Белки острой фазы как патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза

На правах рукописи

 

Дондуп Ольга Михайловна

 

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

Акушерство и гинекология

 

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени

Кандидата медицинских наук

 

Москва-2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Макаров Олег Васильевич

доктор биологических наук профессор Алёшкин Владимир Андрианович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор      Кузьмин Владимир Николаевич

 

доктор медицинских наук                   Агаджанова Анна Арамовна

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области.

 

Защита состоится «8» июня 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва,

ул. Островитянова, 1.

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1.

 

 

Автореферат разослан «27» апреля 2009 г.

 

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                              А.З. Хашукоева 

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В настоящее время невынашивание беременности продолжает оставаться одной из ведущих проблем в современном акушерстве, что обусловлено высокой частотой этой патологии, достигающей, по данным ВОЗ, 15-20% исходов всех беременностей. Известно, что в 25-57% случаев генез невынашивания остается неустановленным. В современных условиях среди причин невынашивания беременности доминируют иммунные нарушения и инфекционная патология (Мамадалиева Н.М., Иссенова С.Ш., 2000). Ввиду изменившейся в последние годы этиологической структуры инфекционных заболеваний, чаще стали выступать представители оппортунистической микрофлоры. Изменился и характер клинического течения заболеваний, с преобладанием вялотекущих, бессимптомных форм генитальной инфекции (Боровкова Е.И., 2004). Большинство вирусных и бактериальных инфекций в период гестации, приводящих к невынашиванию беременности протекают в субклинической форме, не имеют характерных клинических проявлений, что затрудняет диагностику данной патологии.  С этой точки зрения большое значение имеет изучение маркеров воспаления, повышение показателей которых в крови свидетельствует о прорыве первой линии противоинфекционной защиты и генерализации воспалительного процесса. Особый интерес представляет группа белков острой фазы (БОФ), к которым относят свыше 20 белковых компонентов плазмы крови, обладающих различными физико-химическими и биологическими свойствами, но имеющих одну общую черту- все эти белки участвуют в так называемом острофазном ответе (ОФО). ОФО - это совокупность системных и местных реакций организма на тканевое повреждение, вызванное различными причинами (стресс, инфекция, воспаление, злокачественные новообразования и пр.). В силу своей универсальности ОФО сопровождает различные по своей этиологии и патогенезу заболевания (воспалительные, онкологические, инфекционные и др.), в связи с этим БОФ, концентрация которых изменяется, отражая течение заболевания, рассматривают как возможные маркеры этих заболеваний, позволяющих судить об активности и стадии процесса, а в динамике - оценить эффективность терапии и прогноз исхода заболевания. Особое значение имеют такие БОФ как: С-реактивный белок, a₁-ингибитор протеиназ, орозомукоид, гаптоглобин, концентрация которых изменяется при наличии воспалительной реакции. (Алёшкин В.А. Новикова Л.И.,1996).

В последнее время повысился интерес к изучению системы комплемента, представляющей собой часть иммунной системы. Компонент С4 – один из центральных компонентов системы комплемента, являющийся белком острой фазы воспаления, который осуществляет неспецифическую защиту от бактерий и других проникающих в организм возбудителей заболеваний. Врожденные дефициты С4 в популяции чрезвычайно высоки и составляют около 15% (Козлов Л.В., 1997). Известен ряд заболеваний (аутоиммунной и инфекционной природы), при которых наблюдается повышенный дефицит различных изотипов С4. В таких случаях можно говорить о наследственной предрасположенности к данному заболеванию (Козлов Л.В., Скирда Т.А., Скороходова Т.Г. и др., 2001).

Однако в литературе отсутствуют сведения по комплексному изучению белков острой фазы и системы комплемента как при нормально протекающей беременности, так и при беременности осложненной невынашиванием инфекционного генеза.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об актуальности изучения БОФ, являющихся маркерами воспаления у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза.

На основании вышеизложенного целью настоящего исследования явилось изучение белков острой фазы в сыворотке крови как патогенетических маркеров воспаления в диагностике невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре гестации для прогнозирования, профилактики и улучшения качества лечения. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

   1.Определить уровни белков острой фазы: С- реактивного белка, 1-ингибитора протеиназ, гаптоглобина, орозомукоида в сыворотке крови у беременных с нормально протекающей беременностью в I триместре гестации.

     2. Исследовать уровни белков острой фазы: С- реактивного белка, 1-ингибитора протеиназ, гаптоглобина, орозомукоида в сыворотке крови у беременных с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре гестации.

    3. Изучить уровни белков острой фазы в зависимости от характера возбудителей урогенитальной инфекции.

    4. Выявить зависимость исхода беременности в I триместре от показателей белков острой фазы.

    5. Исследовать взаимосвязь уровней цитокинов как основных индукторов синтеза белков острой фазы в слизи цервикального канала с уровнями белков острой фазы в сыворотке крови у беременных с невынашиванием.

