патологии новорожденных с различными соматическими заболеваниями, более чем у трети (34%) пациентов выявляется, по результатам обследования, нефрологическая патология.

Показанием к обязательному проведению УЗИ почек у новорожденных детей является наличие:

1) отягощенной наследственности в плане почечной патологии;

2) отечного синдрома любого генеза;

3) пальпируемого образования в брюшной полости;

4) мочевого синдрома любой степени выраженности;

5) азотемии;

6) множественных (более 6) стигм дисэмбриогенеза.

Методы ультразвуковой диагностики позволяют провести морфологическую оценку почек у детей различных возрастных групп, в том числе и у новорожденных. Однако ряд состояний имеют неспецифические и схожие морфологические проявления. Только комплексная оценка, включающая анализ клинического материала и результаты других методов исследования, позволяют поставить точный диагноз.

В качестве скрининг-теста для исключения тяжелой нефрологической патологии (гидронефроза, поликистоза почек, мультикистоза и др.) рекомендуется всем новорожденным, перенесшим реанимационные мероприятия, проведение УЗИ почек на первом месяце жизни, начиная с 3-5 суток, остальным детям – в первые 6 месяцев жизни в поликлинических условиях.

Одну из важнейших сторон перинатальной нефрологии составляет стремление к ранней диагностике с тем, чтобы предпринять адекватные меры лечения. В этом отношении мы настоятельно рекомендуем шире использовать при обследовании детей неонатального периода современные микрометоды - исследование ферментурии и уровня бета-2-микроглобулина в крови и моче у новорожденных детей.

Определение активности различных ферментов мочи перспективно для диагностики преимущественно заболеваний почек, так как основным источником ферментурии являются клетки нефротелия, влияние же других причин крайне незначительно. При повреждении различных структур канальцев и клубочков почек увеливается проницаемость клеточных мембран и разрушаются клетки, что в свою очередь индуцирует экскрецию разных ферментов или их групп из клеток в мочу. Определение активности ферментов в моче позволяет оценить степень повреждения структурно-функциональных элементов нефрона, уточнить преимущественную локализацию процесса и судить о прогнозе заболевания.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) в почках практически полностью находится в корковом слое и прочно фиксирована на матриксе мембран “щетинистой” каемки нефротелия. Активность ЩФ в моче возрастает при поражении проксимальных извитых канальцев почек.

Y-глутамилтрансфераза (Y-ГТ) обнаруживается преимущественно в клетках проксимальных извитых канальцев и в нисходящей части петли Генле. Увеличение активности Y-ГТ в моче выявлено на ранних стадиях повреждения почек. Для пациентов, резистентных к проводимой терапии, характерна медленная нормализация активности Y-ГТ в моче в процессе лечения.

Арилсульфатаза-А (АС-А) относится к лизосомальным гидролазам, ее основным источником являются дистальные канальцы. Сульфатазная активность мочи может быть использована для оценки глубины повреждения почечной ткани.

В-глюкуронидаза (В-ГЛ) также является лизосомальным ферментом, преимущественно отражает функцию дистальных канальцев.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) находится в цитоплазме клеток. В корковом веществе почек преобладают изоферменты ЛДГ₁ и ЛДГ₂, в мозговом слое и сосочках – ЛДГ₄ и ЛДГ₅. Повышение активности только цитоплазматических ферментов указывает на легкое и обратимое повреждение клеток.

Холинэстераза (ХЭ) - единственный фермент, отражающий поражение клубочкового аппарата.

Для правильной интерпретации показателей ферментурии у детей с различной патологией, особенно почечной, нами были обследованы 42 практически здоровых ребенка в возрасте от 7 суток до 1 года и разработаны нормативы. Активность ферментов в моче определяли кинетическими и колориметрическими методами при 37°С с использованием анализатора скорости реакции “Spectronic-710” (США). Для оценки ферментурии исследовали только свежесобранную мочу (утренняя порция - с 6 до 9 часов).

Активность энзимов выражали в международных единицах. За одну международную единицу активности фермента (Е) принимают количество энзима, которое при оптимальном рН и субстратной концентрации вызывает превращение 1 мкмоль субстрата за 1 минуту при 30°С. Наиболее оптимальным является соотнесение активности ферментов на 1 мг выделенного с мочой креатинина (мЕ/мг креатинина), что позволяет при использовании разовой порции мочи нивелировать колебания суточного диуреза.

