Гормоны стресса — причина депрессии?

 

Многие гормоны обладают психотропным эффектом, в том числе, и гормоны стресса. Не они ли являются причиной депрессии? Ведь для состояния тревоги роль гормонов твёрдо установлена. КРГ, который первым начинает выделяться в мозге при появлении сигнала, вызвавшего стресс, индуцирует тревогу. А эндогенные опиаты, синтез которых начинает увеличиваться чуть позже, индуцируют противоположное состояние — эйфорию, ослабляя чувство тревоги. Подчеркнём, что и КРГ, и эндогенные опиаты не просто увеличивают эмоции, а, именно, индуцируют. Это означает, что величина эмоции прямо пропорциональна количеству выделившегося, или введённого в организм гормона. Ослабляют или увеличивают чувство тревоги многие другие гормоны, но их эффект может быть модулирован другими факторами.

Обнаружить «гормон депрессии» было бы очень важно с чисто практической стороны. Тогда терапия и профилактика депрессии и других пост-стрессорных расстройств была бы очень простой. Можно было бы вводить в организм антагонист данного гормона и останавливать чрезмерное развитие стресса во всеми его неприятными последствиями.

Поиски «гормона депрессии» велись и ведутся, естественно, в первую очередь, среди стрессорных гормонов. Поскольку депрессия возникает в результате стресса, такое предположение логично.

Долгое время считали, что причина депрессии в повышенном уровне кортизола. С начала 1960-х гг. известно, что при депрессии и тревожных состояниях уровень кортизола в крови часто повышен, однако причины такого повышения не ясны. Повышенная кортикостероидная активность выявляется с помощью разных показателей — суточной секреции 17-гидроксистероидов, суточному содержанию свободного кортизола в моче, скорости продукции кортизола, серийных определений утреннего уровня кортизола в крови, суточному интегрированному содержанию кортизола в крови и уровню кортизола в спинномозговой жидкости.

Известно, что кортизол усиливает память. Введённый до или сразу после обучения, кортизол способствует формированию долговременного памятного следа. Возможно, всплеск кортизола во время некоего события, вызвавшего стресс, усиливает запоминание неприятных событий, а накопление таких воспоминаний и приводит к депрессии?

Однако предположение о причинно-следственной связи между повышенным уровнем кортизола в крови и депрессией было отвергнуто после того, как была сопоставлена клиническая картина депрессии с другими состояниями, для которых характерен повышенный уровень кортизола. Например, при синдроме Иценко—Кушинга, повышена активность коры надпочечников, причем повышенная секреция глюкокортикоидов первична, т. е. не является следствием какого-либо заболевания, инфекции и прочих внешних причин. Несмотря на одинаково высокий уровень кортизола при депрессии и синдроме Иценко—Кушинга, частоты встречаемости симптомов (повышенная утомляемость, подавленное настроение, ухудшение памяти, тревожность, булимия, анорексия и др.) при двух заболеваниях сильно различаются.

Кроме депрессии и синдрома Иценко—Кушинга третьим хорошо изученным состоянием, при котором повышено содержание глюкокортикоидов в крови, является процесс лечения большими дозами этих гормонов. При экзогенной гиперкортизолемии (повышенном содержании кортизола в крови, вызванном введением гормона извне) у значительной части больных развивается маниакальное состояние, которое иногда достигает психотической степени. А депрессивные состояния у таких больных редки.

Таким образом, сопоставление трех состояний, при которых повышен уровень кортизола в крови — депрессии, синдрома Иценко—Кушинга и экзогенной гиперкортизолемии — приводит нас к выводу, что повышенный уровень кортизола в крови не может быть причиной депрессии. Несмотря на то, что при всех трех состояниях уровень кортизола в крови повышен, картина психических изменений различна во всех трех случаях.

АКТГ и КРГ тоже не являются первичными агентами депрессии. Основной психотропный эффект АКТГ – улучшение памяти, а КРГ вызывает тревожное состояние, но депрессии не вызывает. Какие бы большие дозы КРГ ни вводили экспериментальным животным, если не было никаких других воздействий, депрессия у них не развивалась.

