Хронический активный вирусный гепатит

Этиологическая

Вирусный (В, С, D)

Лекарственный

Токсический

Алкогольный

Метаболический:

при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе,

при недостаточности а 1-антитрипсина. Идиопатический (аутоиммунный и др.) Неспецифический реактивный гепатит Вторичный билиарньш гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологическая Агрессивный Персистирующий Лобулярньш Клиническая по активности процесса:

активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная степень активности); неактивный

В представленной классификации неспецифический реактивный гепатит и вторичньш билиарньш гепатит не являются самостоятельными

 нозологическими формами, и их включение в классификацию продиктовано частотой встречаемости в клинической практике.

Патогенез. В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного.

Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) появляются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены - мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, острого вирусного гепатита, ХАТ, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака.

При нормальной иммунной реакции происходит пролиферация иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийся в мембрану пораженного гепатоцита. При взаимодействии с антигеном лимфоциты продуцируют растворимый фактор, вызывающий деструкцию гепатоцита и содержащегося в нем вируса.

Чрезмерная иммунная реакция приводит к развитию тяжелой формы острого гепатита; при отсутствии реакции человек становится носителем вируса. При несовершенной иммунной реакции Т-лимфоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток. В зависимости от выраженности некроза гепатоцитов развивается хронический персистирующий или активный гепатит.

Следовательно, иммунный ответ на вирус гепатита В является важным фактором патогенеза вирусных поражений печени.

Остается не до конца решенным вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцита и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфоцитов. «Кандидатом» на эту роль может быть любой из известных антигенов гепатита В. Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизированных Т-лимфоцитов, обусловливающих иммунный цитолиз  вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. Об этом свидетельствовала выявленная многими авторами сенсибилизация к HBsAg при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии. Важно также блокирование цитотоксического эффекта лимфоцитов антителами к HBsAg.

Отмечена связь между активной репликацией вируса и мембранньм распределением HBsAg. При агрессивных формах поражения печени выявлена экспрессия HBsAg, в то время как HBeAg и HBcAg имеют цитоплазматическое или ядерное распределение. Однако ряд исследователей не подтвердили сенсибилизирующего эффекта HBsAg на Т-лимфоциты больных с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии. В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая К-клеточная цитотоксичность. Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных аутоантигенов.

 Ведущая роль в патогенезе вирусных поражений печени отводится реакциям клеточного иммунитета. За иммунологическое повреждение ответственны лимфоциты, вызывающие прежде всего иммунный цитолиз гепатоцитов, проявляющийся в виде реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЧЗТ).

Гистологические изменения печени при ХАТ и первичном билиарном циррозе сходны с наблюдаемыми при отторжении печеночного трансплантата:

при отторжении печеночного трансплантата иммунный ответ «адресован» в первую очередь антигенам поверхности гепатоцита.

Углубленное изучение функциональных характеристик Т-лимфоцитов позволило выявить ряд субпопуляций, в тот или иной момент участвующих в реализации иммунного ответа: 1) эффекторные клетки-киллеры, непосредственно разрушающие измененную клетку; 2) Т-супрессоры, относящиеся к тормозящим регуляторным клеткам, которым отводится главная роль в регуляции иммунного ответа. Среди специфических рецепторов Т-супрессоров следует отметить рецептор к Fc-фрагменту Ig G и антиген, реагирующий с моноклональньши антителами типа ОКТ8+; 3) Т-хелперы -регуляторные вспомогательные клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител. Среди специфических маркеров следует отметить рецептор к Ре-фрагменту Ig M, а также антиген, выявляемый моноклональньши антителами серии ОКТ4+.

При развитии иммунопатологического процесса иммунные лимфоциты могут повреждать ткани, антигенами которых они сенсибилизированы. У больных хроническим активным гепатитом отмечается специфическая гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ) к HBeAg. Именно против этого антигена, по мнению большинства исследователей, направлена лимфотоксическая активность Т-киллеров, проявляющаяся в содружестве с макрофагами специфическим иммунным цитолизом гепатоцитов. Т-клеточная цитотоксичность выявляется значительно чаще у HBsAg-положительных больных, сыворотка которых содержала также HBeAg, что указывает на связь между репликацией вируса и повреждением гепатоцитов, опосредованным Т-клетками.

