Потенциальные факторы риска идиопатического легочного фиброза

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

 

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии, которая возникает преимущественно у людей пожилого возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОИП). Диагностика ИЛФ требует исключения других известных причин интерстициальных заболеваний легких, например профессиональных и бытовых воздействий, заболеваний соединительной ткани, лекарственной токсичности.

 

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ИДИОПАТИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА

 

ИЛФ следует рассматривать не как причину возникновения заболевания (которая пока не известна), а как факторы, усугубляющие течение ИЛФ.

Выделяют внешнесредовые и генетические факторы риска, которые при ИЛФ взаимосвязаны. Неблагоприятная роль внешних факторов риска реализуется на фоне геномных нарушений, обусловливающих аномальные реакции альвеолярного эпителия и развитие избыточного легочного фиброза у отдельных индивидуумов.

Курение

Воздействие табачного дыма на органы дыхания относится к одному из наиболее частых факторов риска, при которых доказана достоверная связь с ИЛФ. По результатам метаанализа 5 исследований показатель OR (отношение рисков) у курильщиков, страдающих ИЛФ, составил 1,58 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,27-1,97).

Внешнесредовые ингаляционные воздействия, не связанные с курением

Повышенный риск развития ИЛФ ассоциируется с широким спектром неорганических и органических пылей, с которыми человек контактирует как в профессиональных, так и непрофессиональных условиях. Риск формирования ИЛФ возрастает в условиях промышленного производства при контакте с металлической (OR = 2,44; 95% ДИ 1,74-3,40), древесной (OR = 1,94; 95% ДИ 1,34-2,81) и каменной пылью (OR = 1,97; 95% ДИ 1,09-3,55).

Вирусная инфекция

Изучалась возможная этиологическая роль при ИЛФ различных вирусов (Эпштейна-Барр, цитомегаловирусы, вирусы гепатита С, герпесвирусы и др.). Однако полученные результаты оказались противоречивыми. Кроме того, оценка роли вирусов затрудняется их высокой распространенностью не только среди больных ИЛФ, но и в человеческой популяции в целом.

Гастроэзофагеальный рефлюкс

Гастроэзофагеальный рефлюкс ассоциируется с широким кругом заболеваний легких, включая легочный фиброз, при котором показатель OR составил 1,36 (95% ДИ 1,25-1,48), что позволяет рассматривать гастроэзофагеальный рефлюкс в качестве фактора риска ИЛФ.

Сахарный диабет

Сахарный диабет рассматривается в последние годы как независимый фактор риска ИЛФ. В частности, сахарный диабет 2-го типа отмечен у 11,3% больных ИЛФ, тогда как в контрольной группе только в 2,9% случаев: OR 4,3 (95% ДИ 1,9-9,8).

Генетические факторы

Современные геномные исследования позволили оценить распространенность генетических мутаций, предрасполагающих к ИЛФ. Наиболее часто (35%) встречается мутация MUC5B (муцин 5В), реже (в пределах 3%) регистрируются мутации, касающиеся сурфактантных протеинов С и А (SPC и SPA), а также теломераз. Гены теломераз - обратной транскриптазы теломеразы (TERT) и теломеразы матричной рибонуклеиновой кислоты для синтеза теломер (TERС) - имеют особое значение, поскольку биологическая роль теломер состоит в защите хромосом от повреждения.

 

ЧАСТОТА И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ИДИОПАТИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА

Согласно предварительным расчетным данным, полученным на основе результатов опроса в крупных пульмонологических центрах Российской Федерации, распространенность ИЛФ в Российской Федерации составляет около 9-11 случаев на 100 000 населения, а заболеваемость ИЛФ в других странах - 4-6 случаев на 100 000 населения. Отмечено повышение показателей заболеваемости в зависимости от возраста: болезнь возникает чаще в 6-й и 7-й декаде жизни, но примерно у 10-12% пациентов болезнь начинается в существенно более молодом возрасте около 40 лет и, как правило, имеет семейный анамнез. Большинство заболевших - курильщики или экс-курильщики.