Депрессию вызывает не изменение какого-то одного гормона, а длительное повышение активности всей оси гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников (ГГК), т.е. длительное увеличение секреции КРГ, который индуцирует синтез АКТГ, который индуцирует синтез кортизола. На это указывает, в частности, очень высокая частота депрессий у лиц придерживающихся диеты Аткинса (известной у нас в стране как «кремлевская»), при которой количество углеводов сведено почти до нуля. Остановимся на этом примере подробнее.

Многие люди хотят похудеть. На этот запрос откликаются многие врачи и народные целители, предлагая разнообразные диеты для похудания, хотя единственная эффективная диета называется «Не жрать». Но ограничить приём пищи одним волевым усилием очень сложно. Поэтому предложены многочисленные ограничения, имеющие цель сделать еду не вкусной, свести к минимуму удовольствие, получаемое от процесса. Например, раздельное питание. Много ли съешь мяса (источник белка), если нельзя заедать его картошкой с кислой капустой (углеводы)? Потом можно поесть и картошки, но без масла (жиры)! Макароны (углеводы) без масла (жиры), сыра (жиры и белки) и без котлет (белки) — это наказание, а не еда.

Некоторые диеты имеют реальное физиологическое обоснование. Так английский врач Аткинс предложил безуглеводную диету, которая одно время была популярна в нашей стране под именем «Кремлёвской». Логика Аткинса следующая. Углеводы жизненно необходимы нашему организму. Но они могут не только поступать извне, с пищей, но и синтезироваться в организме из других классов органических соединений. Белки, например, непременно должны поступать в наш организм с пищей — они не могут быть синтезированы. А углеводы могут, и такой процесс называется глюконеогенезом — синтез «новой» глюкозы. Глюконеогенез усиливается, когда поступление углеводов с пищей снижается. Расходование белков и жиров должно привести к снижению жировой массы и похуданию.

Аткинс разработал таблицу всех популярных продуктов питания с указанием условного содержания в них углеводов. «Условного» — потому что учитывалось не только содержание углеводов как химических веществ, но ещё и эффективность их усвоения нашим организмом. Так, стограммовое яблочко составляет одну пятую допустимого суточного потребления продуктов, содержащих углеводы.

Диета Аткинса, действительно, приводит к похуданию. Но 70% людей, которые смогли выдержать две недели такого питания начинали жаловаться на постоянно плохое настроение, раздражительность, упадок сил, нежелание заниматься каким-то делом, невозможность сосредоточиться, снижение либидо. Всё это складывалось в типичную картину депрессивного эпизода. Почему же проявилась депрессия? При безуглеводной диете на повышенном уровне начинает работать система гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников, а это основная ось стресса.

Для синтеза глюкозы нужны исходные компоненты, в частности, аминокислоты. Их можно получить из белков. Распад белков до аминокислот стимулируется кортизолом. Другой необходимый компонент — жирные кислоты. Они могут быть получены из жиров. Распад жиров стимулируется гормоном АКТГ. Расположенные в мозге рецепторы глюкозы, воспринимают снижение её уровня в крови. Сигнал по нервным путям передаётся на гипоталамус, который активирует синтез АКТГ гипофизом, а он, в свою очередь активирует синтез кортизола в коре надпочечников. В результате система стресса активируется и находится в таком активированном состоянии всё время, пока поступление углеводов извне ограничено. А хронический стресс, как известно, приводит к депрессивным расстройствам. Так что хроническая активация стрессорной системы организма может приводить к депрессии в отсутствии каких-то психических нагрузок, исключительно в силу физиологических закономерностей.

Итак, «гормона депрессии» не существует. Депрессию вызывает длительное напряжение всей оси ГГК.

Очень интересен вопрос о механизмах торможения стрессорной реакции. Ведь для регуляции чувства тревоги в организме вырабатывается как стимулирующий агент — КРГ, так и тормозящий — эндогенные опиаты. Да и для многих других функций организма, почти для всех, хорошо известны механизмы как активации, так и торможения. Почему же и не быть системе торможения стрессорной реакции, точнее, торможения оси ГГК? Очевидно огромное практическое значение потенциального антистрессорного гормона.