В. В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффекторных клеток с гепатоцитами, проследили путь миграции лимфоцита в печеночной дольке и динамику клеточного иммунного цитолиза гепатоцита. Вначале лимфоциты находятся в просвете синусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму гепатоцита (Eddeleston A.L.W. et al., 1985). О киллерном эффекте лимфоцита свидетельствует просветление его цитоплазмы, являющееся проявлением эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с печеночными клетками, степенью тяжести ХАТ.

При ХАГ с высокой степенью активности основным элементом клеточного инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов) происходит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект. По-видимому,

 наибольшее снижение супрессорной активности наблюдается у больных ХАГ с мостовидньши некрозами. Макрофагальная клеточная реакция, выраженная в этих случаях, направлена на усиленную резорбцию некротизированных гепатоцитов (Bianchi L., 1986, 1996). При менее выраженном некрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты. Определение субпопуляций иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител значительно облегчает идентификацию клеток в ткани печени: ОКТЗ+-моноклональные антитела против антигенраспознающих лимфоцитов, ОКТ4+-антитела к антигенам клеток индукторов/хелперов, ОКТ8+-антитела к поверхностным антигенам супрессорных и цитотоксических Т-клеток. Вокруг HBsAg-позитивных гепатоцитов преобладают лимфоциты с фенотипом ОКТ8+. Сложилось мнение, что клетки с фенотипом ОКТ8+ вызывают развитие фокальных некрозов вирусинфицированных гепатоцитов и играют роль в первой фазе вирусной инфекции, а В-лимфоциты и клетки с фенотипом ОКТ4+ имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем гепатите в ткани печени преобладают Тх.

В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени общепризнанно, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд исследователей сообщают об увеличении активности К-клеток при хронических активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного иммунитета, третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-позитивном хроническом активном гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют группу эффекторных лимфоцитов периферической крови, которые без предварительной антигенной сенсибилизации оказывают цитотоксическое действие на различные клетки-мишени.

Большинство авторов отмечают снижение их активности при вирусных заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не играют существенной роли в патогенезе вирусных поражений печени.

Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70% случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от затянувшегося вирусного.

Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт., наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80% случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ) и внепеченочных поражениях желчных путей.

Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях.

 В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза.

Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™ билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до конца не ясна.

Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза.

Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологических реакций.

Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид (LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г. Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно-специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом.

Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном циррозе.

Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности рассматривается как причина, способствующая участию

 аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP-специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном вирусном гепатите.

Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические факторы.

На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости (HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и 68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам.

В более поздних исследованиях были получены доказательства того, что дефект Т-супрессоров по отношению к печеночному специфическому липопротеину у больных. аутоиммунным гепатитом также генетически обусловлен, так как цитотоксичность лимфоцитов против клеток, покрытых LSP, выше у больных с антигенами гистосовместимости HLA B8 и HLA DR3. Важно отметить, что имеется связь между HLA B8, HLA DR3 и другими аутоиммунными заболеваниями: СКВ, миастенией, язвенным колитом.

При HBsAg-положительном хроническом гепатите не выявлены ассоциация между антигенами гистосовместимости и HBs-антигенемией, а также генетические факторы, которые могут вызвать дефект клиренса вируса гепатита В.

При вирусных поражениях сенсибилизированные к вирусным антигенам, но функционально неполноценные Т-клетки воспринимают измененные вирусом гепатоциты с соответствующими специфическими антигенными LSP-детерминантами как чужеродные. При этом наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом, играющим основную роль в патогенезе хронического вирусного гепатита, дальнейшее прогрессирование процесса определяется аутоиммунизацией. Различные этиологические факторы, в том числе алкоголь, лекарства, могут вызвать аутоиммунные реакции, направленные против компонентов мембран гепатоцитов.

