Томский циклотрон для производства РФП.

 

Циклотрон У-120, запущенный в 1959 г в НИИ ЯФ ТПУ, успешно применяется для производства медицинских радиоизотопов для клиник Томска и Сибирского региона c

1985 г.

Препарат на основе изотопа ¹⁹⁹ Tl.

РФП на основе таллия широко применяются в медицинской диагностике для перфузионной сцинтиграфии миокарда и головного мозга. Использование этого нуклида основано на его свойстве накапливаться в сердечной мышце. До последнего времени для этой цели применяли радионуклид ²⁰¹Tl, который может быть получен при облучении стабильных изотопов в реакциях:

 

                                 ²⁰³ Tl (p, 3 n) ²⁰¹ Pb ® 9,4ч ® ²⁰¹ Tl,                                                                                                             

                                                                                                                                            (4.2)                                                                                  

                                      ²⁰⁵ Tl (p, 5 n) ²⁰¹ Pb ® 9,4ч ® ²⁰¹ Tl

 

на ускорителях, обеспечивающих энергию протонов 30 МэВ и более. Методики его получения достаточно сложны и включают до 10 радиохимических операций. При этом образуется большое количество радиотоксичных отходов, суммарная активность которых
переработки облученных мишеней длится до 2 суток. На западном рынке стоимость препаратов таллия-201 составляет около 50 долларов США за 1 мКи, В России – несколько больше, что связанно с отсутствием в нашей стране специализированных ускорителей, работающих на производство медицинских радионуклидов. Например, завод «Медрадиопрепарат» (г. Москва) выпускает около 2,5 Ки таллия в год против 7000 Ки в развитых промышленных странах.

В Томске с 1985 г. исследовалась возможность использования для радионуклидной диагностики вместо²⁰¹Tl его короткоживущего аналога ¹⁹⁹Tl (T1/2 =7,4 часа). Этот изотоп может быть получен на сравнительно небольших циклотронах по реакции

 

                                                   ¹⁹⁷ Au (a,2 n) ¹⁹⁹ Tl,                                                          (4.3)

 

путём облучения золота альфа-частицами с энергией 22-27 МэВ. Характеристики гамма- и рентгеновских линий излучения радионуклида ¹⁹⁹Tl приведены в таблице 4.3.

 

                                                                                                           Таблица 4.3

    Гамма и ХРИ – излучение радионуклида таллия-199                 

 

  Основная трудность получения радионуклида ¹⁹⁹Tl связана с образованием по конкурирующим реакциям других изотопов таллия: ²⁰⁰Tl по реакции (a,n) и ¹⁹⁸Tl по реакции (a,3n). Исследования показали, что наилучшее выделение целевого нуклида над фоновыми изотопами происходит при энергии альфа-частиц (27 – 28) МэВ.

Прохождение α-частицы через мишень сопровождается её торможением, в результате максимальные значения концентраций тех или иных изотопов таллия достигаются на различных глубинах мишени в соответствии с зависимостями сечений этих процессов от энергии Еα. Исследования зависимости концентрации образовавшихся в мишени (стопка золотых 5 мкм фольг) изотопов таллия от толщины мишени показали, что наиболее чистый продукт таллия -199 нарабатывается в слое до 10 мкм. Однако в этом случае его выход от общего количества не превышает 10%, что нетехнологично. Оптимальной была выбрана толщина в 30 мкм, с содержанием примесей таллия – 201 около 1,5% (см. рис. 4.1). Полученные данные и сделанные на их основе оценки показали, что на циклотроне У-120 за одно облучение могут быть наработаны партии таллия-199 с активностью 50 мКи и более. Для практического получения таких количеств нуклида потребовалось разработать специальные конструкции мишеней и устройств для их дистанционной загрузки-выгрузки из канала ионопровода с одновременным вращением и охлаждением потоком воды.

Облучение тонких фольговых мишеней толщиной от 30 до 500 мкм представляет собой достаточно сложную задачу, поскольку отдаваемая пучком альфа-частиц тепловая мощность составляет (600 – 800) Вт.

 

 

         Рис 4.1. Выход I (относит. ед.) радионуклидов ¹⁹⁹Tl (1)  и ²⁰⁰Tl (2)

                       по глубине мишени, Eα = 27,2 МэВ.

 

В стационарных условиях при общей площади мишени 12,6 см² подводимая мощность пучка приходится на участок площадью около 1 см². В результате происходит локальный разогрев мишени. Отвод тепла от этого участка осуществляется потоком дистиллированной воды, протекающей по поверхности мишени с её обратной стороны.