Как поиски некоего унитарного агента, вызывающего депрессию, «гормона депрессии», так и поиски антистрессорного гормона идут во многих лабораториях. Увы, это напоминает поиски чёрной кошки в тёмной комнате с периодическими восклицаниями «Ага, попалась!». Все потенциальные антистрессорные гормоны при ближайшем рассмотрении оказываются лишь модуляторами стресса, но никак не веществами, которые останавливают стрессорную реакцию. Скорее всего, кошки в комнате совсем нет.

Единственным известным механизмом торможения оси ГГК, является механизм отрицательной обратной связи.

Напомним, что обратной называется связь, при которой часть выходного сигнала поступает на вход системы. Если выходной сигнал усиливает сигнал на входе в систему, связь называется положительной. Если выходной сигнал тормозит систему, связь называется отрицательной. Самый известный, хотя и несколько вульгарный, пример отрицательной обратной связи — регуляция уровня воды в бачке туалета. После опорожнения бачка, новая порция воды начинает поступать по трубе. Уровень воды постепенно повышается, поднимая поплавок, который соединён рычагом с краном, запирающим трубу. Когда уровень воды поднимется до определённого уровня, поступление воды перекрывается. Чтобы приблизить эту модель к процессам, происходящим в нашем организме, можно кран заменить (чисто умозрительно) вентилем, которым можно плавно регулировать поток воды, тогда как у крана только два положения — «открыт» и «закрыт».

Чем больше увеличивается концентрация кортизола в крови, тем сильнее он тормозит синтез КРГ в гипоталамусе и синтез АКТГ в гипофизе. При очень больших концентрациях кортизола, или других глюкокортикоидов, которые возникают при назначении больших доз глюкокортикоидных препаратов, тормозится и синтез кортизола в коре надпочечников.

Заметим, что торможение функций желёз по механизму отрицательной обратной связи — основная опасность при лечении гормональными препаратами. Массированные дозы гормонов (назначаемые, например, при тяжёлых воспалениях) полностью прекращают синтез собственных гормонов. Если прекратить приём лекарств, то организм лишится собственных гормонов, развивается «синдром отмены». В случае глюкокортикоидов, жизненно необходимых организму, это чревато самыми тяжёлыми последствиями. Поэтому завершают лечение гормональными препаратами постепенным снижением доз лекарства и только при постоянном контроле врачом состояния больного. Аналогичная опасность подстерегает человека, злоупотребляющего анаболиками, которые являются производными андрогенов. Но жить без половых гормонов можно, а вот без глюкокортикоидов — нет.

Возвращаемся к стрессу. Подъём кортизола при стрессе, вызывает торможением вышележащих центров, стимулирующих его синтез. Если сигнал, вызвавший стресс, прекратился, то продукция КРГ и АКТГ тормозится. Чем быстрее происходит это торможение, тем лучше. Ведь постоянно повышенная продукция кортизола приносит организму не пользу, а вред. Возможно, что причина (одна из причин) формирования депрессии — слабость отрицательной обратной связи в оси ГГК. Во всяком случае, у больных депрессией эта связь резко ослаблена. Для того, чтобы отличать депрессию от других расстройств, схожих по клинической картине, используют гормональные тесты на сохранность отрицательной обратной связи. У экспериментальных животных, подвергнутых неконтролируемому стрессу, развивается, как известно, выученная беспомощность. Но развивается она не у всех, а только у части выборки. У животных, устойчивых к действию стресса, отрицательная обратная связь в ГГК работает, а у животных с выученной беспомощностью эта связь ослаблена[56].

Таким образом, состояние гормональных систем является не только причиной депрессии, но и отражает душевное состояние больного, или экспериментального животного.

ПСИ-СТЕРОИДЫ

Одна из работ великого ученого Ганса Селье осталась совершенно не замеченной современниками. В этой статье[57] среди прочего описан седативный эффект прогестерона — крысы, которым вводили этот гормон, двигались заметно меньше животных контрольной группы. Нужно сказать, что и сам автор концепции стресса не обратил внимания на этот экспериментальный факт. Селье не интересовался поведением, не говоря о психике. Да и ролью нервной системы в изучаемой им реакции стресса он тоже пренебрегал. Так что влияние на поведение прогестерона — женского полового гормона — не привлекло внимания научного сообщества. И так было больше сорока лет, пока в 1980-е годы не обнаружили, что метаболиты стероидных гормонов воздействуют непосредственно на мозг, да к тому же отчетливо изменяют поведение экспериментальных животных[58]. Чуть раньше знаменитый французский исследователь Этьен-Эмиль Больё (между прочим, именно он изобрел фармакологический аборт с помощью препарата RU486) показал, что в мозговой ткани присутствуют стероиды, которые не синтезируются в периферических эндокринных железах[59]. У группы веществ, известных как регуляторы физиологических функций, обнаружилась новая роль — в регуляции высшей нервной деятельности. И теперь нейростероиды интенсивно изучаются.

