D -аминокислоты нервной ткани при патологии

Концентрации многих D-АК в органах и тканях изменяются при различных заболеваниях. Основным механизмом, в котором участвуют D-формы АК, считают глутаматную эксайтотоксичность. Чрезмерная стимуляция NMDA-рецепторов отмечена при острых и хронических заболеваниях нервной системы, включая инсульт, эпилепсию, полинейропатию, хроническую боль, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона и др. Это является основанием для поиска новых методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний, связанных с изменением концентраций D-АК.

Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (далее-БАС). БАС – хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся массивной селективной гибелью мотонейронов, появлением специфических включений в оставшихся нейронах и астроцитах, а также глиозом вокруг умерших нейронов вентральных рогов спинного мозга. Приблизительно 90% случаев БАС являются спорадическими, но 10% имеют наследственную природу. Среди нескольких предложенных гипотез патогенеза БАС, теория глутаматной эксайтотоксичности является наиболее важной при анализе механизмов гибели нейронов. Эта теория подтверждена наблюдениями о том, что в цереброспинальной жидкости (далее- ЦСЖ) у 40% пациентов с БАС зафиксировано трехкратное повышение уровня глутамата в результате снижения транспорта глутамата в астроциты. При семейных и спорадических (при генетических факторах совместно со средовыми) формах заболевания выявлены нарушения различных звеньев метаболизма глутамата и повышенная чувствительность нейронов к опосредованным глутаматом эксайтотоксическим эффектам.

Ряд исследователей считает, что важнейшая роль в развитии БАС принадлежит и NMDA-рецепторам. D-Серин, как отмечалось выше, физиологически доминантный эксайтотоксичный коагонист к специфической части рецептора. Концентрация D-серина при исследовании БАС у мышей повышалась, коррелируя с прогрессированием заболевания, начиная с досимптомной стадии. Уровень D-серина также постоянно регулируется его деградацией. Как и другие D-АК, D-серин может селективно метаболизироваться пероксисомным флавопротеином DААО, находящимся в астроцитах. Видимо, повышение концентрации D-серина у мышей с БАС связано именно с дисрегуляцией серинрацемазы, а повышение уровня данной АК при БАС может свидетельствовать о дисбалансе между продукцией АК в активированной микроглии и выведении/деградации в астроцитах.

Описаны два основных механизма, приводящих к повышению продукции D-серина глиальными клетками: 1) провоспалительные факторы индуцируют экспрессию серинрацемазы в микроглии;

2) стимуляция глутаматом АМРА рецепторов, что индуцирует повышение ферментной активности серинрацемазы в микроглии.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (далее-БА) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором в пораженном мозге появляются отложения, содержащие β-амилоид (дале-βА). Предполагается, что βА играет центральную роль в патогенезе БА, однако механизмы участия βА в патогенезе БА до сих пор активно дискутируются. Ингибирование формирования амилоидных бляшек, является одним из разрабатываемых терапевтических направлений при БА. Были идентифицированы D-АК, составляющие βА. Как известно, D-АК менее подвержены протеолизу и менее иммуногенны, чем L-энантомеры.

При БА содержание D-аланина в сером веществе головного мозга примерно в 2.2 раза выше, чем у здоровых людей. В спинномозговой жидкости таких больных отмечено повышенное содержание свободных D-аспартата и D-серина, а также общего количества D-АК. Данный эффект объясняют совокупным действием двух факторов – снижением активности DAAO и повышением активности соответствующих рацемаз по сравнению с таковыми в организме здорового человека.

Шизофрения

Гипофункция NMDA-рецепторов может быть одним из звеньев патогенеза шизофрении. Уменьшение концентрации D-серина снижает функциональную активность NMDA-рецепторов, что может являться одной из причин развития шизофрении. В последнее время именно эта гипотеза принята за рабочую, так как в ее пользу свидетельствуют многочисленные экспериментальные данные. Показано, что комбинация аллелей гена G72 и гена DAAO увеличивает вероятность развития шизофрении. Повышение уровня экспресссии гена G72 приводит к росту активности DAAO в тканях мозга человека. Это, в свою очередь, вызывает снижение уровня D-серина, который с высоким сродством может взаимодействовать с глицин-связывающим сайтом NMDA-рецепторов. В итоге выделены два гена, мутации в которых повышают риск развития шизофрении: ген активатора DAAO, находящийся на 13-й хромосоме и кодирующей белок G72, активирующий DАAO, что приводит к снижению концентрации D-серина и гипофункции NMDA-рецепторов.