У больных хроническим аутоиммунным гепатитом начальное поражение печени, пока неизвестной этиологии, включает аутоиммунный механизм как основной вследствие генетически обусловленного дефекта Т-супрессоров на

 собственные LSP-мембранные антигены гепатоцитов. В результате Т-клеточной стимуляции происходит активация В-клеток, вызывающая продукцию антител к мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов, создают условия для развития антителозависимого клеточного цитолиза, опосредуемого К-лимфоцитами.

Таким образом, в настоящее время накоплен обширный фактический материал в изучении клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хронических заболеваниях печени, этиологически связанных с HBV. Вместе с тем эти исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития HBV. Многочисленные попытки объяснить механизм гетерогенности клинических вариантов хронического носительства вируса гепатита В особенностями генетически детерминированного ответа организма на антигены HBV и печеночные аутоантитела только приблизили к пониманию проблемы, но не разрешили проблему патогенеза хронических заболеваний печени вирусной этиологии, о чем свидетельствует противоречивость публикаций, посвященных данной проблеме.

Выделены две качественно различные биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная, при которой вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК HBV, а все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве, и интегративная, при которой фрагмент HBV, несущий ген HBsAg, интегрирует в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. Вследствие этого логично предположить, что именно биологический цикл развития HBV определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и не только ответствен за формирование клинических вариантов хронической HBV-инфекции, но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной этиологии.

Активация соединительной ткани в печени. При хроническом гепатите патологический процесс развивается главньм образом в соединительной ткани. Исходя из этого, Н. Popper и соавт. (1965), Н. Popper, F. Schafiher (1982) выдвинули как основную причину хронического гепатита активацию соединительной (мезенхимальной) ткани в печени. Согласно этой теории, хронический процесс развивается вследствие нарушения взаимодействия между соединительнотканными и эпителиальными элементами в печени. Причины активации соединительной ткани полностью не выяснены, но доказано, что она обусловлена гибелью паренхимы.

Радионуклидное измерение скорости синтеза ДНК показало, что обменные процессы в клетках новообразованной соединительной ткани в 10 раз превышают скорость обмена гепатоцитов. Активированная мезенхима оказывает вторичное повреждающее воздействие на интактные гепатоциты, приводящее к ступенчатым некрозам. Описанные изменения лежат в основе самопрогрессирования хронического гепатита. Таким образом, сторонники этой теории считают причиной такого прогрессирования не аутоиммунный процесс, а неспецифическую реакцию соединительной ткани. Итак: экспериментальные и клинические данные о роли аллергии замедленного типа сближают иммунные и соединительнотканные факторы патогенеза хронического гепатита.

 ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический активный гепатит - длительное воспалительное заболевание печени с большой наклонностью переходить в цирроз. Гистологическая особенность - выявление в портальных трактах лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрации, которая распространяется на перипортальную зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены -мостовидные, мультилобулярные некрозы, коллагенобразование и фиброз с активным образованием септ (Н. Popper и соавт., 1965).

Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может стабилизироваться, но возможно излечение с исходом в фиброз. В качестве этиологических факторов могут выступать вирусы гепатита В, реже С, дельта-вирус, лекарства, алкоголь, метаболические нарушения при болезни Вильсона-Коновалова, al-антитрипсиновая недостаточность. К идиопатическому хроническому активному гепатиту относят аутоиммунный и криптогенный варианты.

Рассмотрим раздельно два варианта хронического активного гепатита -хронический активный вирусный гепатит (хронический активный гепатит с преимущественно печеночными проявлениями) и хронический аутоиммунный гепатит (хронический активный гепатит с выраженными внепеченочными проявлениями).

VII. Гипогаммаглобулинемия.

IX. Идиопатические.

О большом числе наблюдений гранулематоза сообщил G. Klatskin (1977), который обнаружил гранулематоз печени в биоптатах печени у 565 из 5500 больных. У 319 из 565 больных было выявлено генерализованное (системное) гранулематозное заболевание, у 74 диагностировано первичное поражение печени, у 35 - различные заболевания, перечисленные в IV группе, у 37 больных (7%) этиологические факторы не удалось установить. Наиболее часто (87%) у больных с генерализованным гранулематозом были обнаружены саркоидоз и туберкулез. Число гранулематозов неясной этиологии (идиопатических), по данным различных авторов, составляет 7 - 36%.