Термин «нейростероиды» не вполне удачен. К этой группе относят как вещества, синтезируемые в ЦНС, так и стероиды, синтезируемые в периферических железах, и их метаболиты. «Нейроактивные» — термин, предложенный Больё — не указывает на особенность клеточного механизма действия: традиционные стероиды также активно связываются в мозге и влияют на активность нервной ткани, однако нейростероиды делают это иначе. Точнее было бы называть их мембранотропными стероидами, или психотропными стероидами, или, чтобы избежать ненужных ассоциаций с наркотиками, — пси-стероидами. Но неудачных научных терминов много (хотя бы «условный рефлекс», полностью вытеснивший ясный и логичный «сочетательный рефлекс», употреблявшийся В.М. Бехтеревым), так что не будем умножать сущности без необходимости.

Интерес к проблеме нейростероидов обусловлен двумя аспектами. Первый: нейростероиды — и те, что синтезируются в нервной ткани, и те, что попадают в ЦНС как метаболиты гормонов коры надпочечников, гонад и плаценты, — связываются с мембранными рецепторами. До этого считалось, что стероидные гормоны свободно проходят через клеточную мембрану, чтобы взаимодействовать с рецепторами в цитозоле, — и в этом их отличие от белковых гормонов, которые связываются с мембранными белковыми комплексами и в клетку не проникают. Но оказалось, что рецепторы стероидов есть и в мембране. И, если биологические эффекты стероидов, реализуемые через цитозольные рецепторы, проявляются через несколько десятков минут или даже через часы, поскольку требуют трансляции и транскрипции генетической информации, то, взаимодействуя с мембранными рецепторами, стероиды меняют электрический потенциал мембраны и эффект наблюдается через секунды. Второй аспект — быстрое влияние нейростероидов на психику и поведение: на настроение, память, способность к обучению. Традиционные, то есть обусловленные цитозольными рецепторами, эффекты стероидов на ЦНС связаны с трофическими функциями мозговой ткани (например, с апоптозом — гибелью клеток, не сопровождаемой воспалением), с функционированием внутренних органов, но не с конкретными изменениями в поведении.

Как и периферические стероиды, нейростероиды синтезируются из холестерина (рис. 1). В нейронах и глии обнаружены почти все ферменты биосинтеза стероидов. Неудивительно, что концентрации многих из них в ЦНС часто больше, чем в периферической крови: в тканях ЦНС находят, например, прегненолон и дигидроэпиандростерон — в свободной и сульфатированной форме (у сульфатов выше биологическая активность); прогестерон и дезоксикортикостерон и их 5α-восстановленные метаболиты, в частности 3α, 5α-тетрагидроксипрогестерон, также называемый аллопрегненолоном; андростенол, который хорошо известен как один из компонентов феромонов человека.

 

1

Биосинтез стероидов (показаны только основные продукты, выделены те, что упоминаются в тексте). Сеть «родственных связей» соединяет вещества с самой разной биологической активностью

 

Многочисленные исследования доказали участие нейростероидов в различных функциях ЦНС, включая регенерацию аксонов, миелинизацию, нейропротекцию, развитие нервной ткани, стресс. И, как уже говорилось, в регуляции функций психики: тревожности, депрессии, памяти, способности к обучению.

