фармакокинетического взаимодействия

Это вид взаимодействия ЛС, когда одно из них изменяет концентрацию другого в плазме крови за счет изменения скорости его всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и/или выведения.

Результатом такого взаимодействия является изменение концентрации ЛС и, как следствие, конечного фармакологического эффекта.

Особенности взаимодействия ЛС на месте всасывания. В большинстве случаев взаимодействие происходит в ЖКТ, но может происходить и при других энтеральных и парентеральных способах введения ЛС.

Взаимодействие ЛС в ЖКТ. Происходит в желудке или тонком кишечнике, может приводить и к ослаблению, и к усилению терапевтических эффектов комбинируемых препаратов. На всасывание последовательно или совместно применяемых через рот ЛС могут влиять многие факторы (особенности действия конкретного препарата, особенности физиологического состоянии ЖКТ, состав пищи и др.).

Основными факторами являются:

- изменение pH желудочного сока;

- изменение всасывания ЛС в результате их прямого взаимодействия в ЖКТ;

- изменение всасывания ЛС в ЖКТ в результате нарушения моторики ЖКТ;

- зависимость всасывания от особенностей кровоснабжения ЖКТ;

- изменение всасывания в результате их взаимодействия с пищей;

- изменение скорости всасывания ЛС на месте инъекции;

и др.

Особенности взаимодействия ЛС на уровне распределения. Попадая в организм, ЛС, в зависимости от путей введения, в большинстве случаев всасываются в кровь и разносятся ее током по организму. Следовательно, от скорости кровотока и состояния микроциркуляторного русла будет зависеть в каком количестве и с какой скоростью ЛС достигнет органа-мишени. Совместно назначаемые ЛС могут изменить скорость кровотока и/или реологию (текучесть) крови, что изменит характер доставки другого ЛС к органу-мишени (снизится или увеличится скорость доставки, количество доставленного ЛС→усиление или снижение эффекта).

Особенности взаимодействия на уровне связи с белками. Многие ЛС, попадая в циркуляторное русло связываются с белками плазмы крови и переходят в неактивное состояние. Свободная (фармакологически активная) и связанная (фармакологически неактивная) части ЛС в плазме крови находятся в состоянии динамического равновесия, т.е. если в крови падает концентрация активной формы ЛС, то из связи с белками высвобождается часть ЛС и восстанавливается уровень концентрации активного препарата. С клинической точки зрения это важно в том плане, что если пациенту, получающему ЛС с высоким сродством к белкам плазмы крови (связь с белками более 80%), назначить др. препарат, также обладающий высоким сродством к тому же белку плазмы крови, то возможно вытеснение ранее назначенного ЛС из мест связывания с белком, в результате чего в плазме крови резко увеличивается концентрация его свободной, фармакологически активной формы. Если предположить, что первое ЛС было связано с белками плазмы крови на 98%, то вытеснение вторым ЛС лишь 2% первого препарата из связи с белками приведет к удвоению концентрации его свободной (активной) фракции и резкому усилению его фармакологического действия.

Особенности взаимодействия на уровне метаболизма. Большинство ЛС биотрансформируются в печени с участие микросомальных ферментов печени с образованием водорастворимых (гидрофильных) конъюгатов, которые легко выводятся из организма пациента. Некоторые ЛС повышают (индуцируют) активность ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, ускоряя метаболизм др. препаратов. Такие ЛС называются индукторами ферментов. Ускорение метаболизма препарата ведет к резкому снижению его терапевтического действия. К индукторам ферментов относятся фенобарбитал (противоэпилептический, снотворный), дифенин и карбамазепин (*противоэпилептические) бутадион и амидопирин (нестероидные противовоспалительные), аминазин и трифтазин (нейролептики), седуксен, мепробамат, элениум (транквилизаторы), гризеовульвин (противогрибковый), рифампицин (противотуберкулезный антибиотик), бутамин (пероральный противодиабетический) и др., а также в некоторой степени алкоголь и кофе. При назначении препаратов индукторов ферментов печени дозу назначаемых совместно с ними ЛС нужно увеличить.