Гистологическое исследование. В биоптатах печени различают эпителиоидные и макрофагальные гранулемы (Altaian H., 1980), их идентификация нередко трудна.

Эпителиоидные гранулемы, образованные преимущественно эпителиоидными клетками с незначительной примесью лимфоцитов, обнаруживают при саркоидозе. Наряду с мелкими внутридольковьми гранулемами наиболее часто в биоптатах печени имеются крупные сливающиеся очаги, расположенные вблизи портальных трактов. Гигантские многоядерные клетки типа Пирогова - Лангханса встречаются при саркоидозе нечасто (в 15% гранулем). Большинство гранулем склерозировано, на поздних стадиях саркоидозные гранулемы замещаются рубцом и гиалинизируются.

Эпителиоидные гранулемы с участками некроза, обычно казеозного, наблюдаются при туберкулезе, туляремии, септическом гранулематозе, некротизирующем артериите. Для туберкулеза характерны очаги казеозного некроза, инфильтрированного лимфоцитами, специфическая грануляционная ткань, содержащая гигантские многоядерные клетки. Микобактерии туберкулеза редко встречаются в срезах и несколько чаще при посевах ткани и заражении морских свинок.

Эпителиоидные гранулемы, сочетающиеся с воспалительными изменениями портальных трактов, обнаруживают при деструктивном холангите

 и лекарственных поражениях печени. Они могут располагаться в непосредственной близости от разрушенных желчных протоков или на их месте. Эпителиоидные гранулемы при лекарственных поражениях печени располагаются как внутри долек, так и в портальных трактах, часто они имеют примесь эозинофилов. Обнаружение эозинофилов в сочетании с матово-стекловидными гепатоцитами, не окрашивающимися орсеином, вокруг центральных вен является характерным для лекарственного поражения печени.

В макрофагальных гранулемах выявляются фагоцитированные включения различного инородного материала и липидов. Липогранулемы часто обнаруживаются на фоне жировой дистрофии, они образованы макрофагами, окружающими одну или несколько жировых капель.

Клиническая картина определяется симптомами основного заболевания. Ввиду этого клинические проявления чрезвычайно вариабельны: в ряде случаев обнаружение гранулематоза печени является случайной находкой для клинициста, в других сопровождается выраженными клиническими изменениями. Характерных клиническими симптомов нет.

Некоторые больные отмечают слабость, похудание, анорексию, боли в верхней половине живота, миалгии, артралгии, лихорадку. Печень увеличена, отмечается умеренная спленомегалия. В анализе крови выявляются анемия, лейкопения (при туберкулезе и саркоидозе), эозинофилия, увеличение СОЭ. Функциональные пробы печени нормальны или имеются незначительные отклонения: нарушается ретенция бромсульфалеина, повышается активность щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Гипергаммаглобулинемия отмечается при саркоидозе, туберкулезе, микозах. Для выявления туберкулеза используют туберкулиновые пробы, при саркоидозе часто положительна кожная проба Квейма.

Диагностика основывается на тщательном анализе анамнестических данных: важно помнить о риске развития заболевания бруцеллезом у ветеринаров и работников сельского хозяйства, возможности бериллиоза у работников электро- или атомной энергетики; необходим полный анализ применяющихся лекарственных средств. Показанием к биопсии печени чаще всего служит неясная гепатомегалия, иногда сочетающаяся с желтухой или лихорадкой неизвестной этиологии.

Дифференциальный диагноз определяется обширньш списком заболеваний, сопровождающихся гранулематозом печени. Последовательность необходимых исследований следующая.

В первую очередь проводят общий анализ крови, в котором обращают внимание на СОЭ, число лейкоцитов, эозинофилов. Далее выполняют кожные пробы Манту и Квейма. Проводятся микроскопия и исследование на культуру туберкулеза в моче и мокроте. Кал исследуют на наличие паразитов, скрытого кровотечения. Проводится рентгенография грудной клетки.

Исследуется сыворотка крови на сифилис, бруцеллез, цитомегаловирус. Определяют содержание иммуноглобулинов, антимитохондриальных антител.