   6. Определить роль врожденных дефицитов изотипов С4 компонента комплемента в генезе невынашивании беременности инфекционного генеза.

Научная новизна

1. В результате изучения белков острой фазы как системных маркеров воспаления получены новые данные, связанные с патогенезом и диагностикой невынашивания беременности инфекционного генеза в I триместре гестации.

2. Впервые изучены показатели БОФ у здоровых беременных и у беременных с различным течением невынашивания инфекционного генеза в I триместре беременности, которые свидетельствуют об участии их в гестационном процессе.

3. Впервые исследована взаимосвязь показателей цитокинов с уровнями БОФ у беременных в I триместре в зависимости от исходов гестационного процесса.

4. Впервые проведенное исследование частоты встречаемости дефицитов изотипов С4А и С4В компонента С4 комплемента у здоровых беременных и беременных с невынашиванием беременности инфекционного генеза свидетельствует о врожденной предрасположенности к развитию воспалительного процесса у беременных с невынашиванием.

Практическая значимость работы

1. Полученные данные об изменении уровней БОФ как маркеров воспаления помогли расширить представление о патогенезе невынашивания беременности инфекционного генеза, что открывает новые возможности в лечении и профилактике данной патологии.

2. На основании анализа цитокинов в слизи цервикального канала и показателей БОФ в сыворотке крови определены критерии риска прерывания беременности.

3. Высокая частота встречаемости врожденных дефицитов изотипов С4В компонента С4 комплемента у пациенток с наличием инфекции является фактором риска по невынашиванию беременности.

 

Положения, выносимые на защиту

1. У здоровых беременных выявлен дисгармоничный острофазный ответ, проявляющийся в достоверном увеличении СРБ, α1-ИП и снижении ОР, что свидетельствует об участии БОФ в процессе гестации.

2. У женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза выявлено достоверное отличие в уровнях БОФ по сравнению со здоровыми беременными, что может иметь диагностическое и прогностическое значение в генезе невынашивания.

3. Выявленную взаимосвязь цитокинов в слизи цервикального канала, являющихся факторами индукции БОФ и белками воспаления в сыворотке крови можно рассматривать как патогенетический маркер воспаления в диагностике невынашивания беременности инфекционного генеза в 1 триместре гестации.

4. Повышение частоты встречаемости врожденных дефицитов изотипа С4В компонента С4 комплемента у пациенток с наличием инфекции является фактором риска по невынашиванию беременности.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, врачей ГКБ №55, МСЧ №33, родильного дома №10, ГБ №8 гор. Москвы и сотрудников ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского 17 марта 2009 года.

Содержание работы

ВЫВОДЫ

1. Изучение БОФ у здоровых беременных выявило значительное их отличие от показателей у небеременных женщин, которое проявлялось в достоверном (р<0,05) увеличении СРБ, α1- ИП и снижении ОР, что свидетельствует об участии БОФ в процессе гестации. Средние значения которых составляли: 67,08 ± 5,49 мкг/мл; 1,76 ± 0,17 мг/мл; 0,30 ± 0,04 мг/мл и 44,0 ± 3,13 мкг/мл, 0,94 ± 0,08 мг/мл; 0,65 ±0,07 мг/мл, соответственно.

2. У всех женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза отмечено достоверное увеличение (р<0,05) ОР по сравнению со здоровыми беременными (I группа-0,52±0,07; IIа группа-0,57±0,04; IIб группа- 0,52±0,07 и 0,30±0,04 мг/мл – группа контроля) что может иметь значение в диагностике невынашивания беременности.

3. Выявлено отличие в уровнях различных БОФ в зависимости от варианта течения беременности. Уровень СРБ в группе беременных с начавшимся выкидышем, но сохраненной беременностью (I группа) соответствовал уровню СРБ здоровых беременных (69,08±0,33 и 67,28±5,49 мкг/мл, соответственно), но был достоверно выше (p<0,005) у женщин с прервавшейся беременностью.

4. Для беременных с неразвивающейся беременностью (IIб группа) характерно достоверное (р<0,05) увеличение СРБ по сравнению с беременными I и IIа групп (132,2±12,92 мкг/мл; 93,71±12,19 мкг/мл; 69,28±4,33 мкг/мл, соответственно).

5. У беременных с произошедшим самопроизвольным выкидышем (IIа группа) уровень α1- ИП был достоверно (р<0,05) выше, чем у беременных с начавшимся выкидышем, но сохраненной беременностью (2,14±0,28 мг/мл,; 1,59±0,16 мг/мл, соответственно).

