Нейрогуморальные механизмы компенсации функций нервной системы

Наиболее ранней формой регуляции деятельности систем организма была химическая форма регуляции.

В последние годы активно изучаются пептиды мозга как регуляторы деятельности ЦНС. Большинство монопептидов, участвующих в регуляции деятельности нервной системы, образуются в ней самой и выделя­ются в нервных окончаниях.

Часть пептидов, влияющих на ЦНС, вырабатыва­ется вне ее пределов. Виды деятельности ЦНС связа­ны с активностью определенной группы пептидов, в то же время отдельные пептиды могут регулировать несколько функций разных структур мозга.

Нейрогуморальная регуляция центральной нервной системы обеспечивается биогенными аминами мозга, нейропептидами и простагландидами.

Система биогенных аминов мозга играет одну из ключевых ролей в организации компенсаторных про­цессов при дисфункциях отдельных его структур. На­рушения в системе биогенных аминов приводят к сни­жению устойчивости к стрессорным воздействиям, эн­догенным депрессиям, маниакально-депрессивным психозам и др. Основной структурой, продуцирующей биогенныемоноамины — норадреналин, дофамин, серотонин, — являются нейроны ядра голубого пятна на дне IV желудочка и клетки, диффузно разбросан­ные в латеральном ретикулярном ядре руброспинального тракта на уровне верхней оливы и ретикулярной формации и вентрально от нижних ножек мозжечка на уровне дорзального латерального ядра вагуса.

Из голубого пятна идут два восходящих пучка. Первый — дорсальный, достигает гипоталамуса, субталамуса и оканчивается на нейронах гиппокампа и коры большого мозга. Второй — вентральный — на­чинается от диффузно расположенных вокруг моста клеток и заканчивается в гипоталамусе, лимбической системе, таламусе. Поступающий по этим путямнор­адреналин вызывает у нейронов разную реакцию. Это зависит от того, какой тип рецепторов в синапсе вос­принимает норадреналин. Действие норадреналина на альфа-адренорецепторы повышает частоту раз­рядов нейрона, активация бета-адренорецепторов сни­жает частоту импульсации нейрона. Нейроны могут иметь смешанные рецепторы или только один вид рецепторов. Норадреналиновые нейроны участвуют в поддержании бодрствования, активируют центр удо­вольствия, регулируют настроение человека.

Активация голубого пятна усиливает в гиппокампе тета-ритм, а во фронтальных зонах коры — выра­женность высокочастотных колебаний ЭЭГ. Повыше­ние уровня норадреналина в структурах мозга увели­чивает синхронизацию в них активности, например, при аппликации норадреналина на сенсомоторную и зрительную кору.

Нейроны, содержащие моноаминдофамин, лока­лизованы в черном веществе и покрышке среднего мозга. Они посылают аксоны в передний мозг и уча­ствуют в регуляции эмоций. Часть дофаминовых во­локон заканчивается в полосатых телах базальных ган­глиев головного мозга и регулирует сложные двига­тельные реакции.

Серотонинергические нейроны сосредоточены в яд­рах шва ствола мозга, они посылают волокна к гипо­таламусу, таламусу и др. структурам, регулируя сон, температуру тела, сенсорное восприятие и проч.

К другим медиаторам, способствующим компенсаторным процессам в нервной системе, относятглута-миновую и аспарагиновую аминокислоты, увеличение которых в центральной нервной системе ведет к ее активации.

Другая аминокислота — глицин — служит тормоз­ным медиатором нейронов спинного мозга. К тормоз­ным медиаторам относится и широко распространен­ная в центральной нервной системе гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Она вырабатывается в голов­ном и спинном мозгу. При гибели тормозных клеток хвостатого ядра, которые в норме содержат ГАМК, развивается болезнь — хорея Гентингтона, для кото­рой характерны непроизвольные, насильственные дви­жения конечностей, снижение интеллекта.

Все медиаторы синтезируются из своих предше­ственников в синаптических окончаниях.

Большое значение в компенсаторных процессах ЦНС имеютнейропептиды. Нейропептиды представляют со­бой цепочки из аминокислотных остатков. Они облада­ют свойствами высокой селективности, специфичнос­ти. Нейропептиды образуются в самом веществе мозга и являются естественными регуляторами физиологи­ческих и биохимических процессов нервной системы.

Значительная часть нейропептидов имеет отноше­ние к процессам обучения и памяти. Среди эндоген­ных пептидов, участвующих в процессах запомина­ния, наиболее важную роль играют гормоны нейрогипофиза (вазопрессин, окситоцин, АКТГ, эндорфины, пептиды-коннекторы).

Известные в настоящее время нейропептиды имеют общие и специфические свойства влияния на централь­ную нервную систему или отдельные ее образования.