У пациентов с шизофренией имеют место высокие значения отношения L-серина к D-серину в крови. Показано, что применение антагонистов NMDA-рецепторов, таких как фенциклидин, вызывает шизофреноподобные симптомы у здоровых волонтеров.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (далее-БП)- медленно прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы. Относится к дегенеративным заболеваниям экстрапирамидной моторной системы. Роль D-АК в патогенезе БП прицельно не изучалась. Считается, что важную роль в развитии данного заболевания, так же, как при БА и БАС, играет глутаматная эксайтотоксичность. Методом капиллярного электрофореза определяли уровень D и L-серина в среднем мозге у мышей при моделировании БП и нашли достоверные отличия между группами. Однако данные исследования не закончены, поэтому невозможно достоверно утверждать о связи между БП и D-АК.

Эпилепсия

Эпилепсия- это хроническое заболевание головного мозга, для которого характерны повторяющиеся непровоцированные приступы с различными клиническими проявлениями.

Известно, что стимуляция D-серином глицинового сайта может вызывать судороги, а антагонисты глицинового сайта способны купировать судороги. D-серин усиливает активность антиконвульсантов и повышает порог судорожной готовности. Для объяснения данного феномена была предложена гипотеза о растормаживании сетей ЦНС при эпилепсии. Поскольку активация NMDA-рецепторов приводит к ингибированию ГАМК_А-рецепторов, нарушение такой активации может привести к растормаживанию и готовности к эпилепсии. Таким образом, снижение функции NMDA-рецепторов при снижении уровня D-серина может, по мнению ряда авторов, приводить к развитию припадков.

Другие заболевания

В белках опухолевых клеток содержатся существенные концентрации D-АК, в частности, D-глутаминовая кислота, D-валин, D-лейцин и D-лизин. После перинатальной асфиксии D-аспартат синтезируется в ЦНС из его предшественника аланина. Повышение уровня сывороточного D-серина, D-пролина и D-аспарагина или D-аспартата ассоциировано со старением и заболеванием почек. Найдена положительная корреляция между концентрацией D-АК и маркеров почечных заболеваний. Уровень D-серина повышается при моделировании инсульта у грызунов одновременно со снижением глицина и L-глутамата [4].

Выводы

Таким образом, резюмируя вышеизложенные данные можно сделать следующие выводы:

1. Аминокислоты широко используются для синтеза многих белков, пептидов, нейромедиаторов и других биологически важных соединений. Некоторые аминокислоты сами служат нейромедиаторами.

2. Состав пула свободных аминокислот в нормальных физиологических условиях отличается постоянством, отдельные районы мозга имеют свои характерные метаболические пулы.

3. В ЦНС наблюдается присутствие не только L-аминокислот, но и  D-аминокислот, которые необходимы для нормального функционирования организма человека.

4. Нарушение стандартной концентрации D-аминокислот или соотношения L-АК и D-АК приводит к возникновению различных патологий нервной системы.  Нарушение транспорта аминокислот в других органах часто также сопровождается неврологическими расстройствами.

5. Наиболее часто встречаемыми D-АК в ЦНС, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер, являются D-аланин, D-лейцин, D-пролин и D-глутамат, D-серин, D-аспартат. Концентрация D-пролина + D-лейцина находится на четвертом месте после D-серина, D-аспартата и D-аланина.

6. D-серин - модулятор рецепторов N-метил-D-аспартата. Перспективны поиски соединений, увеличивающих концентрации D-серина в тканях мозга, которые тем самым обеспечивали бы лечение шизофрении путем стимуляции NMDA-рецепторов (глутамат является основным агонистом NMDA-рецепторов).

