Патогенетические механизмы врожденных пороков развития.

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относят нарушение апоптоза в процессе нормального эмбриогенеза, гибель клеточных масс и нарушение адгезии тканей. Апоптоз наблюдается в норме при слиянии первичных анатомических структур (например, небных отростков), реканализации кишечной трубки, регрессии межпальцевых перепонок. При недостаточной выраженности этого процесса формируются такие пороки, как атрезия кишечника, синдактилии (сращение пальцев), а при избыточном

апоптозе — дефекты перегородок сердца, свищи и другие пороки.

Вторичная гибель клеток и тканей обусловлена либо нарушениями кровоснабжения (тромбоз сосудов, их сдавление), либо непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора (например, вируса). Нарушение механизма адгезии может наблюдаться даже в тех случаях, когда пролиферация тканей была нормальной. Такой механизм лежит в основе дизрафий. Врожденные пороки развития, которые формируются на поздних этапах внутриутробного развития, т.е. после окончания основного органогенеза, это, главным образом, остановка в развитии (гипоплазия), задержка перемещения органа на место его окончательной локализации (крипторхизм), изменения, связанные с механическими воздействиями (деформация конечностей при маловодии, амниотические перетяжки).

Внутриутробные инфекции. Внутриутробными инфекциями называют заболевания, которые вызываются возбудителями, проникшими к плоду от матери до родов (антенатально) или при прохождении ребенка по родовым путям (интранатально). Не менее 10% новорожденных инфицируются до или во время родов, но заболевает лишь небольшая часть из них (по разным данным, от 1 до 10% инфицированных). Внутриутробное заражение плода может происходить двумя основными путями: трансцервикально (восходящая инфекция) и трансплацентарно (гематогенная инфекция).

Восходящая инфекция плода обусловлена преимущественно бактериями, реже — вирусами и грибами, проникающими к плоду из влагалища и шейки матки (схема 33.2). Чаще всего она сопровождается воспалением плодных оболочек — хориоамнионитом.

Попадание околоплодных вод в органы дыхания приводит к развитию внутриутробной пневмонии, при которой в просветах альвеол, кроме клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов), часто обнаруживают аспирированные частицы околоплодных вод. При заглатывании вод развиваются гастрит, энтерит, колит. Возможны также поражения кожи и глаз. Дети с восходящей инфекцией часто рождаются недоношенными.

Гематогенная инфекция плода. Гематогенное проникновение к плоду характерно для возбудителей вирусных и паразитарных болезней. Наиболее частыми возбудителями гематогенной инфекции у плода являются цитомегаловирус, вирусы герпеса, парвовирус и токсоплазма. Из бактериальных инфекций гематогенным путем передаются листериоз, сифилис и туберкулез. Другие патогенные бактерии гематогенное инфицирование вызывают редко. При таком заражении возбудитель по пупочной вене попадает в печень плода, оттуда с током крови — в разные органы. У плодов и новорожденных развиваются интерстициальная пневмония, гепатит, менингит, энцефалит, хориоретинит, менингит. Заболевание обычно сопровождается гемолитической анемией, гепатоспленомегалией, кожной геморрагической сыпью. Спектр морфологических изменений и клинической симптоматики при гематогенных внутриутробных инфекциях очень разнообразен. Он зависит от особенностей возбудителя, времени заражения, наличия у плода антител. Экссудативная воспалительная реакция

у плодов, как правило, не развивается, а при внутриутробных инфекциях преобладают альтеративные изменения и продуктивная воспалительная реакция. При морфологическом исследовании обнаруживаются изменения, характерные для определенных возбудителей (гранулемы при листериозе и туберкулезе, псевдоцисты и петрификаты при токсоплазмозе, цитомегаловирусные клетки и др.). В то же

время эти инфекции имеют ряд общих признаков: ранний и выраженный фиброз, интенсивное экстрамедуллярное кроветворение, геморрагический синдром, замедленное созревание тканей, задержка

внутриутробного роста плода, признаки виллита (при гематогенном заражении плаценты), возможное формирование врожденных пороков развития. При инфицировании на ранних сроках беременности

возможна гибель плода. Дети, перенесшие внутриутробную инфекцию, как правило, отстают в умственном и физическом развитии.

Гемолитическая болезнь новорожденных. Гемолитическая болезнь новорожденных (эритробластоз) обусловлена иммунологическим конфликтом между матерью и плодом из-за несовместимости по

эритроцитарным антигенам. Гемолитическая болезнь встречается примерно у 0,5 % новорожденных.

Гемолитическая болезнь развивается в том случае, если плод наследует от отца эритроцитарные антигены, отсутствующие в материнском организме. Чаще всего гемолитическая болезнь новорожденных развивается при несовместимости плода и матери по резус-или АВО-факторам.