Дигидроэпиандростерон (ДГЭА), как мы уже отмечали в главе «Половые различия мозга и системы сресса», связан с половыми различиями в протекании стресса. У самцов крыс его продукция в несколько раз выше, чем у самок. Если ввести кастрированным самцам ДГЭА, у них восстанавливается мужской тип стрессорной реакции — концентрации гормонов стресса быстро возвращаются к исходным значениям после исчезновения стрессирующего фактора при этом мужской гормон тестостерон такого эффекта не дает. Введение ДГЭА интактным самцам увеличивает устойчивость стрессорной системы. У людей, страдающих постстрессорными расстройствами (например, посттравматическим синдромом), снижена концентрация ДГЭА в крови. На модели хронического стресса у крыс (стресс развивался в результате длительного опыта поражений при социальных контактах) показан противотревожный эффект ДГЭА — время и количество социальных контактов у животных восстанавливаются.

Противотревожные стероиды

Что представляют собой мембранные рецепторы нейростероидов, их первичные точки действия? Они хорошо известны даже студентам: это глутаматные рецепторы (прежде всего NMDA), а также никотиновые, мускариновые и серотониновые рецепторы. Связываясь с ними, нейростероиды меняют их конформацию, модулируя их функцию. Начнем с одной из главных мишеней нейростероидов — рецепторов ГАМК/А. ГАМК — это гамма-аминомасляная кислота, основной тормозный медиатор в ЦНС (рис. 2). У этого простого вещества очень сложные рецепторы (рис. 3).

 

 

 

Рис. 2.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

 

 

 

Рис. 3

Схема строения рецептора ГАМК типа А[60]

В билипидный слой встроены белковые субъединицы рецептора. Показаны места связывания некоторых лигандов (БЗ — бензодиазепины).

 

 

Врезка про ГАМК

 

 

 

Гамма-аминомасляная кислота — важнейший тормозной медиатор нервной системы. Она выделяется из окончания пресинаптического нейрона, достигает мембраны постсинаптического нейрона и связывается с рецептором. Рецепторы ГАМК делятся на классы А, В и С, в данной статье нас интересует класс А. При связывании молекулы ГАМК в рецепторе открывается канал, через который проходят ионы Cl^-. На внутренней стороне мембраны возрастает отрицательный заряд, такую мембрану труднее деполяризовать — это и называется торможением. Вещества, действующие на рецептор аналогично ГАМК (ее агонисты), обладают успокаивающими свойствами, антагонисты же, мешающие нормальному связыванию ГАМК, способствуют тревоге, возбуждению.

 

Рецепторы типа А (ГАМК/А-РЦ) располагаются на постсинаптических мембранах и состоят примерно из двух десятков белковых субъединиц. Этот рецептор — одновременно и канал для ионов хлора, и места связывания различных веществ, воздействующих на психику человека: не только самой ГАМК, но также бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов. Поэтому ГАМК/А-РЦ иногда именуют и полным именем: ГАМК/А-бензодиазепин-барбитурат-прогестиновый рецепторный комплекс. Кроме прогестерона и его метаболитов с ним связываются также нейростероиды других классов — прегненолон, минералкортикоиды, андрогены.

Бензодиазепины, активирующие ГАМК/А-РЦ на уровне целого организма, обладают противотревожным действием. Например, диазепам, знакомый всем как медицинский препарат, синтезируется в ЦНС млекопитающих. Нейростероиды воздействуют на эти рецепторы по-разному: например, прегненолон — антагонист ГАМК/А-РЦ, он усиливает чувство тревоги, а другие — агонисты ГАМК/А-РЦ, они тревогу ослабляют. К последним относятся андростенол и производные прогестерона и дезоксикортикостерона.

И тут мы добрались до самого интересного — до смычки химии и повседневной жизни. Как уже было сказано, к нейростероидам относят не только вещества, синтезируемые в ЦНС, но и метаболиты гормонов, синтезированных периферическими железами. Андростенол — один из основных компонентов феромонов человека, выделяемых в том числе с потом. Мужской гормон тестостерон частично превращается в организме в дигидротестостерон (у которого есть собственное биологическое действие), а тот, в свою очередь, метаболизируется до андростенола. Первоначально андростенол считали конечным продуктом метаболизма андрогенов, который, распадаясь окончательно в печени, выводится из организма. Но в последние десятилетия значительные количества андростенола нашли в поте человека, обнаружили его феромональную активность и установили, что он связывается с ГАМК/А-РЦ и является его агонистом — то есть приглушает тревогу. Наконец стал понятен механизм улучшения настроения женщин в присутствии мужчин!