7. Главным патогенетическим механизмом, в реализации которого участвуют D-формы аминокислот, является глутаматная эксайтотоксичность.

8. Высокочувствительные методы определения D-аминокислот и их ферментов в биологических образцах могут быть использованы для ранней диагностики и мониторинга ряда заболеваний, в том числе нейродегенеративной (шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и др.), иммунной и онкологической природы.

Заключение

Аминокислоты как мономеры белков принимают участие во многих жизненно важных для организма процессах. За последние несколько десятилетий были проведены исследования, показавшие наличие не только L-аминокислот, но и D-аминокислот в организме человека, в том числе и в нервной системе. При нормальном состоянии аминокислоты находятся в определённой концентрации, однако отклонение от стандарта приводит к развитию различных патологий.

D-серин играет важную роль в нейропластичности, процессах памяти, обучения; D-аспартат вовлечен в процессы развития и эндокринные функции. Патогенность D-АК связана с чрезмерной активацией NMDA рецепторов; встраивание в нормальные белковые молекулы (конформационные изменения), что приводит к функциональной неактивности белка или даже его токсичности; повышение концентрации активных форм кислорода (окислительный стресс) при разрушении D-АК оксидазой D-АК (DААО). Определение D-АК в биологических жидкостях, а также измерение активности ферментов и мутации генов, их кодирующих, могут служить диагностическим маркером при некоторых заболеваниях. Практический интерес к содержанию D-АК и их функциям связан также с тем, что возможна разработка методик коррекции их поступления, синтеза и деградации, а также модуляция рецепторов, что может быть полезно для разработки новых терапевтических стратегий.

Кроме того, описанные D-аминокислоты также проходят ГЭБ, поэтому на основе знаний об их обмене в мозге возможна разработка лекарственных препаратов для ЦНС. Эта информация будет полезна для врачей всех специальностей, но в особенности для врачей психиатров, неврологов, нейрохирургов.

Список литературы

[1] Пастер Л. // Избранные тр. Т. 1. (Под ред. А.А. Имшеницкого). М.: Изд&во АН СССР, 1960. 230 c.

[2] Аветисов В.А., Гольданский В.И. // УФН. 1996. Т. 166. № 8. С. 873–891.

[3] Твердислов В.А., Яковенко Л.В. // Вест. Моск. Ун-та. Сер. Физика. Астрономия. 2008. № 3. С. 3–16.

[4] Червяков А.В., Захарова М.Н., Пестов Н.Б.//Роль D-аминокислот в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и при нормальном старении. Анналы клинической и экспериментальной неврологии; 2014; том 8; №2

[5] SakaiK., HommaH., LeeJ.A., FukushimaT., SantaT., TashiroK., IwatsuboT., ImaiK. // BrainRes. 1998. V. 808. P. 65–71.

[6] Hashimoto A., Nishikawa T., Oka T., Takahashi K. // J. Neurochem. 1993. V. 60. P. 783–786.

[7] Konno R., Oowada T., Ozaki A., Iida T., Niwa A., Yasumura Y., Mizutani T. // Am. J. Physiol. 1993. V. 265. P. 699–703.

[8]Cтатья интернета- http://www.xumuk.ru/encyklopedia/1611.html. Дата обращения: 08.02.2020

[9] Хороненкова С.В., Тишков В.И. // Успехи биол. химии. 2008. T. 48. C. 359–365.

[10] В.З.Тарантул// Толковый словарь по молекулярной и клеточной биотехнологии. РАМН, институт молекулярной генетики. М: Языки славянской культуры, 2016. Т.2. 1041 с.

[11] Зорина З.А. //Элементарное мышление животных: Учебное пособие. М.: Аспект Пресс, 2002.- 320 с.

[12] Карлов Д.С.//Моделирование структуры ионотропныхглутаматных рецепторов и дизайн их лигандов, диссертация на соискание учёной степени. МГУ, химический факультет, 2016.-153с.

[13] Курбат М.Н., Лелевич В.В. //Обмен аминокислот в головном мозге, Нейрохимия, том 26, №1, 2009.- с.29-34