 

Выявлена зависимость ферментурии от возраста. При комплексной оценке активности в моче ферментов, имеющих различную внутрипочечную локализацию, обнаружено, что эти показатели у новорожденных в 1,5-2 раза выше, чем у детей старше года. Вероятно, это объясняется морфофункциональной незрелостью почек, преимущественно тубулярного отдела, у новорожденных. Со второго полугодия жизни активность ферментов в моче соответствует таковой у детей старше года. Активность ХЭ у здоровых детей практически не претерпевала изменений в возрастном аспекте, что свидетельствует о более быстром созревании гломерулярного отдела нефрона по сравнению с тубулярным.

В последние годы возросло внимание исследователей к бета-2-микроглобулину (Б-2-МГ) и его значению в патологии детского возраста. Б-2-МГ - низкомолекулярный белок, представляет собой легкую цепь HLA - комплекса и является его постоянной субъединицей. Основной путь выведения и метаболизма Б-2-МГ осуществляется через почки. Он полностью фильтруется через базальную мембрану гломерул и на 99,9 % реабсорбируется клетками проксимальных канальцев посредством пиноцитоза. Повышение уровня Б-2-МГ в крови отражает либо увеличение его синтеза, либо снижение скорости гломерулярной фильтрации (СКФ). Для определения СКФ лучше использовать сывороточный уровень Б-2-МГ, чем креатинина, так как первый показатель стабилен в течение дня и не зависит от характера принимаемой пищи. Повышение уровня Б-2-МГ в моче наблюдается только при тубулярных дисфункциях - нарушении реабсорбции и катаболизма проксимальными канальцами почек. Оценка уровня Б-2-МГ в сыворотке крови и моче у новорожденных детей может быть использована в целях дифференциальной диагностики почек (особенно пиелонефрита и инфекции мочевыводящих путей), уточнения преимущественного места поражения нефрона, в качестве объективного критерия степени функциональных нарушений, частично - для характеристики иммунологического статуса. Данные о содержании Б-2-МГ в крови и моче у детей малочисленны и противоречивы. Это послужило основанием для изучения уровня Б-2-МГ у новорожденных и детей раннего возраста с почечной патологией.

В связи с ухудшением экологических условий, а также улучшением реанимационных мероприятий в неонатальном периоде, приводящим к выхаживанием детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела, отмечается нарастание дисметаболических нефропатий, нередко приводящих к развитию мочекаменной болезни даже у детей раннего возраста. Своевременная диагностика обменных нарушений у детей, предупреждение разития камнеобразования, а также профилактика осложнений является одной из важнейших задач детской нефрологии. С этой целью рекомендуется использование не только биохимического анализа мочи и определение антикристаллообразующей способности мочи, но и исследование мочи с помощью Литос-системы.

Структура нефропатий у новорожденных детей

Наиболее часто в неонатальном периоде встречаются инфекционно-воспалительные заболевания ОМС, несколько реже – гипоксические нефропатии, острая почечная недостаточность (ОПН), токсико-аллергические состояния и интерстициальный нефрит, а также у них возможно развитие врожденных и наследственных заболеваний почек (гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, поликистоз почек, мультикистоз, микрокистоз почек и др.), инфарктов почек, дисметаболических нефропатий и мочекаменной болезни (МКБ).

При анализе историй болезни и осмотре более 2 тысяч новорожденных детей, перенесших реанимационные мероприятия, находившихся в неонатальном центре и отделении патологии новорожденных ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, нефропатии были выявлены у 1/3 детей (34,2%). Установлена структура и частота встречаемости различных нозологических форм заболеваний ОМС у детей неонатального периода.

Инфекция мочевой системы

 

Группа инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы является наиболее изученной среди нефропатий, проявляющихся в неонатальном периоде.

Инфекция органов мочевой системы (ИОМС), объединяющая пиелонефрит (ПН), инфекцию мочевыводящих путей (ИМВП), цистит, уретрит и асимптоматическую бактериурию, обнаруживается у новорожденных наиболее часто из всех нефропатий (в 37 % случаев).