Трансплантация нервной ткани при нарушениях функций мозга

Исследования механизмов нервной деятельности и компенсаторных возможностей нервной системы, изучение нейрофизиологии переживающей нервной тка­ни, культуры нервной ткани стали для физиологов и клиницистов основой формирования нового направ­ления в биологии и медицине: трансплантация эмб­риональной нервной ткани и изолированных незре­лых нейронов в структуры мозга развивающихся и взрослых организмов.

Одним из первых исследователей возможности трансплантации нервной ткани был Дель Конте (1907). Проводя аллотрансплантацию эмбриональной ткани взрослым животным, он пришел к выводу, что такая трансплантация невозможна. Пересадка нервной тка­ни взрослых животных таким же взрослым живот­ным также оказалась безуспешной. Трансплантат пол­ностью резорбировался, однако в ткани реципиента отмечались усиленная регенерация, митотические явления.

В последующих работах (1940-1950) была показа­на принципиальная возможность и успешность вос­становления функций при трансплантации ткани головного мозга от эмбрионов или ранненеонатальных животных молодым млекопитающим того же вида. Трансплантация коры мозга 6-недельных крысиных эмбрионов приводила к росту этих нейронов в месте вживления и дифференцировке клеток. Пересадка эмбриональной ткани мозга на мягкую оболочку коры мозга кроликов также приводила к развитию транс­плантата и его дифференцировке. Дифференцирован­ные нервные клетки устанавливали синаптические контакты с нервными клетками реципиентов.

При пересадке в структуру мозга аналогичной этой структуре нервной ткани, например в мозжечок, пред­шественников наружной зоны коры мозжечка фор­мируется соответствующая пересаженной нервнаяткань. При пересадке неокортикальной эмбриональной ткани в мозжечок трансплантат дифференциру­ется как ткань коры больших полушарий головного мозга, в нем формируется слоистость и выявляется цитоархитектоническая принадлежность. Развиваю­щийся в мозжечке трансплантат не только растет, дифференцируется, но и устанавливает связи с не­рвной тканью мозжечка.

Пересаженные трансплантаты не смешиваются с тканями реципиента, сохраняют свою собственную архитектонику. Срок сохранения трансплантата в ткани хозяина равен сроку жизни хозяина.

Таким образом, в настоящее время признана бла­годаря множеству экспериментов возможность алло-трансплантации нервной ткани мозга млекопитающих. Трансплантируемая нервная ткань должна быть взя­та у эмбриона, реципиентами могут быть как моло­дые, так и взрослые животные. Возможна пересадка нервной ткани в идентичные и разноименные нервные структуры. Например, структуры мозжечка в кору мозга и т.д. Нервные ткани мозжечка, пересаженные в мозжечок, приживаются, мигрируют, формируют специфические структуры и связи. Животные с пере­саженной нервной тканью по своему поведению не отличаются от контрольных животных.

Успешность компенсаторной трансплантации за­висит от методики. Трансплантат должен быть взят у эмбриона или животного раннего возраста. Объем пересаживаемого участка должен быть в пределах до 3-3,5 мм. Трансплантат может быть пересажен немед­ленно в течение первых десяти минут после взятия или после специальной консервации. Пересаживаемый трансплантат должен быть освобожден от элементов соединительной ткани оболочек мозга. Транспланта­ция наиболее успешна при помещении трансплантата в участок мозга с активным кровоснабжением.

Пересадка осуществляется стереотаксически в оп­ределенные участки мозга по соответствующим коор­динатам специальных атласов мозга. Трансплантат вводится в мозг в виде кусочков эмбриональной тка­ни либо после культивирования нейронов. Возможна трансплантация в виде суспензий нейронов, в свежем виде или после глубокого замораживания.

На ранних этапах эмбрионального развития нервная ткань мозга лишена видовой специфичности, что по­зволяет использовать ее для разных видов животных: от мышей к крысам, от крыс к кроликам, от крыс к обезьянам и т.д.

Функциональные и морфологические изменения трансплантата в мозгу реципиента

Основная особенность, позволяющая транспланта­ту сохраняться и развиваться в мозгу реципиента, заключается в способности его тканей к регенерации и дифференциации.

После пересадки трансплантат увеличивает свои размеры, этот рост происходит активно в первые два месяца, затем размеры относительно стабилизируют­ся. Чем моложе ткань трансплантата, тем больших размеров она достигает по мере развития в ткани ре­ципиента. Пересаженная нервная ткань приживля­ется, растет, дифференцируется и сохраняется в те­чение всей жизни реципиента.

Нейроны трансплантата устанавливают эфферент­ные и афферентные связи с нейронами реципиента, эти связи могут быть специфическими и неспецифиче­скими.

Наиболее оптимально производить пересадку тогда, когда развитие эмбриона достигает уровня детермини­рованности тканей. В этом случае развитие трансплантата идет по пути формирования структуры, соответ­ствующей ее происхождению, а не месту пересадки.