6. Выявлена зависимость уровня СРБ от вида инфекционного агента, наиболее выраженное повышение отмечено у женщин с сочетанной бактериально-вирусной инфекцией по сравнению с монобактериальной или моновирусной инфекцией (130,52±11,43 мкг/мл; 72,25±8,59 мкг/мл,; 62,51±9,72 мкг/мл, соответственно), что может быть использовано в качестве дополнительного критерия в этиологии невынашивания беременности инфекционного генеза.

7. Выявлена зависимость между локально продуцируемыми цитокинами и системно вырабатываемыми БОФ. Отмечена положительная корреляция (r=0,96; р<0,05) между СРБ и провоспалительным цитокином –ИЛ-8 и отрицательная (r=-0,51 и r=-0,63; р<0,05) между СРБ, ГГ и противоспалительным цитокином ИЛ-4. Имелась положительная зависимость (r=0,68; р<0,05) между ИФᵧ и ОР, а также между ФНОα и α-ИП (r=0,74; р<0,05), что может быть использовано в диагностике и патогенезе невынашивания беременности.

8. Выявлена повышенная частота встречаемости дефицита С4В у пациенток с невынашиванием беременности. Наличие у беременных с урогенитальной инфекцией 60% дефицита изотипа С4В компонента С4 комплемента может служить обоснование включения их в группу риска по невынашиванию беременности.

 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На стадии предгравидарной подготовки необходимо выделять группу риска по невынашиванию беременности инфекционного генеза, к которой относятся женщины с наличием хронических экстрагенитальных, генитальных инфекционных заболеваний и нарушением репродуктивной функции в анамнезе. В данной группе женщин целесообразно проведение исследования на выявления наличия С4В компонента комплемента с обязательным обследованием на урогенитальную инфекцию, с последующим патогенетическим лечением.

2. У беременных с невынашиванием беременности целесообразно проведение исследования БОФ, относящихся к различным функциональным группам, что может иметь как диагностическое, так и прогностическое значение.

3. У беременных с выявленной урогенитальной инфекцией мы рекомендуем проводить изучение уровней ИЛ-8, ИФγ в слизи цервикального канала и СРБ, ОР в сыворотке крови.

Увеличение ИЛ-8>3000,0 пг/мл, ИФ γ>40 пг/мл и повышение СРБ>90 мкг/мл, ОР >0,5 мг/мл можно считать диагностическими критериями риска невынашивания беременности.

4. Частота врожденного дефицита изотипа С4В компонента комплемента более 60% у пациенток с наличием инфекции является фактором повышенного риска по невынашиванию беременности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

 

1. Савченко Т.Н., Гиммельфарб Е.И., Точиева М.Х., Дондуп О.М. Частота встречаемости Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum у женщин репродуктивного возраста, сравнительная оценка различных методов диагностики. // Сборник материалов международной Российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства».- Тула.- 2004.- С.158-159.

2. Савченко Т.Н., Точиева М.Х., Гиммельфарб Е.И., Протопопова Л.О., Дондуп О.М. Определение видового состава и чувствительности к антимикотическим препаратам у беременных с кандидозным вульвовагинитом на ранних сроках беременности. // 1-Й Международный конгресс по репродуктивной медицине.- Москва.- 2006.- С. 221-222.

3. Макаров О.В., Савченко Т.Н., Козлов П.В., Новикова Л.И., Дондуп О.М., Протопопова Л.О., Точиева М.Х. Выявление врожденных изотипов С4 компонента комплемента при нарушениях беременности и родов. // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- Москва.- 2006.- С.150.

4. Макаров О.В., Алешкин В.А., Савченко Т.Н., Новикова Л.И., Дондуп О.М., Протопопова Л.О., Козлов П.В., Точиева М.Х. Изучение маркеров острой фазы при беременности. // там же.- М., 2006.- С.147-148.

5. Савченко Т.Н., Точиева М.Х., Дондуп О.М., Гиммельфарб Е.И. Роль нейтрофильной эластазы в активации кандидозного вульвовагинита у беременных с невынашиванием. // II Международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - Москва.- 2008.- С.125.

6. Савченко Т.Н., Точиева М.Х., Дондуп О.М., Гиммельфарб Е.И. Значение нейтрофильной эластазы в активации кандидозного вульвовагинита у беременных с невынашиванием в I триместре. // XV Российский научный конгресс «Человек и лекарство».- Москва.- 2008.- С.470.

7. Савченко Т.Н., Новикова Л.И., Дондуп О.М., Протопопова Л.О. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в ранние сроки гестации. // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008.- Т. 7, №2.- С.13-15.

8. Макаров О. В ., Алешкин В.А., Савченко Т.Н., Новикова Л.И., Козлов Л.В., Дондуп О.М., Протопопова Л.О.

Роль белков острой фазы воспаления и системы комплемента в невынашивании беременности // Вестник РГМУ – 2008.- №5.- С. 18-20.

 

На правах рукописи

 

Дондуп Ольга Михайловна

 

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

Акушерство и гинекология

 

Автореферат