Пиелонефрит – инфекционно-воспалительное заболевание почек с преимущественным поражением чашечно-лоханочной системы, канальцев и интерстиция, проявляющаяся картиной инфекционного заболевания, особенно у детей раннего возраста, характеризующаяся лейкоцитурией и бактериурией и обязательным нарушением функционального состояния почек.

Под диагнозом ИМВП понимается инфицирование органов мочевой системы при отсутствии указаний на её уровень и определения топики воспалительного процесса. Если при углубленном обследовании в условиях стационара не подтверждается диагноз ПН, цистит, уретрит и др., то в этом случае возможна постановка диагноза ИМВП. Однако, данный диагноз должен ставиться достаточно редко, при тщательном дальнейшем наблюдении за грудными детьми, с учетом лабораторных анализов мочи и крови.

Цистит - воспалительное заболевание мочевого пузыря.

Асимптоматическая бактериурия характеризует течение инфекционно-воспалительного процесса в нижних отделах мочевой системы преимущественно у новорожденных детей, проявляющаяся бактериурией без лейкоцитурии и протекающая без выраженной клиники. Асимптоматическая бактериурия (АБ) нередко диагностируется у относительно здоровых новорожденных, при отсутствии клинических и лабораторных (лейкоцитурии) признаков инфекционно-воспалительного заболевания. При АБ придается большая значимость состоянию иммунного статуса. Патогенез АБ достаточно сложен, в последнее время высказывается мнение о её эндогенном происхождении. Источником бактериурии может становиться кишечник. АБ является фактором риска формирования пиелонефрита и др.

ИОМС в неонатальном периоде редко течет изолированно и клиническая картина у новорожденных обычно обусловлена сопутствующей патологией. У больных данной возрастной группы нередко отсутствуют симптомы, характерные для инфекционно-воспалительных заболеваний ОМС у детей старшего возраста. В клинике большинства новорожденных доминируют неспецифические признаки: симптомы интоксикации, субфебрилитет, слабое сосание, недостаточная прибавка массы, дисфункция кишечника.

Клиническая картина пиелонефрита у новорожденных детей может быть разнообразной: преобладает малосимптомное или бессимптомное течение ПН (у 59 % детей), что можно объяснить особенностями иммунологического ответа новорожденных. У остальных детей (41 %), в основном, с врожденными пороками ОМС, отмечается более яркая клиническая картина ПН: субфебрильная температура, нарастание симптомов интоксикации, усиление неврологической симптоматики, появление пастозности тканей и дисфункции кишечника с увеличением патологических примесей в стуле.

Основными лабораторными анализами, подтверждающими течение ПН, являются:

1) общий анализ мочи – в котором выявляются умеренная протеинурия от следовой до 0,06 г/л (однако при пороках развития почек, наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса, протеинурия может быть более выраженной), лейкоцитурия от 15-20 в поле зрения (что более характерно для патологии дистальных отделов мочевой системы) до сплошь все поля зрения (наиболее часто встречается при пиелонефрите), бактериурия, а также отмечается нейтральная или щелочная реакция мочи, мутность мочи, наличие солей;

2) посев мочи, где наиболее часто высеваемым возбудителем является кишечная палочка, реже встречаются клебсиелла, синегнойная палочка, протей;

3) общий анализ крови – в котором подтверждается воспалительный характер патологического процесса: лейкоцитоз и ускорение СОЭ.

Дополнительными исследованиями, позволяющими определить пиелонефритический процесс, являются:

- биохимическое исследование мочи, выявляющие нарушения канальцевых функций почек (снижение ацидоаммониогенеза, оксалурия, уратурию, фосфатурию и кальциурию);

- биохимический анализ крови, позволяющий определять степень активности воспалительного процесса и функцию почек;

- ультразвуковое исследование почек, выявляющее аномалии развития почек. По данным УЗИ отмечается также увеличение почек, снижение (в острую фазу) или повышение эхогенности паренхимы почек;

- цистография - устанавливается наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса и клапана задней уретры;

- по данным урографии и радиоизотопного исследования почек определяется нарушение функции почек.