Значительное ослабление тепловой нагрузки в области падения пучка достигается также за счёт вращения мишени в процессе облучения. Скорость вращения регулируется в пределах от 1 до 10 об/мин. Для того, чтобы центр пучка не попадал в одно и тоже место, сфокусированный пучок смещался от оси канала и мишени на (0,5 – 1,0) см.

После окончания облучения необходимо выделить таллий-199 из состава золотых фольг. Для этого применяется метод возгонки (сублимации) в токе воздуха или кислорода с последующей конденсацией, т.е., таллий окисляется, переходит в газообразное состояние и уносится с током газа. Для выделения таллия из мишеней была разработана и изготовлена сублимационная установка. Схематически она показана на рис. 4.2.

Основными узлами установки являются сублимационная камера (1), выполненная из кварцевого стекла с нагревающим электроэлементом (2) и термопарой, конденсор (3) с уплотняющим кольцом (4), шприц (5) с физиологическим раствором (0,9% раствор NaCl), подсоединённый через двухходовой вентиль (6) к ёмкости для смыва конденсата (7) и флакону-сборнику (8) с иглами (9) и (10). Облучённую мишень (11) помещают на дно)предварительно прогретой до заданной температуры камеры (позиция I). Над ней устанавливают охлаждаемый водой конденсор. По окончании сублимации конденсор с осаждаемым на нём таллием переносят в в ёмкость для смыва (7) (позиция II). Сюда из шприца (5) через вентиль (6), установленный в положение «Р» подают физиологический раствор и осуществляют смыв конденсата таллия Обратным ходом поршня полученный раствор переводят в шприц и затем через вентиль (положение «О») переводят во флакон-сборник 8. При этом вытесняемый воздух выходит через иглу (10). Полученный раствор таллия-хлорида ¹⁹⁹Tl стерилизуется в паровом автоклаве. Оптимальная температура процесса сублимации (650 – 700)°С, время извлечения (15 – 20) минут. Получаемый в результате раствор представляет собой готовый препарат «Таллия хлорид, ¹⁹⁹Tl», годный после стерилизации к диагностическим исследованиям. Одним из определяющих факторов его качества является содержание в полученном продукте примеси таллия-200, которое не должно превышать 1,5% на время приготовления. Поэтому основная задача при сублимационном выделении сводилась к определению точного момента времени окончания процесса, т.к. при передержке мишени в камере содержание примеси в сублимате может превысить указанный предел, а при раннем прекращении сублимации велики потери продукта.

 

         

         

Рис 4.2. Схема установки для сублимационного выделения таллия-199.

 

Получаемый в результате раствор представляет собой готовый препарат «Таллия хлорид, ¹⁹⁹Tl», годный после стерилизации к диагностическим исследованиям. Одним из определяющих факторов его качества является содержание в полученном продукте примеси таллия-200, которое не должно превышать 1,5% на время приготовления. Поэтому основная задача при сублимационном выделении сводилась к определению точного момента времени окончания процесса, т.к. при передержке мишени в камере содержание примеси в сублимате может превысить указанный предел, а при раннем прекращении сублимации велики потери продукта.

В результате оптимизации всех процедур удалось выйти на уровень производства РФП до 70 мКи за один цикл облучения ((7-8) часов) при токе альфа-частиц (25-30) мкА. Годовой объём производства радионуклида таллия-199 на Томском циклотроне превышает 2,5 Ки, что сопоставимо с объёмом производимого в России таллия-201. В таблице 4.4 приведены расчётные значения эквивалентных доз облучения важнейших (критических) органов человека при введении 4 мКи препарата ¹⁹⁹Tl на начало и конец срока его годности и 1,5 мКи препарата ²⁰¹Tl. Как показывает таблица, применение таллия-199 в медицине позволяет в несколько раз уменьшить радиационную нагрузку на организм человека. 

На данный препарат была разработана и утверждена Минздравом СССР, и затем Минздравом РФ, вся необходимая нормативно-техническая документация.

Основным потребителем данного РФП для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы и головного мозга выступает НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

 

 

                                                                                                                          Таблица 4.4

 Расчетные значения доз облучения критических органов человека при введении 4 мКи препарата ¹⁹⁹Tl на начало и конец срока его годности

Получение РФП на основе радионуклида ¹²³ I..

Коммерчески доступный для ядерной медицины радионуклид йод-123, использующийся для диагностики заболеваний почек, обычно получают, используя ядерные реакции

 

                                                     ¹²⁷ I(p,5n) ¹²³ Xe ® ¹²³ I,

                                                                                                                                            (4.4)

                                                   ¹²⁴ Te(p,2n) ® ¹²³ I.