 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание чаще всего возникает у пациентов в возрасте старше 50 лет. Частота заболевания увеличивается с возрастом и преобладает после 60-70 лет. Отмечается преобладание заболевания у мужчин, соотношение полов составляет примерно 1,7:1 в пользу мужчин. Большинство пациентов на момент обследования имеют анамнез заболевания длительностью до 1-3 лет и очень редко - менее 3-х мес.

Основная жалоба больных - одышка во время физических нагрузок. По мере развития заболевания, отмечается нарастание одышки, вплоть до полной инвалидизации больного: из-за одышки больной не способен произнести фразу, не может ходить, обслуживать себя.

Частым симптомом ИЛФ бывает сухой кашель (около 75%), иногда - продуктивный (до 20-30%), а также продукция гнойной мокроты, особенно у больных с тяжелыми формами ИЛФ.

Лихорадка и кровохарканье не характерны для ИЛФ. Другими симптомами могут быть общая слабость, изменение ногтевых фаланг в виде "барабанных палочек" (50-90%), снижение массы тела.

Характерный аускультативный признак при ИЛФ - конечно-инспираторная крепитация, которую сравнивают с застежкой (хрипы " Velcro "). Крепитация при ИЛФ выслушивается на высоте вдоха, т.е. в конечно-инспираторный период. На ранних стадиях она негромкая и высокая по частоте (finecrackles), на поздних - грубая (coarsecrackles).

По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочной гипертензии: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление II тона над легочной артерией, тахикардия, S3-галоп, набухание шейных вен, периферические отеки.

Лабораторные тесты обычно не имеют большого значения при ИЛФ. Почти у 50% больных отмечается умеренное повышение скорости оседания эритроцитов и сывороточного уровня общей лактатдегидрогеназы, примерно у 20% больных ИЛФ - умеренно повышенные титры ревматоидного фактора и антинуклеарного фактора.

 

ДИАГНОСТИКА

 

Диагностические критерии и алгоритм для взрослых больных с интерстициальными заболеваниями легких и подозрением на ИЛФ представлены на рис. 1. Необходимым для постановки точного диагноза будет тщательное исключение альтернативных заболеваний при многопрофильном (мультидисциплинарном) обсуждении с участием пульмонологов, рентгенологов и морфологов, имеющих опыт диагностики интерстициальных заболеваний легких. Если такое обсуждение невозможно, рекомендуется направить пациента на консультацию к соответствующим экспертам.

Рис. 1. Диагностический алгоритм идиопатического легочного фиброза. КТВР - компьютерная томография высокого разрешения; ИЗЛ - интерстициальное заболевание легких; ИЛФ - идиопатический легочный фиброз; МДД - мультидисциплинарная дискуссия; ОИП - обычная интерстициальная пневмония.

Рентгенография

• Первичная диагностика изменений в легких осуществляется при обзорной рентгенографии. Выявленные изменения обычно имеют неспецифичный характер и требуют уточнения с помощью КТ.
• Важной задачей рентгенографии служит разграничение диффузных изменений в грудной полости, характерных для ИЛФ, от локальных изменений при наличии одиночных округлых образований, долевых и сегментарных поражений, плевритов и пневмотораксов, и других патологических состояний.
• Примерно у 10% больных ИЛФ изменения в легочной ткани при рентгенографии могут не выявляться.
• В типичных случаях при рентгенографии выявляют диффузные изменения легочной ткани в виде мелкосетчатой (мелкоячеистой) деформации легочного рисунка за счет интерстициального компонента. Обычно они носят двусторонний характер, более выражены в кортикальных отделах легких, прежде всего над диафрагмой. Типичным бывает уменьшение объема легких, что проявляется более высоким расположением купола диафрагмы и более горизонтальным расположением сердечной тени. Корни легких могут быть расширены за счет нескольких факторов, в том числе более высокого, чем в норме, расположения диафрагмы, расширения крупных легочных артерий при развитии артериальной легочной гипертензии, небольшого увеличения бронхопульмональных лимфатических узлов.