Конечно, последняя фраза — шутка. Если принимать такие суждения всерьез, легко впасть в унылое биологизаторство, привязывание сложных форм человеческого поведения к одной-единственной молекуле. Хорошо известно, что присутствие мужчины улучшает настроение женщины, как и наоборот. Атмосфера в однополых коллективах значительно более напряженная и тягостная, нежели в тех, где трудятся плечом к плечу мужчины и женщины. Но среди множества социальных и биологических факторов, уменьшающих дисфорию при появлении мужчины в женском коллективе, и заставляющих бодрее воспринимать происходящее, — есть и химический фактор, в частности андростенол. Женщины, которым наносили на верхнюю губу ничтожные количества этого нейростероида, демонстрировали в психологических тестах меньший уровень тревоги и депрессивности. Более того, у них уменьшалось и физиологическое проявление стресса.

Правда о ПМС

Еще важнее роль нейростероидов в предменструальном синдроме (ПМС). Эту аббревиатуру знают все, из медицинской лексики она проникла в бытовую, как невежливый способ намекнуть даме, что ей изменил самоконтроль. На самом деле ПМС — это сложный комплекс психических и физиологических расстройств, возникающих у 70% женщин за несколько дней до начала менструации. Большинство самоубийств, совершаемых женщинами, происходит на фоне ПМС. Но и при менее опасных последствиях ПМС причиняет регулярные страдания женщинам и, конечно, мужчинам, попадающимся под руку в эти дни.

Основные жалобы при ПМС относятся к эмоциональной сфере. Это беспокойство, депрессия, раздражительность, усталость, безразличие, апатия, состояние внутреннего напряжения, навязчивые стремления, в том числе стремление распоряжаться, бессонница, гневливость, перепады настроения. Следует подчеркнуть, что эмоциональные расстройства при ПМС возникают не из-за тягостных физических ощущений, связанных с менструацией. Физический дискомфорт можно уменьшить, например, введением обезболивающих препаратов, но это не приведет к уменьшению психологического дискомфорта.

Важнейшая особенность ПМС (как, впрочем, и других депрессивных расстройств) — невозможность его рационального контроля. Даже если женщина знает, что именно сегодня последние дни ее менструального цикла и в этом причина плохого настроения и самочувствия, это не помогает ей. Попытка мужчины напомнить, что такое искажение мировосприятия повторяется у неё каждый месяц, вызовет обвинения в глупости, грубости, нечуткости, примитивности и общей никчемности.

В чем же здесь дело и причем тут нейростероиды? Напомним, что во время менструального цикла происходят значительные изменения продукции половых гормонов, в частности прогестерона. Синтез этого стероида всю первую половину цикла близок к нулевому, а по окончании овуляции он быстро растет, остается стабильно высоким всю вторую половину цикла и перед наступлением новой менструации опять резко снижается до нулевых значений. Вот это падение содержания прогестерона в конце месячного цикла и есть основная причина аффективных расстройств при ПМС.

Психотропная активность самого прогестерона точно не установлена, однако его метаболиты являются нейростероидами. Их ведущая роль в патогенезе ПМС недавно была показана в клинических исследованиях[61]. Когда в конце месячного цикла резко снижается секреция прогестерона, соответственно снижается и содержание его метаболита — аллопрегнанолона, который связывается с ГАМК/А-РЦ и активирует его (рис. 4). Нет аллопрегнаналона — снижается активация ГАМК/А-РЦ — усиливаются разнообразные расстройства настроения, среди которых преобладают беспричинная тоска и тревога.

 

 

Рис. 4. Аллопрегнанолон

 

С резким падением продукции прогестерона по окончании беременности связывают и увеличение частоты депрессивных состояний в послеродовой период — так называемую послеродовую депрессию. Во время беременности продукция прогестерона увеличивается в десятки и сотни раз, ведь само слово «прогестерон» означает «защищающий беременность». Соответственно растет и содержание его метаболитов. Массированная активация ГАМК/А-РЦ аллопрегнанолоном приводит к исключительной невозмутимости беременной женщины. Никакие неприятности, кроме известий о самочувствии плода, не вызывают эмоционального отклика у будущей матери. Исключительно высокая продукция прогестерона и его метаболитов нейростероидов приводит и к резкому росту болевых порогов. Очевидна биологическая значимость этих изменений — ничто не должно помешать нормальному развитию плода. А после родов производство прогестерона в женском организме резко снижается. Собственно, падение содержания прогестерона в организме, снятие прогестеронового блока — это сигнал к началу родов. А поскольку организм реагирует не столько на абсолютное значение концентрации биологически активных веществ, сколько на её динамику, внезапное исчезновение аллопрегнанолона и прекращение активации ГАМК/А-РЦ часто ведет к депрессии.

