Гомеостаз карнитина и его функции в мышечной клетке.

В среднестатистическом взрослом 70-кг человеке находится около 16 г карнитина, но это число может варьироваться в зависимости от мышечной массы, потому что примерно 95% общего количества карнитина в организме содержится в мышечной ткани. Остальная часть содержится в печени, почках, плазме и других органах и тканях (Engel and Rebouche 1984). Этот факт подчеркивает критическую роль карнитина в физиологии сердечной и скелетной мышцы.
В человеческом организме гомеостаз карнитина поддерживаетя через прием пищи, в которой он содержится (или как БАД), всасывание в тонком кишечнике, поглощение тканями, биосинтез и почечную реабсорбцию. Дневная потребность в карнитине зависит от аэробной активности, обмена веществ и мышечной массы, в среднем 0.8 мг/день/кг (Vaz and Wanders 2002). Основной экзогенный источник карнитина - продукты животного происхождения: говядина, свинина, курица рыба и другие. Но так же карнитин обнаружен и в овощах, фруктах, зерновых культурах, хотя и в значительно меньших количествах (Steiber et al. 2004). Взрослые получают примерно 75% дневной потребности экзогенно, а ~25% синтезируется (Vaz and Wanders 2002). Карнитин всасывается как посредством переносщиков, так и пассивной диффузией, так что концентрация общего карнитина в плазме поддерживается в области 50 мкмоль (Evans and Fornasini 2003, Reuter et al 2008). Карнитин синтезируется в человеческом организме из незаменимых аминокислот - лизина и метионина, с использованием витаминов B2, B3, B6, витамина С и железа (Steiber et al. 2004).
Ни скелетные мышцы, ни сердечная мышца не способны синтезировать карнитин, перенос которого в эти ткани обеспечивается за счет активного транспорта, так как концентрация в мышцах примерно в 100 раз выше концентрации плазмы крови (50 против 5000 мкмоль). Транспорт карнитина в клетки скелетных мышц зависит от количества OCTN2 - транспортера с высоким сродством. OCTN2 имеет низкий Km относительно концентрации карнитина в плазме, так что просто увеличение плазменной концентрации карнитина не способно увеличить его транспорт в клетку (Reuter et al. 2008). В отличие от скелетных мышц, в некоторых тканях имеются другие переносчики карнитина, например, тонкий кишечник, в котором ATB0 транспортер имеет активность к карнитину или сердечная мышца, в которой работает антипорт (Sartorelli et al. 1982).

Хотя классическая и решающая функция карнитина в переносе жирных кислот (ацил-КоА) в митохондрию посредством фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT1) хорошо изучена уже долгое время, роль карнитина в метаболической гибкости, выборе субстрата для окисления и инсулинорезистентности только в последнее время стала получать больше внимания (Koves et al. 2008, Noland et al. 2009, Muoio et al. 2012, Schroeder et al. 2012).

Небольшое введение в энергетический обмен мышечной клетки.
Основные источники энергии в клетке (субстраты для окисления) - жирные кислоты и глюкоза. В норме выбор субстрата для окисления зависит от состояния, в котором находится мышечная клетка: в состоянии пониженной потребности энергии (состояние покоя или очень небольшая нагрузка) преимущественно окисляются жирные кислоты; при увеличении нагрузки, когда спрос на энергию повышается, происходит сдвиг в выборе источника энергии в сторону углеводов - преимущество берет анаэробный гликолиз (процесс катаболизма глюкозы с выделением энергии и образованием двух молекул пирувата) дальнейшая судьба пирувата будет зависеть от работы митохондрии и пируватдегидрогеназы (ПДГ): если митохондрия справляется с потоком пирувата, то он окисляется, если нет - преобразуется в лактат. Очень важную роль в выборе субстрата для окисления играет карнитин.

Итак, в мышечной клетке карнитин выполняет две основые функции:
- В покое или при низком гликолитическом потоке (интенсивность упражнения <60% от VOmax) активность пируватдегидрогеназы (ПДГ) не велика, свободный карнитин обеспечивает перенос ацил-КоА в митохондрию для дальнейшего окисления. По концепции цикла Рэндла, увеличение β-окисления приводит к увеличению концентрации ацетил-КоА и, следовательно, увеличению синтеза цитрата и глюкозо-6-фосфата. Последние ингибируют фосфофруктокиназу и гексокиназу соответственно и уменьшают окисление глюкозы.
- При упражнениях высокой интенсивности (>70% от VO2max) усиливается гликолиз, окисление пирувата и, соответственно, выход ацетил-КоА через ПДГ. Свободный карнитин в этой ситуации связывает избыток ацетил-КоА в реакции карнитин-ацетилтрансферазы (CAT), обеспечивая ПДГ и цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) на 4й стадии (α-кетоглутарат-дегидрогеназа) коферментом А (КоА), таким образом поддерживая окисление глюкозы и обеспечивая функционирование митохондрии и аэробный синтез АТФ, уменьшая закисление клетки протонами и лактатом. Соответственно, в данных условиях меньше свободного карнитина вступает в реакцию с жирными кислотами для их переноса в митохондрию. (Клетке это более выгодно в условиях повышенной потребности в энергии, так как митохондриальный синтез АТФ более эффективен с большим уровнем окисления глюкозы - в отличие от гликолиза, катаболизм жирных кислот до ацетил-КоА помимо NADH продуцирует и донор электронов FADH, который имеет меньший индекс P/O (фосфата / кислорода), чем NADH (требуется больше кислорода для заданного количества АДФ). То есть клетке требуется меньше кислорода для получения энергии путем окисления глюкозы.)
Вернемся к важности функции карнитина связывать излишки ацетила. Было установлено, что интенсивное мышечное сокращение и последующая максимальная активность ПДГ (~1.5–2 ммоль·мин–1·кг–1) ацетилирует внутримитохондриальный пул КоА за 1 секунду. Каждую минуту интенсивного упражнения около 3600 мкмоль·кг-1 ацетильных групп переносится с небольшого митохондриального пула КоА (<50 мкмоль·кг-1) на сравнительно больший пул свободного карнитина (15-20 ммоль·кг-1). Таким образом быстрое образование ацетил-карнитина посредством фермента CAT играет первостепенную роль в поддержании КоА-зависимых реакций во время мышечного сокращения (Constantin-Teodosiu D et al 1992).

Эффекты приема карнитина.
Обзор исследований.