II. Современные представления о механизмах биотрансформации

чужеродных соединений

  1. Окружающая среда как источник многочисленных веществ,

  чужеродных для человека.

2. Определение I-й и II-й фаз метаболизма.

3. Детоксификация как функция защиты от химических соединений.

4. Усиление токсичности (токсификация) как негативное проявление

действия ксенобиотиков.

5. Характеристика ферментных систем, осуществляющих реакции окисления

ксенобиотиков. Оксидазы и оксигеназы со смешанными функциями

III. Структура и функция микросомной монооксигеназной системы (ММС)

 1. Общие представления о функционировании ферментов

монооксигеназной системы животных и человека.

2. Активация кислорода как универсальный механизм действия

ферментов МОС. Микросомальная цепь переноса электронов.

3. Основные реакции, катализируемые цитохромом Р450.

4. Современные представления о строении Р450.

5. Генная классификация цитохрома Р450.

  Основные функции согласно классификации.

6. Индукция ферментов МОС.

7. Молекулярные механизмы активации генов Р450

и других ферментов, окисляющих ксенобиотики.

8. Ядерные рецепторы в индукции Р450.

9. Рецепторный механизм активации генов СУР1А.

10. Молекулярная характеристика Ah-рецептора и ARNT белка.

11. Роль факторов транскрипции и белков теплового шока.

в активации генов некоторых Р450.

 12. СУР2Е1 и метаболизм этанола. Особенности регуляции активности фермента.

 13. Орфановые рецепторы в регуляции генов СУР2В и СУР 3А.

 14. Цитохром Р450 в метаболизме эндогенных соединений. Ароматаза (CYP19) в

  синтезе эстрогенов. Ткане-специфичная регуляция, концепция локального синтеза

   эстрогенов, роль в канцерогенезе.

IY. Ферменты 2-ой фазы метаболизма ксенобиотиков

1. Глюкуронидация как один из основных механизмов конъюгации

ксенобиотиков и эндогенных соединений. УДT1 и УДT2 семейства генов.

2. Роль сульфотрансфераз в процессах детоксификации. Современная классификация

  ферментов. Синтез кофактора PAPS. Сульфотрансферазы в метаболизме

  эндогенных соединений (тиреоидные и стероидные гормоны).

3. Реакции ацетилирования. NAT1 и NAT2 классы ферментов. N-ацетил-тpансфеpаза и pак.

4. Характеристика суперсемейства глютатион-S-трансфераз. Реакции детоксификации.

5. Микросомальная эпоксидгидролаза в катализе особо токсичных соединений.

6. Хинон-редуктаза (диафораза) в метаболизме хинонов.

Y. Механизмы химического канцерогенеза

1. Классификация химических канцерогенов. Генотоксичные и негено-

      токсичные канцерогены.

2. ДНК - критическая мишень для канцерогенов.

3. Полициклы, азосоединения, природные и неорганические канцерогены

     в этиологии рака.

4. Эпигенетические канцерогены

      - цитотоксины,  - пластик

      - гормоны и иммуносупрессоры

      - пероксисомальные пролифераторы.

  YI. Аддукты метаболитов с биологическими макромолекулами.

1. Механизмы связывания реактивных метаболитов с ДНК и белками.

2. Аддукты известных канцерогенов человека и животных.

  3. Методы выявления аддуктов с ДНК и белками.

  4. Аддукты  и канцерогенез.

YII. Механизмы мутагенеза

   1. Трансзиция и трансверсия нуклеотидов.

  2. Современные методы тестирования мутагенных эффектов канцерогенов

      - тест Эймса.

- шатловые векторы (вирусы SV40, Эпштейна-Барра)

- Mut S - тест.

  3. Механизмы возникновения мутаций под действием ультрафиолетового

        излучения.

  4. Алкилирование ДНК (на примере иприта).

  5. Алкилирование ДНК и индукция опухолей у мышей.

  6. Аралкилирование ДНК и мутагенез. 

  7. Роль аддуктов канцерогенов с ДНК в развитии мутаций.

  8. "Горячие точки" мутаций (на примере гена HPRT).

  9. Регуляция мутационных процессов репарацией и репликацией ДНК. BER и NER 

     репарация. Метилтрансферазы в репарации аддуктов.

  10. Rec A, Umu D и Umu C белки в SOS ответе.

  11. Метилирование ДНК и канцерогенез. Биохимия метилирования. Эпигенетическая

       составляющая канцерогенеза.

YIII. Свободные радикалы кислорода в механизмах канцерогенеза

   1. Эндогенные свободные радикалы кислорода

  2. Механизмы повреждения клеточной мембраны

  3. Роль перекисного окисления липидов в генерации повреждений ДНК

  4. ДНК-аддукты свободных радикалов кислорода.

  5. Стресс-активированные пути передачи клеточного сигнала. Роль Nox белков.