Компьютерная томография

Компьютерная томография позволяет более точно, чем рентгенография и линейная томография, оценить состояние легочной ткани при ИЛФ, выявить характерные признаки заболевания и выбрать место для биопсии, если в этом есть необходимость. Поэтому КТ относится к обязательным исследованиям для всех пациентов с предполагаемым ИЛФ.

Показания к компьютерной томографии

• Детальная оценка характера изменений в грудной полости, выявленных при рентгенографии у пациентов с клиническими признаками ИЛФ.
• Выявление изменений в грудной полости у пациентов с клиническими признаками ИЛФ (одышка, рестрикция и др.) при отсутствии изменений при рентгенографии или сомнительной рентгенологической картине. Несоответствие рентгенологической и клинической картины заболевания.
• Определение места биопсии легочной ткани у пациентов с возможным ИЛФ.
• Оценка динамики процесса на фоне лечения в сравнении с предшествующими КТ-исследованиями.
• Дифференциальная диагностика диффузных изменений в легких, выявленных при рентгенографии грудной полости.

Монотерапияацетилцистеином

Положительные результаты о монотерапииацетилцистеином получены в рандомизированном контролируемом исследовании, при оценке лечения ГКС, азатиоприном и пероральным ацетилцистеином. В недавно опубликованном исследовании PANTHER-IPF не было получено достоверных различий между группами ацетилцистеина и плацебо по большинству конечных показателей, включая DLCO и ФЖЕЛ. По данным последних исследований, терапия ацетилцистеином может быть высокоэффективной у пациентов с ИЛФ с определенными генетическими полиморфизмами (например, TT-генотипом TOLLIP).

Пирфенидон

Пирфенидон - это пероральный антифибротический препарат с множественными эффектами (регуляция профибротических и провоспалительных каскадов цитокинов, уменьшение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена).

Целью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ASCEND было подтверждение влияния пирфенидона на прогрессирование ИЛФ. Пациенты ИЛФ (с ФЖЕЛ 50-90% должных, DL_CO 30-90% должных, объема форсированного выдоха за 1 с/ФЖЕЛ не менее 0,80 и дистанцией в тесте с 6-минутной ходьбой не менее 150 м) в течение 52 нед в рандомизированном порядке получали либо пирфенидон внутрь в дозе 2403 мг/сут в 3 приема, либо плацебо. Основным показателем эффективности была динамика ФЖЕЛ в процентах от должного в течение 52 нед. Всего в исследование было включено 555 больных, из которых 278 получали пирфенидон и 277 - плацебо. Среднее снижение ФЖЕЛ от исходного уровня составило 235 мл в группе пирфенидона и 428 мл в группе плацебо (абсолютная разница 193 мл, относительная разница 45,1%). Линейная скорость снижения ФЖЕЛ за 52 нед в группе пирфенидона составила 122 мл, в группе плацебо - 262 мл (абсолютная разница 140 мл, относительная разница 53,5%).

 

Длительная кислородотерапия

В настоящее время пока отсутствуют исследования, непосредственно изучавшие использование длительнойкислородотерапии у больных ИЛФ. В одном исследовании ретроспективно сравнивали выживаемость в когорте больных ИЛФ, среди которых 27% получали длительную кислородотерапию. Многофакторный анализ показал, что кислород не повлиял на выживаемость этих больных. Недостаток данного исследования - его ретроспективный дизайн. Опубликованы некоторые доказательства улучшения физической толерантности на фоне кислородотерапии у больных с гипоксемией покоя. Косвенные доказательства о пользе кислородотерапии при ИЛФ основаны на данных, полученных в 2 крупных рандомизированных исследованиях у больных хронической обструктивной болезнью легких с гипоксемией (парциальное давление кислорода в артериальной крови 55-60 мм рт.ст.), где было показано достоверное улучшение выживаемости на фоне длительной кислородотерапии.