Ряд ЛС могут ускорять собственный метаболизм в печени – аутоиндукция (органические нитраты, бутадион, фенобарбитал).

Некоторые ЛС обладают способностью угнетать (ингибировать) активность ферментов печени, принимающих участие в метаболизме др. ЛС и, тем самым, вызывают усиление эффекта последних. Такие ЛС называются ингибиторами ферментов. К ним относятся: циметидин (блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов, левомицетин и актиномицин (антибиотики), наркотические анальгетики, антидепрессанты, сульфаниламиды, непрямые коагулянты кумаринового ряда (синкумар, неодикумарин), изониазид (противотуберкулезный препарат) и др. В этих случаях замедление биотрансформации ЛС в печени под влиянием ингибиторов метаболизма ведет к более длительному пребыванию их в циркуляторном русле, что может быть причиной изменения их эффектов и переносимости. В таких случаях необходимо уменьшить дозу ЛС, назначаемых совместно с ингибиторами метаболизма.

Способность одних ЛС ингибировать метаболизм других иногда применяется в клинике с терапевтическими целями. Например, при лечении хронического алкоголизма назначают препарат тетурам на фоне приема алкоголя. Тетурам, ингибируя ферментативную биотрансформацию алкоголя в печени, способствует накоплению в крови токсического метаболита ацетальдегида, в результате чего развиваются тяжелые изменения в организме пациента: чувство стеснения в груди, затрудненность дыхания, головная боль, снижение АД. появление чувства страха и т.д.

Взаимодействие на уровне пассивной диффузии. Многие ЛС являются слабыми электролитами, т.о. их способность проникать через клеточную мембрану зависит от степени их ионизации: чем больше ионизирована молекула ЛС, тем хуже она проникает через клеточную мембрану. В свою очередь, степень ионизации молекулу ЛС зависит от pH раствора, в котором оно находится (мочи). Следовательно, можно повысить степень ионизации молекул ЛС: для слабых кислот – защелачивая раствор, для слабых оснований – закисляя. В результате этого ЛС теряет способность диффундировать через клеточную мембрану и выводится с мочой.

Некоторые препараты способны самостоятельно закислять или защелачивать мочу. Это свойство часто используется в клинике для лечения отравлений другими ЛС. Например, аскорбиновая кислота закисляет мочу, усиливая почечный клиренс (выведение почками) препаратов, молекула которых является слабым основанием (морфина, кодеина, новокаина и др.). Защелачивающие мочу препараты, например, бикарбонат натрия, используются для лечения отравлений ЛС, молекула которых является кислотой (ацетилсалициловая кислота, снотворные ЛС из группы барбитуратов, сульфаниламидные препараты и др.).

Также изменять pH мочи можно с целью предупреждения побочных эффектов ЛС. Например, во время лечения сульфаниламидными средствами рекомендуется щелочное питье, т.к. сульфаниламидные средства обладают способностью закупоривать мочевыводящие пути, а щелочное питье оказывает разрыхляющее действие, кроме того своевременное выведение САС с мочой препятствует их кумуляции, тем самым снижается риск возникновения иных побочных эффектов.

Взаимодействие ЛС на уровне активного транспорта через систему эпителия почечных канальцев. Некоторые ЛС секретируются из крови в мочу через эпителий канальцев почек путем энергозависимого активного транспорта. Если человек принимает 2 и более ЛС, которые экскретируются таким путем, то между ними возникает конкуренция за транспортную систему, в результате чего почечный клиренс одного из них может резко уменьшиться.

Взаимодействие на уровне реабсорбции в почечных канальцах. При одновременном назначении ЛС могут изменить (ослабить, усилить) реабсорбцию одного из комбинируемых препаратов. Например, если одно ЛС усиливает реабсорбцию другого, то концентрация в плазме крови препарата, реабсорбция которого усилена, возрастает, вследствие чего может проявиться его токсический эффект.