Роль прогестинов не ограничивается эмоциональными расстройствами при физиологических состояниях. У женщин, страдающих биполярной депрессией, нередко отмечается нормализация состояния на границе циклов[62]. Колебания состояния в менструальном цикле отмечены и для больных шизофренией и эпилепсией.

Но мы еще не закончили с ПМС. Он может усиливаться под влиянием разных факторов, в том числе из-за приема контрацептивов. Оральные контрацептивы — те, что нужно принимать ежедневно, в каждый день цикла свою таблетку, — представляют собой смесь эстрогенов и прогестинов. Действие этих препаратов направлено на снижение эстрогенов в середине цикла, когда происходит овуляция, повышение прогестиновой активности в первой половине цикла, что препятствует зачатию, и снижение ее во второй половине цикла для предотвращения имплантации оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки.

Контрацептивы содержат не сам прогестерон, а его производные, которые обладают фармакологическими преимуществами. Однако эти прогестины метаболизируются в организме не так, как прогестерон. Среди продуктов их метаболизма нет производных с противотревожным эффектом, в частности аллопрегнанолона. В то же время прогестины, содержащиеся в контрацептивах, тормозят по механизму отрицательной обратной связи продукцию эндогенного прогестерона. Из-за этого в организме падает содержание аллопрегнанолона. В результате многократно усиливается тревожный аффект, и без того высокий в конце менструального цикла («сработал ли контрацептив?»).

Еще один фактор отягощения ПМС — соленая пища. Помимо аффективных расстройств при ПМС отмечаются многообразные симптомы, связанные с задержкой жидкости в организме: отеки, опухания в области живота, головокружения, боли по всему телу, нарушения зрения, прибавка в весе. Задержка жидкости в организме вызывается нарушением водно-солевого обмена. А водно-солевой обмен регулируется, в частности, минералкортикоидными гормонами, которые вызывают задержку натрия в организме. Один из минералкортикоидов — дезоксикортикостерон. Его метаболиты (рис. 5) обладают противотревожным действием, как и метаболиты прогестерона, и связываются все с теми же ГАМК/А-РЦ. Их секреция управляется главным образом содержанием солей в крови: при низкой концентрации натрия синтез и секреция минералкортикоидов, в том числе дезоксикортикостерона, возрастает, а при высокой — падает. Таким образом, соленая пища снижает секрецию дезоксикортикостерона, а значит, и содержание его метаболитов, и в последние дни цикла это усиливает ПМС.

 

Рис. 5. Тетрагидродезоксикортикостерон — метаболит дезоксикортикостерона, который является и нейростероидом

 

Итак, поскольку стал ясен патогенез ПМС, сделалось понятным и направление поиска его эффективной терапии. Следует поддерживать в организме количество нейростероидов — метаболитов прогестерона и дезоксикортикостерона — или делать снижение их концентрации в конце цикла более плавным.

Однако в механизмах ПМС остается еще один непонятный интересный аспект — причины его завершения. Почему ПМС именно ПРЕДменструальный? Почему весь симптомокомплекс внезапно исчезает при наступлении менструации? Наутро женщина несколько удивленно, но совершенно спокойно говорит: «Хм, а вчера-то действительно ПМС был». Между тем наступление менструации не сопровождается изменением продукции прогестерона, поэтому непонятно — происходит ли стремительная адаптация системы ГАМК/А-РЦ или же включаются какие-то другие системы регуляции эмоционального состояния? Хотя эти вопросы практически не так важны, как причины возникновения ПМС, но их решение должно способствовать пониманию механизмов регуляции эмоционального состояния, а это проблема очень важная.