 

Реакции протекают на ускоренных до энергии 30 МэВ и выше протонах. Ввиду того, что йод-123 имеет небольшой период полураспада (Т1/2 = 13,3 ч), существенное значение приобретают такие факторы, как продолжительность его выделения из мишенного материала и изготовления РФП, а также время транспортировки препарата от места производства до потребителя. Суммарное время не должно превышать 24-30 часов. Указанный срок годности радионуклида определяется ещё и тем, что со временем в препарате накапливаются примеси других радионуклидов (более долгоживущих), образующихся по конкурирующим реакциям на примесных изотопах мишенного материала (см. таблицу 4.5).

 

                                                                                                                      Таблица 4.5

Ядерные характеристики изотопов йода

Радионуклид	T1/2	Вид излучения	Энергия γ-квантов, МэВ	Выход γ-квантов, %
120I	81 мин	ЕС	1,523 0,6406 0,5603 0,511	14,2 6,21 82 90
121I	2,12 ч	ЕС	0,5319 0,511 0,2125	6,2 22 84,5
123I	13,3 ч	ЕС	0,5385 0,5290 0,5056 0,4404 0,1591	0,27 1,05 0,26 0,35 83
124I	4,17 дн	ЕС, β+	1,6910 0,7227 0,6027	10,7 10,2 62
125I	60,14 дн	ЕС	0,0354	6,75
126I	12,8 дн	ЕС, β+, β-	0,7538 0,662 0,3838	3,94 32,6 35,4
130I	12,5 ч	β-	1,1573 0,7394 0,6684 0,5361 0,4180	11,4 80,8 94 99,8 32,6
131I	8,04 дн	β-	0,6369 0,3644 0,2843	6,9 82,4 5,8

 

Так, если по 1 реакции на момент получения примесь йода-125 составляет всего 0,2%, то к концу срока годности её содержание возрастает до 1%. Соответственно, для второй реакции примесь йода-124 увеличивается от 0,8% до 5%. Это делает препараты йода-123 малодоступными для удалённых регионов. 

Вместе с тем существует реальная возможность получения йода-123 для «домашнего» использования на циклотронах низких и средних энергий типа У-120. Возможности этих ускорителей отвечают реакциям:

 

                                         ¹²¹ Sb (a,2 n) ® ¹²³ I,

                                                 ¹²³ Te (p, n) ® ¹²³ I,                                                            (4.5)

 

                                                                            ¹²² Te (d, n) ® ¹²³ I.

 

  Первая из них требует использования альфа-частиц с энергией 28 МэВ для того, чтобы примесь йода-124 по конкурирующей реакции (a,n) не превышала на момент получения 3% для толстых мишеней или (1,5-2,0)% - для тонких. Оценочный выход продукта не превышает 0,5 мКи/мкА×ч.

Вторая реакция имеет более высокий выход, однако требует наличия 15-17 МэВ-ных пучков протонов. Выход может составить до 300 мКи. Требуется предварительное обогащение теллура-123 до 90%.

Возможностям У-120 в наибольшей степени соответствует третья реакция, осуществляемая на дейтронах с энергией 10-14 МэВ. Причём мишенью служит обогащённый теллур-122, которого в естественном составе содержится почти в три раза больше, чем теллура-123. Исследования показали, что при использовании толстых мишеней из обогащённого до (86-93)% теллура-122 может быть достигнут выход        (0,7-0,8) мКи/мкА×ч. 

Реальное время облучения 3-4 часа при токе пучка дейтронов не менее 10 мкА. При работе с таким током возникают жёсткие требования к тепловой стойкости мишени, к её конструкции. Тонкий слой оксида теллура-122 наносится на подложку из листовой платины. Подводимая мощность пучка составляет (250-300) Вт. Передняя стенка мишени охлаждается потоком газа с высокой теплопроводностью (гелием), нагнетаемым с высокой скоростью компрессором. Обратная сторона мишени охлаждается потоком дистиллированной воды.

После облучения мишень помещают в загрузочную камеру и нагревают.

Выделяемые из мишени пары йода-123 транспортируются потоком воздуха. Далее газообразный радионуклид вступает во взаимодействие с раствором о-йодгиппуровой кислоты. Происходит реакция изотопного обмена с атомами неактивного йода, входящими в состав кислоты.

В результате процессов сублимации и изотопного обмена получается препарат, содержащий радиоактивный изотоп йод-123. Этот РФП прошёл тестирование на соответствие действующим требованиям к продукции данного вида. Подлинность «О-йодгиппурата, ¹²³I» устанавливалась по спектру гамма-излучения основного радионуклида, а также по соответствию полученного раствора препарата стандартному тесту на аминогруппу. Доклинические испытания препарата на почках животных были успешно проведены в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.