При необходимости выполняют более сложные исследования, включающие биопсию лимфатических узлов и исследование их на культуру, стернальную пункцию с микроскопией и посевом на культуру, колоноскопию с биопсией, холангиографию и др.

В клинической практике значительные трудности может вызвать разграничение ранних стадий первичного билиарного цирроза и саркоидоза с

 тяжелым холестатическим поражением печени. Существенное значение имеет выявление антимитохондриальных антител, специфического маркера, первичного билиарного цирроза. Вовлечение, в патологический процесс лимфатических узлов корней легких и положительная проба Квейма позволяют утвердиться в диагнозе саркоидоза.

Сложную проблему представляет доказательство лекарственной природы гранулематоза. Основные лекарственные препараты, к которым развивается реакция гиперчувствительности с гранулематозным поражением печени:

ацетилсалициловая кислота, хлорпропамид, диазепам, галотан, левопа (L-дофа), оксациллин, пенициллин, хинидин, хинин, нитрофурантоин и др. Критерием лекарственного гранулематоза является четкая связь между приемом лекарства и развитием побочной реакции, а также клиническое, биохимическое и гистологическое улучшение, наступающее после отмены лекарства.

Лечение направлено на купирование соответствующего основного заболевания.

ВОЕННО-ВРАЧЕБНАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Согласно приказа МО РФ № 315 от 22 сентября 1995 г., статья 58

«Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кроме язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), другие болезни органов пищеварения, болезни желчного пузыря и желчных путей, болезни поджелудочной железы, неинфекционный энтерит и колит, болезнь Крона, хронические болезни печени, цирроз печени»:

а) при тяжелых формах хронических прогрессирующих активных гепатитов со значительным нарушением функции печени или признаками портальной гипертензии все категории граждан (граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу; военнослужащие, проходящие службу по призыву и по контракту; предназначенные для прохождения военной службы на подводных лодках) - не годны к военной службы.

б) при хронических лобулярных и персистирующих гепатитах с частыми (2 и более в год) обострениями или умеренными нарушениями функций:

граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу - ограниченно годны; военнослужащие, проходящие службу по призыву - ограниченно годны; по контракту - годны к военной службе с незначительными ограничениями; граждане, предназначенные для прохождения военной службы на подводных лодках - не годны.

в) при хронических гепатитах с редкими обострениями или незначительными нарушениями функций: граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу; военнослужащие, проходящие службу по призыву - годны к военной службе с незначительными ограничениями; военнослужащие, проходящие службу по контракту - годны к военной службе, военнослужащие ВДВ, морской пехоты - годность определяется индивидуально; граждане, предназначенные для прохождения военной службы на подводных лодках - не годны.

Диагноз хронического гепатита должен быть подтвержден обследованием в условиях специализированного отделения и результатами

 пункционной биопсии органа, а при невозможности проведения биопсии или отказе от нее - клиническими, лабораторными, инструментальными данными, свидетельствующими о стабильности поражения печени и результатами диспансерного наблюдения в течение не менее 6 месяцев.

 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Клиническая иммунопатология, обусловленная вирусом гепатита В. // Рос. журн. гастроэнтерол. -1993.-№2.-с. 27-33.

2. Комаров Ф.И., Гребнев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д. и др. Руководство по гастроэнтерологии. - М.: Медицина. - 1995.-Т. 2. с. 198-241.

3. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. -М.: Медицина, 1985. - 240 с.

4. Логинов А.С., Раевский С.Д. Хронический вирусный гепатит. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. - 1993. - № 2. - с. 46-50.

5. Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина. Изд. 2-е, 1993. -546с.

6. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. - М.: Медицина, 1988. - 336 с.

7. Серов В.В., Дрозд Т.Н., Лебедев С.П. и др. Гранулематозный гепатит // Арх. пат. - 1985. - Вып. 2. - с. 23-29.

8. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. - М.: Медицина, 1995. - с. 506-514.

9. Altman H. Die granulomatosen Reactionen der Leber // Verh. dtsch. Ges. Path. - 1980. - Bd 64. - s. 152-177.

10.Bianchi L. Necroinflammatory liver disease // Seminars in liver disease. - 1986. - V. 6. - № 3. - р. 185-198.