Следовательно, из эмбриональной ткани коры, пе­ресаженной в мозжечок, растет ткань коры, а не моз­жечка. Точно так же из ткани мозжечка, пересажен­ной в кору, возникают структуры мозжечка и специ­фичная для него морфология.

Трансплантат дифференцируется, сохраняет свои функции и биохимические свойства. Так, после пере­садки эмбриональная закладка септума, как и в нор­мально развивающемся организме, синтезирует ацетилхолин, а закладка ядер шва серотонин. В транс­плантатах выявляются специфические для них меди­аторы, белки, ферменты. В то же время известно, что ткани реципиента могут оказывать влияние на хи­мизм прорастающих к ним нейронов.

Зачатки мозжечка, пересаженные в мозжечок дру­гого животного, развиваются в нормальный, но ма­лых размеров второй мозжечок.

Пересаженная структура, независимо от метода пересадки, даже в случае ее дезагригирования, вос­создает свою типовую архитектонику независимо от места трансплантации. Имеются структуры, которые нормально развиваются при пересадке их эмбриональ­ной ткани в любую структуру мозга, например, чер­ная субстанция. Моноаминергические и холинергические клетки трансплантатов устанавливают контак­ты с нейронами независимо от области транспланта­ции. В то же время неостриатум развивается только при пересадке его в неостриатум.

Пересаженная ткань сохраняет типичную для себя ультраструктуру, форму синаптических контактов, позволяющую устанавливать нормальные связи.

Таким образом, трансплантированная нервная ткань, независимо от специфической для нее сенсорной и другой информации, способна дифференциро­ваться и воссоздавать структуру, присущую первона­чально эмбриональной ткани, из которой она была взята.

Между трансплантированной тканью и тканями мозга реципиента устанавливаются морфологические связи. Связи характеризуются тем, что они могут быть специфическими, неспецифическими, афферентными или эфферентными. Эти связи резко усиливаются при частичной денервации или повреждении окружающих трансплантат структур.

При пересадке септума от эмбрионов крыс в гиппокамп, лишенный холинергической иннервации, эта иннервация восстанавливается за счет трансплантата.

Трансплантат не только восстанавливает нарушен­ную иннервацию зоны своей проекции, но и сам по­лучает иннервацию от окружающей ткани. Так, при пересадке покрышки мозга в верхние или нижние холмы среднего мозга, в трансплантат прорастали нервные волокна от холмов и распределялись здесь по типичному для холмов рисунку.

Функциональные связи между трансплантатом и тканями мозга реципиента

Нейроны трансплантата реагируют на антидромное раздражение аксонов в месте их проекции в тка­нях реципиента. Нейроны пересаженной эмбриональ­ной ткани имеют фоновую спонтанную активность с теми же характеристиками, что и нейроны этой же, но нетрансплантированной ткани. Нейроны транс­плантата коры в одноименную кору отвечают на сти­муляцию ядер таламуса точно так же, как и соседние с трансплантатом нейроны. Если стимулировать ней­роны трансплантата в коре, то нейроны других обла­стей мозга и симметричных пунктов коры реагируют на эту стимуляцию так же, как они реагируют на сти­муляцию интактных областей коры.

Важно то, что все трансплантаты сохраняют свои свойства независимо от места трансплантации. Так, стимуляция септального трансплантата вызывает в гиппокампе реципиента холинергический эффект, как это имеет место в норме. Даже если участок эмбрио­нальной нервной ткани, принадлежащий сетчатке гла­за, пересажен в мозжечок, то его стимуляция вызы­вает реакцию нейронов двухолмия с ЛП 8-12 мс. В то же время сам пересаженный участок сетчатки при ее освещении реагировал на раздражение подобно интактной сетчатке.

Совместимость тканей трансплантата и реципиента

Нервная ткань обладает свойствами сильного ан­тигена. В то же время нервная ткань головного моз­га, передняя камера глаза, семенники, костный мозг в определенной степени защищены от иммунной сис­темы организма. Иммунная защищенность головного мозга обусловлена тем, что гематоэнцефалический барьер препятствует клеточной иммунной реакции.

Возможно, что отсутствие иммунной реакции мозга при трансплантации обусловлено тем, что эмбриональ­ная ткань еще не сформировала антигены гистосовместимости, т.е. отсутствие иммунной реакции реципи­ента обусловлено отсутствием антигенов в трансплан­тате. Нужно отметить также, что эмбриональная ткань имеет высокую резистентность к различного рода воз­действиям, в частности к лишению кислорода.

Сразу после пересадки эмбриональной ткани нару­шается гематоэнцефалический барьер, что может при­вести к разрушению трансплантата. Однако в это время еще действует его собственная резистентность к вредящим воздействиям.