Трансплантация легких

Пятилетняя выживаемость больных ИЛФ после трансплантации легких составляет от 50 до 56%. В одном из исследований с участием 46 больных ИЛФ, направленных на трансплантацию легких, продемонстрировано снижение риска летального исхода в течение 5 лет после трансплантации.

Отсутствуют точные данные о наиболее оптимальном времени трансплантации, хотя в целом критерии основаны на диффузионной способности легких и прогрессировании заболевания. Показания к трансплантации легких при ИЛФ представлены в табл. 4.

Также остается неясным, есть ли разница в выживаемости после трансплантации одного и обоих легких.

Таблица 4. Показания к трансплантации легких при идиопатическом легочном фиброзе

Снижение форсированной жизненной емкости (FVC) ≥10% за 6 мес наблюдения. Снижение DLCO ≥15% за 6 мес наблюдения. Десатурация до <88% или 6-минутный тест с ходьбой (6 MWD) <250 м или снижение 6 MWD >50 м за 6 мес наблюдения. Легочная гипертензия (при катетеризации сердца или при эхокардиографии). Госпитализации, связанные с респираторными ухудшениями, пневмотораксами или обострениями

Легочная реабилитация

Программы легочной реабилитации включают аэробные и силовые тренировки, тренировки гибкости, обучающие лекции, нутритивную поддержку и психологическую помощь. Недавно легочная реабилитация была изучена у больных интерстициальными заболеваниями легких. В 2 контролируемых исследованиях легочной реабилитации при ИЛФ продемонстрировано увеличение пройденного расстояния, уменьшение симптомов и повышение качества жизни. В других неконтролируемых исследованиях получены аналогичные результаты. Положительное воздействие легочной реабилитации может быть более значимым у больных с более выраженным ухудшением функционального статуса.

 

Мониторирование симптомов

Важно выявить больных ИЛФ с нарастанием клинических симптомов, в первую очередь одышки. При нарастании респираторной симптоматики следует оценить прогрессирование заболевания, измерить оксигенацию в покое и при нагрузке и исключить развитие осложнений, например тромбоза глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА.

Мониторированиеоксигенации

Оксигенация с помощью пульсоксиметра должна оцениваться в покое и при физической нагрузке у всех больных вне зависимости от симптомов, для выявления потребности в кислородотерапии, как исходно, так и в процессе наблюдения. В целом, десатурация ниже 88% во время 6-МТ или эквивалентного нагрузочного тестирования служит показанием к кислородотерапии. Такие измерения следует выполнять исходно и через каждые 3-6 мес наблюдения.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

 

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии, которая возникает преимущественно у людей пожилого возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОИП). Диагностика ИЛФ требует исключения других известных причин интерстициальных заболеваний легких, например профессиональных и бытовых воздействий, заболеваний соединительной ткани, лекарственной токсичности.

 

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ИДИОПАТИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА

 

ИЛФ следует рассматривать не как причину возникновения заболевания (которая пока не известна), а как факторы, усугубляющие течение ИЛФ.

Выделяют внешнесредовые и генетические факторы риска, которые при ИЛФ взаимосвязаны. Неблагоприятная роль внешних факторов риска реализуется на фоне геномных нарушений, обусловливающих аномальные реакции альвеолярного эпителия и развитие избыточного легочного фиброза у отдельных индивидуумов.

Курение

Воздействие табачного дыма на органы дыхания относится к одному из наиболее частых факторов риска, при которых доказана достоверная связь с ИЛФ. По результатам метаанализа 5 исследований показатель OR (отношение рисков) у курильщиков, страдающих ИЛФ, составил 1,58 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,27-1,97).