11.Bianchi L. Гистоиммунология вирусного гепатита. Фальк симпозиум № 92 «Новые направления в гепатологии». Санкт-Петербург, 1996.

12.Eddeleston A.L. Immunology of chronic active hepatitis // Quart. J. Med. - 1985. - V. 55. - № 218. - р. 191-198.

13.Meyer Zum Buschenfelde K.-H., Manus М. Mechanismus of

autoimmune liver disease // Semin. Liver Dis. - 1984. - V. 4. - № 1. -

р. 26-35. H.Mori W., Shiga I., Irie H. Shwartzman reaction as a pathogenetic

mechanism in fulmitant hepatitis // Semin. Liver Dis. - 1968. - V. 6. -

№3.-р. 267-276.

15. Popper H. General pathology of the liver: light microscopic aspects serving diagnosis and interpretation // Semin. Liver Dis. - 1986. - V. 6.-№3.-р. 175-184.

16. Popper H., Paronetto F., Schaffner F. Immune processes in the pathogenesis of liver disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1965. - V. 124.-№30.-p. 781-799.

Этиологическая

Вирусный (В, С, D)

Лекарственный

Токсический

Алкогольный

Метаболический:

при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе,

при недостаточности а 1-антитрипсина. Идиопатический (аутоиммунный и др.) Неспецифический реактивный гепатит Вторичный билиарньш гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологическая Агрессивный Персистирующий Лобулярньш Клиническая по активности процесса:

активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная степень активности); неактивный

В представленной классификации неспецифический реактивный гепатит и вторичньш билиарньш гепатит не являются самостоятельными

 нозологическими формами, и их включение в классификацию продиктовано частотой встречаемости в клинической практике.

Патогенез. В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного.

Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) появляются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены - мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, острого вирусного гепатита, ХАТ, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака.

При нормальной иммунной реакции происходит пролиферация иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийся в мембрану пораженного гепатоцита. При взаимодействии с антигеном лимфоциты продуцируют растворимый фактор, вызывающий деструкцию гепатоцита и содержащегося в нем вируса.

Чрезмерная иммунная реакция приводит к развитию тяжелой формы острого гепатита; при отсутствии реакции человек становится носителем вируса. При несовершенной иммунной реакции Т-лимфоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток. В зависимости от выраженности некроза гепатоцитов развивается хронический персистирующий или активный гепатит.

Следовательно, иммунный ответ на вирус гепатита В является важным фактором патогенеза вирусных поражений печени.

Остается не до конца решенным вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцита и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфоцитов. «Кандидатом» на эту роль может быть любой из известных антигенов гепатита В. Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизированных Т-лимфоцитов, обусловливающих иммунный цитолиз  вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. Об этом свидетельствовала выявленная многими авторами сенсибилизация к HBsAg при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии. Важно также блокирование цитотоксического эффекта лимфоцитов антителами к HBsAg.

Отмечена связь между активной репликацией вируса и мембранньм распределением HBsAg. При агрессивных формах поражения печени выявлена экспрессия HBsAg, в то время как HBeAg и HBcAg имеют цитоплазматическое или ядерное распределение. Однако ряд исследователей не подтвердили сенсибилизирующего эффекта HBsAg на Т-лимфоциты больных с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии. В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая К-клеточная цитотоксичность. Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных аутоантигенов.

 Ведущая роль в патогенезе вирусных поражений печени отводится реакциям клеточного иммунитета. За иммунологическое повреждение ответственны лимфоциты, вызывающие прежде всего иммунный цитолиз гепатоцитов, проявляющийся в виде реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЧЗТ).

Гистологические изменения печени при ХАТ и первичном билиарном циррозе сходны с наблюдаемыми при отторжении печеночного трансплантата:

при отторжении печеночного трансплантата иммунный ответ «адресован» в первую очередь антигенам поверхности гепатоцита.

Углубленное изучение функциональных характеристик Т-лимфоцитов позволило выявить ряд субпопуляций, в тот или иной момент участвующих в реализации иммунно<