Наибольшие трудности у новорожденных детей представляет дифференциальная диагностика ПН с ИМВП. В данном вопросе важную роль играет определение энзимурии и уровня Б-2-МГ в крови и моче, поскольку без вовлечения в процесс почечной ткани активность ферментов и нарастание значений Б-2-МГ у пациентов с ИМВП выражены незначительно. При ПН повышается активность всех ферментов мочи, за исключением ХЭ. Наиболее выражен уровень ЛДГ (в 6 раз превышает норму), а также Y-ГТ (в 3 раза). Обращает на себя внимание значительное увеличение содержания Б-2-МГ в моче (в 20-25 раз) при повышении его в сыворотке крови только в 1,3 раза.

ИМВП - инфекционно-воспалительное заболевание нижних отделов мочевой системы, не затрагивающее почки, можно предположить у детей неонатального периода при выявлении только мочевого синдрома в виде лейкоцитурии, протеинурии и бактериурии, у которых не было изменений по данным рентгенологических и ультразвуковых методов исследования, метаболических нарушений, не отмечались изменения воспалительного характера в анализе крови, а также не было нарастания энзимурии и увеличения уровня Б-2-МГ в крови и моче. В случае обнаружения нарушения уродинамики, наличия аномалий развития почек, воспалительных изменений в крови, мочевого синдрома, бактериурии, метаболических изменений, снижения концентрационной функции почек, выявления значительной ферментурии и повышения Б-2-МГ в моче можно предположить развитие вторичного пиелонефрита.

Эмпирическая терапия при отсутствии данных посевов или при отрицательных результатах посева мочи при наличии яркой клинической картины атаки пиелонефрита:

Антибактериальная терапия: Цефалоспорины второго поколения: цефуроксим (зинацеф) в/м по 60 мг/кг при 2-3 степени активности процесса; зиннат per os по 40-70 мг/кг при 1 степени активности процесса; амоксициллин 30-60 мг/ кг в сутки на 7-10 дней.

Уросептики: Фурагин по 6-8 мг/кг сут на 2-4 недели.

При наличии положительных посевов мочи используются антибактериальные препараты, к которым чувствительна высеваемая флора (ампициллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины 2-3-го поколения).

Необходимо учитывать, что в раннем возрасте пиелонефрит протекает на фоне выраженной нестабильности цитомембран и дисметаболических нарушений, поэтому уже через 3-4 дня после начала проведения антибактериальной терапии целесообразно совместное назначение мембранстабилизаторов и антиоксидантов курсом не менее месяца.

При длительном течении пиелонефрита в раннем возрасте необходимо проведение полного нефро-урологического обследования с целью выявления признаков функциональной или органической обструкции. Если результаты проведенного обследования оказались отрицательными, необходимо исследование мочи на микоплазмы, уреаплазмы, хламидии с введением в терапию при положительных результатах макролидов (суммамед); на грибы, при обнаружении которых необходимо решать вопрос о назначении дифлюкана.

В последние годы в неонатологии актуальной проблемой является микотическая инфекция. Первая встреча с грибами может произойти еще внутриутробно, при прохождении через родовые пути, при кормлении новорожденного и др. Для кандидозной патологии мало одного присутствия грибов, главным в патогенезе является состояние макроорганизма, Микотические поражения развиваются чаще у новорожденных, перенесших реанимационные мероприятия, сопровождающиеся длительным лечением различными антибиотиками. В настоящее время отмечается нарастание кандидозной патологии мочевой системы (ПН, ИМВП, ОПН), однако на фоне симптомов других заболеваний она нередко просматривается, поздно диагностируется, что ведет к несвоевременному лечению. В большинстве случаев кандидозная инфекция, проявляющаяся поражением кожи, слизистых и наличием в анализах мочи нитей мицелия, в первые 1-2 недели сочетается с бактериальной, стабильно превалирует грибковая. В анализах мочи этих новорожденных могут обнаруживаться грибки, несмотря на то, что дети получали противогрибковые препараты (нистатин, леворин). Манифестация кандидоза ОМС способствовует прогрессивному ухудшению состояния новорожденных. В большинстве случаев развитию кандидозной инфекции мочевыводящих путей у новорожденных предшествовует грибковое поражение слизистых и кожи. Обнаружение в анализах мочи мицелия дрожжевых грибков является показанием для назначения противогрибковых средств, хорошо всасывающихся из желудочно-кишечного тракта (дифлюкана, амфоглюкамина, а в случае тяжелого генерализованного поражения или нечувствительности к дифлюкану – применение амфотерицина В) и, иногда, промывания мочевого пузыря амфотерицином В с целью предотвращения обструктивной ОПН.