Самая частая причина гемолитической болезни новорожденных — несовместимость по резус-фактору, основное значение в возникновении конфликта имеет D-антиген. Попадание эритроцитов плода в кровь матери приводит к образованию в ее организме антител, которые, в свою очередь, проникая через плаценту к плоду, фиксируются на его эритроцитах и приводят к их гемолизу. При неосложненной беременности и отсутствии предшествующей сенсибилизации трансплацентарное проникновение резус-антигенов к матери и, соответственно, антирезусных антител к плоду не носит выраженный характер. Поэтому первая беременность при резус-несовместимости матери и плода, как правило, заканчивается благополучно. Во время родов плодовые эритроциты в большом количестве попадают в кровь матери, что вызывает активную выработку антител.

При осложненном течении беременности, сопровождающемся повреждением плацентарного барьера, повторных родах и абортах болезнь протекает более тяжело.

Патогенез гемолитической болезни новорожденных определяется анемией и желтухой, обусловленными избыточным разрушением эритроцитов. Тяжесть болезни значительно варьирует в зависимости от степени гемолиза и зрелости органов плода. Анемия стимулирует внекостномозговое кроветворение, что приводит к увеличению размеров печени и селезенки. С анемией связано также гипоксическое повреждение сердца и печени. Дистрофия миокарда приводит к развитию сердечной недостаточности и отекам. Нарушение функции печени обусловливает гипопротеинемию, что усугубляет степень отечности. Билирубин, образующийся при гемолизе, представлен непрямой формой. Его конъюгация происходит крайне медленно в связи с несовершенством ферментных систем печени новорожденного. Непрямой билирубин, не растворимый в воде и обладающий афинностью к липидам, легко проникает через гематоэнцефалический барьер (несовершенный у новорожденного) и, будучи токсичным, вызывает повреждение центральной нервной системы ребенка. Максимальная концентрация билирубина наблюдается в подкорковых ядрах, которые окрашиваются в желтый цвет, в связи с чем это тяжелое осложнение гемолитической болезни новорожденных носит название ядерной желтухи.

Клинические признаки гемолитической болезни обычно появляются вскоре после рождения, на первой неделе жизни. Но при высоком уровне антител и болезнях беременности, способствующих нарушению проницаемости плацентарного барьера, заболевание может развиться еще во внутриутробном периоде и привести к гибели плода до родов или к рождению ребенка с выраженными проявлениями болезни. Выделяют три основные формы гемолитической болезни в зависимости от преобладания патологических изменений: отечную, желтушную и анемическую. Отечная форма — наиболее тяжелая, характеризующаяся анасаркой и скоплением жидкости в полостях тела, бледностью кожных покровов, значительным увеличением печени и селезенки. Смерть наступает от сердечной недостаточности в утробе матери или вскоре после рождения. Самой частой формой гемолитической болезни новорожденных является желтушная форма. Желтуха появляется у новорожденных в 1—2-е сутки жизни. Эта форма часто осложняется ядерной желтухой. Анемическая форма встречается у 10—15% детей с гемолитической болезнью, при этой форме гипербилирубинемия выражена незначительно.

Патологоанатомические изменения при гемолитической болезни зависят от тяжести гемолиза и, следовательно, от клинической формы болезни. При всех формах наблюдается увеличение печени и селезенки, обусловленное компенсаторным внекостномозговым эритропоэзом. В результате внутрисосудистого гемолиза наблюдается образование и накопление в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах гемосидерина. При ядерной желтухе головной мозг отечен, на разрезе определяется ярко-желтое окрашивание преимущественно в области базальных ганглиев, таламуса, мозжечка, спинного мозга, реже — в области серого вещества головного мозга.

Гистологически диагноз гемолитической болезни новорожденного основывается на обнаружении аномально высокой эритропоэтической активности. Повышается активность костного мозга, очаги

внекостномозгового кроветворения обнаруживаются в печени и селезенке, а также, нередко, в лимфатических узлах, почках, легких и даже в сердце. При этом в периферической крови возрастает количество ретикулоцитов, нормобластов, эритробластов. Плацента при гемолитической болезни увеличена, бледная. Микроскопически определяется выраженная незрелость ее ткани и отечность ворсин. В фетальных сосудах определяется множество нормобластов. Существует немало заболеваний, при которых могут наблюдаться отеки плода, не обусловленные иммунологическим конфликтом, которые следует отличать от отеков при гемолитической болезни новорожденных.

 Основные причины неиммунной водянки плода представлены в таблице 6. Ядерная желтуха также не является состоянием, присущим только гемолитической болезни.

Она может сопровождать ряд заболеваний и состояний, при которых наблюдается повышение в крови уровня непрямого билирубина (наследственные гемолитические анемии, наследственные

дефекты ферментных систем печени, их незрелость у глубоко недоношенных детей).

Таблица 6.