В заключение давайте подумаем: почему находка Селье, факт влияния периферического гормона на поведение, никого не интересовала более сорока лет? Да, конечно, 1941 год был не лучшим временем для пристального изучения поведения крыс. Но, мне кажется, дело еще и в некоторой фетишизации мозга в общественном сознании и, что важнее, в коллективном бессознательном исследовательского сообщества. Ситуация не переменилась и по сей день. Если ты изучаешь не ЦНС — ты, может быть, и хороший, но частный специалист. Твои работы могут иметь значение для чего-то практического — медицины, ветеринарии, педагогики. А вот если ты изучаешь мозг, значит, ты проникаешь в самую суть вещей! Поэтому дополнительный корень «нейро» суетливо приставляют к названиям многих специальностей. Просто биолог — нечто невнятное, а нейробиолог уже претендует на роль гуру. Просто психолог — массовая профессия, а нейропсихолог (а пуще «нейрокогнитивный психолог») — это Ученый. Хотя он отличается лишь тем, что вставляет в свои психологические тексты и выступления выражения типа «секвестрация кальциевого пула пресинаптическими митохондриями», при этом в своих исследованиях не то, что близко не подходит к синапсам, а энцефалограф-то видел только в фильме «Судьба резидента», где этот прибор исполнял роль детектора лжи. Завелись и нейрофилософы, и специалисты по нейроэстетике. Даже некоторые экономисты позиционируют себя нейроэкономистами, заставляя обычных экономистов брезгливо приподнимать брови.

Ну что ж, каждый хочет быть красивым. Уборщик туалета — это менеджер службы гигиенического обеспечения. Но когда мы имеем дело с изучением человека, следует помнить, что организм — это целое. А мозг, ЦНС — лишь часть этого целого; часть, которая, управляя организмом, сама зависит от происходящего во всех остальных органах и тканях, в частности от гормонов, вырабатываемых в самых далёких уголках нашего тела.

НЕЙРОХИМИЯ КОЛЫБЕЛИ

Почему маленького ребенка укладывают в колыбель, в покачивающуюся кроватку? Некоторые врачи решительно выступают против этой древней практики, и все же дети самых разных народов проводят первые месяцы жизни при постоянном раздражении вестибулярного аппарата. Все матери знают, что покачивание успокаивает младенца. Да и малыши постарше, годовички, тоже любят, когда их носят на руках. Конечно, играет роль и тепло тела матери, и ее воркование, создающие чувство защищенности, но очевидно, что успокаивает ребенка и само по себе ритмическое движение. Уставший на прогулке ребенок просится «на ручки». Но для комфорта недостаточно оказаться на руках у родителя, надо, чтобы тот шагал. Если родитель сядет или почему-то остановится, сразу начинаются хныканье и требования продолжать движение. Не случайно во многих культурах матери привязывают малыша к спине, пока занимаются домашними делами.

Малыши в восторге, когда их подбрасывают и ловят, а дети постарше обожают качели, карусели и катание с гор. Да и многие взрослые не прочь прокатиться на американских горках, а то и «покрутить» на заснеженном склоне. Какие же процессы в нашей ЦНС связаны с седативным (меньше движения), анксиолитическим (меньше тревоги), анальгетическим (меньше боли) и эйфорическим результатами ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата?

В середине ХХ века все перечисленные эффекты связывали с активностью катехоламинергических (норадренлин, дофамин) систем мозга. После открытия в 1970-е годы эндогенных опиатов душевный подъем после умеренных физических нагрузок стали увязывать с этими веществами — эндорфинами и энкефалинами. В наши дни все больше внимания уделяют еще одному животному аналогу растительных психоактивных веществ — эндогенным каннабиноидам.

В 1988 году обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) связывается в центральной нервной системе животных со специфическими рецепторами[63]. А в 1992 году из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК[64]. Вещество назвали анандамидом, от санскритского «ананда» — блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами (рис. 2).

Эти два вещества — главные эндогенные каннабиноиды, или эндоканнабиноиды. В тканях животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов — тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 — для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем).

Исследования производных конопли — это не всегда про их вред. С одной стороны, марихуана, гашиш и пр. — наркотики, запрещенные во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности, снимает боли, когда другие препараты, в т.ч. и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим еще только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении[65] — процессе, необх<