Лечебные дозы дифлюкана у новорожденных соствляют 8-12 мг/кг в сутки перорально или парентерально в течение 4-6 недель, а амфоглюкамина 10 тыс. ЕД 2 раза в сутки перорально, в течение 2-3 недель.

 

Гипоксическая нефропатия

Основными факторами, способствующими развитию заболеваний ОМС у новорожденных детей, являются гипоксия и инфекция как в пренатальном периоде, так и после рождения. Степень гипоксически-ишемического поражения почек определяется тяжестью и длительностью воздействия патологического фактора, а также зрелостью организма новорожденного и наличием у него сопутствующей соматической патологии. Прогноз заболеваний органов мочевой системы зависит от ранней диагностики и своевременности терапевтической коррекции.

Гипоксическая нефропатия устанавливается, в среднем, у трети (32%) новорожденных с нефропатиями. ГНП у новорожденных детей следует рассматривать как заболевание почек невоспалительного характера, являющееся следствием острой интранатальной гипоксии и метаболических нарушений. Поражения почек, преимущественно их тубулярного отдела, при ГНП являются обратимыми в случае купирования повреждающего фактора. В связи с тем, что ГНП развивается у новорожденных на фоне тяжелой соматической патологии, она зачастую просматривается неонатологами и не фиксируется документально.

В клинической картине больных с ГНП отмечается умеренный отечный синдром, увеличение почек, урежение мочеиспусканий. В лабораторном плане ГНП характеризуется мочевым синдромом в виде умеренной протеинурии (от следовой до 0,09 г/л), микрогематурии (от 3 до 10 в поле зрения), уратурии. В общем и биохимическом анализах крови – без выраженных изменений. По данным УЗИ почек отмечается гипоэхогенность пирамидок. Энзимурия незначительна: отмечается в 1,2-1,5 раза увеличение в моче ферментов, указывающих на повреждение тубулярного аппарата почек (Y-ГТ, ЩФ, В-ГЛ). Уровень Б-2-МГ в крови и моче находится на верхней границе нормы. На фоне мембраностабилизирующей терапии, при коррекции обменных нарушений, у новорожденных с ГНП отмечается положительная динамика и на момент выписки из стационара при осмотре и результатам лабораторных исследований патологических изменений не выявляется.

Таким образом, у детей, перенесших реанимационные мероприятия в неонатальном периоде, ГНП является одной из самых частых нозологических форм патологии ОМС. ГНП - наиболее легкий вариант развития гипоксически-ишемического поражения почек у новорожденных детей, что подтверждается отсутствием в катамнезе развития тяжелого нарушения функции почек у всех детей и достаточно высоким процентом (20%) выздоровления на фоне проведения мембраностабилизирующей и антиоксидантной терапии.

Всем детям, перенесшим гипоксическую нефропатию в периоде новорожденности необходимо проводить коррекцию терапии с целью ликвидации последствий гипоксического воздействия на ткань почки.

Витамины и антиоксиданты:

· Витамин В₆ – 5 мг в сутки, один раз в день утром до 9 часов, перорально, продолжительность терапии 1 месяц. В течение года возможно проведение 3-4 курсов. С 6-месячного возраста доза витамина В₆ составляет 5-10 мг/сутки;

· Витамин Е – 1 мг/кг в сутки, один раз в дневное время, перорально, продолжительность терапии 1-3 месяца;

Антигипоксическая терапия:

· Рибоксин – 0,1 г в сутки (1/2 таблетки) в 2 приема, перорально, перед едой, продолжительность терапии 3-4 недели;

Антисклеротическая терапия:

· Витамин В₁₅ – 15 мг один раз в день в дневное время, продолжительность терапии 3-6 месяцев. С 6-месячного возраста доза витамина В₁₅ составляет 25 мг/сутки;

· Цитохром С - 0,25% раствор по 2 мл 1 раз в сутки внутримышечно или внутриенно. Длительность курса – 10 дней;

· АТФ-0,5 мл и ККБ – 25 мг, внутримышечно,1 раз в день утром, чередуя данные два препарата, №10 каждого.