По мере снижения резистентности пересаженного трансплантата восстанавливается гематоэнцефаличес­кий барьер реципиента, что, естественно, дает воз­можность пересаженной ткани приживляться в но­вой структуре.

• Следовательно, успешная трансплантация обеспе­чивается двумя механизмами. Первый заключается в том, что головной мозг является иммунологически привилегированной структурой (как и семенники, ко­стный мозг). Иммунологическая привилегированность означает, что мозг защищен гематоэнцефалическим барьером от иммунных сил организма.

Второй механизм обусловлен тем, что для пересад­ки берется эмбриональная ткань, не обладающая еще антигенными свойствами взрослого мозга. Она состо­ит из незрелых клеток и их предшественников. Эти клетки обладают гликолизом, т.е. не требуют аэроб­ного дыхания. Последнее обеспечивает пересаживае­мую нервную ткань более устойчивой к лишению кислорода при пересадке на время прорастания в нее сосудов и обеспечения ее кислородом.

Следовательно, повреждение гематоэнцефалического барьера, неизбежное при пересадке, мало сказыва­ется на трансплантате, так как он состоит из еще не­зрелой ткани и не проявляет антигенных свойств. Когда же трансплантат полностью дифференцирует­ся, то к этому времени гематоэнцефалический барьер уже оказывается восстановленным.

Иммунологическая привилегированность головного мозга, лежит в основе возможности не только алло-, но и ксенотрансплантации. Вследствие этого возмож­на трансплантация от животных разного вида.

Трофические факторы сохранения трансплантата

Центральной нервной системе присуща нейротро-фическая функция. Каждый из отделов мозга выде­ляет свои нейротрофические вещества, которые пред­ставляют собой белки или различные пептиды.

Эти трофические вещества регулируют синтез ДНК, РНК, белка, митотическое деление клеток разных тканей, процессы роста и дифференцировки, жизне­деятельности тканей. Наличие нейротрофических ве­ществ вокруг трансплантата облегчает процесс его приживления.

Вживление трансплантата провоцирует активацию нейротрофических факторов, которые стимулируют рост и дифференцировку трансплантированной ткани.

Трофическая реакция нервной ткани не является специфичной и возникает независимо от места вживления. По-видимому, для переживания пересаженной эмбриональной ткани требуется нейротрофический фактор, который представлен химическими вещества­ми, синтезирующимися в клетках места вживления трансплантата. По химической природе это пептиды, возникающие после повреждения нервной ткани, на­капливающиеся в области повреждения, в спинномоз­говой жидкости, в крови объекта и синтезирующиеся в клетках глии.

Нейроны головного мозга усиливают активность роста своего аксона, если в мозг при пересадке попа­дают швановские клетки, глия трансплантата.

Восстановление функций структур мозга при трансплантации

Наиболее разработан и известен опыт использова­ния метода трансплантации для восстановления фун­кции черного вещества мозга.

Стриопаллидарная система мозга имеет ряд функ­ций, среди которых — регуляция тонуса мускулату­ры для обеспечения произвольных движений. Нару­шения регуляции тонуса мускулатуры происходят в результате недостаточности дофамина, образующего­ся в черной субстанции и транспортируемого отсюда в стриопаллидарную систему.

В результате недостаточности секреции дофамина i нейронами черной субстанции и транспорта его в по-• лосатые тела возникает синдром паркинсонизма: тре-мор, ригидность, затруднения начала движений и т.д.

Трансплантация эмбрионального участка черной субстанции по месту ее локализации или на дорсальную поверхность полосатого тела приводит к восстановле­нию связей черной субстанции с полосатым телом.

Пересаженная черная субстанция продуцирует дофамин, который подается в неостриатум, что приво­дит к восстановлению нарушенных двигательных функций.

У крыс при пересадке им эмбриональной нервной ткани закладки черной субстанции в область хвоста­того ядра, после повреждения нигростриарных пу­тей, наблюдали врастание в хвостатое ядро катехоламиновых волокон, восстановление двигательных на­рушений, нормализацию поведения изменившихся в результате повреждения нигростриарных путей.

Пересадка эмбриональной ткани черной субстанции приводит к восстановлению концентрации дофамина в хвостатом ядре до 13-14% нормы, что вполне достаточ­но, так как уже 3% концентрации дофамина обеспе­чивает нормальную двигательную функцию неостриатума.

Трансплантация крысам с поврежденными и стрионигральными связями эмбриональной ткани черной субстанции в дорсальную область хвостатого ядра устраняла двигательные нарушения, а трансплантация в вентральную область восстанавливала соматосенсорную функцию.

Компенсация нарушений двигательных функции при паркинсонизме у человека возможна не только в результате трансплантации черной субстанции, но и при аутотрансплантации хроматиновых клеток над­почечников в хвостатое ядро.