Введение. История открытия и внедрения антидепрессантов и их общие характеристики

А). История открытия и внедрения в клиническую практику

Первым препаратом с антидепрессивным эффектом, внедренным в практику был имипрамин (в РФ – мелипрамин). Он был разработан швейцарской фармкомпанией Сиба-Гейги (сейчас в составе компании Новартис) в конце 50-х годов прошлого века и его антидепрессивные свойства впервые были установлены и описаны психиатром, работавшим в этой компании, Роландом Куном. Эти данные в дальнейшем привели к разработке целого ряда лекарств со схожей с имипрамином химической трициклической структурой, которые также обладали свойством облегчать депрессивные проявления.   Все антидепрессивные препараты со схожей с имипрамином трициклической структурой были объединены в группу трициклических антидепрессантов. Трициклические антидепрессанты в течение 30 лет - с 60-х по 80-е годы прошлого века были препаратами первого выбора для лечения депрессий, но используются в практике в определенных ситуациях и до сих пор.

Также в конце 50-х годов прошлого века в практику была внедрена и другая группа препаратов с антидепрессивными свойствами – ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНООКСИДАЗЫ (МАО). Моноаминооксидаза - это фермент, который вызывает в организме распад моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина и др.) и, соответственно, ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации моноаминов в мозге.   Вначале было подмечено, что одно из лекарств, имеющее свойство ингибировать МАО, и применяемое для лечения туберкулеза – ипрониазид – оказывает лечебное действие на настроение тех туберкулезных больных, у которых также наблюдались и проявления депрессии.  

Из-за гепатотоксичности ипрониазида от его использования очень быстро отказались, но получили распространение для лечения депрессии другие препараты с ингибирующим действием на фермент МАО – изониазид, фенелзин, ниаламид (последний одно время выпускался и широко использовался в СССР). Эти препараты получили название необратимых ИМАО, т.к. их применение приводило к полному разрушению МАО в мозге и необходимости ее нового синтеза, что занимает 2 недели и более.   

Вскоре были получены и обратимые ИМАО – препараты, которые не образовывали прочных связей с МАО, а полученный комплекс постепенно распадался, оставляя фермент МАО неповрежденным и активным. К обратимым ИМАО относится моклобемид (аурорикс) и разработанный в нашей стране пиразидол, который широко используется до сих пор.

Что касается необратимых ИМАО, то в настоящее время в РФ из-за своих выраженных побочных эффектов они более не применяются. Но в некоторых других странах они применяются до сих пор, но не как препараты первого выбора.

С конца 80-х – начала 90-х годов прошлого века в широкую практику были введены антидепрессанты из группы СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина из синаптической щели, которые приводили к усилению серотонинергической нейромедиации. Первым препаратом этой группы был введенный в практику в 1987 г. флуоксетин (прозак). Затем широкое распространение получили пароксетин (паксил), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), циталопрам и один из последних СИОЗС – это левовращающий, т.е. S-изомер циталопрама, - эсциталопрам.

С 90-х годов СИОЗС стали применяться по широкому кругу показаний: при панических расстройствах, ОКР, ПТСР, булимии и многом другом. Хорошая переносимость СИОЗС привела к тому, что они к концу 90-х годов в значительной мере заместили ТЦА на рынке антидепрессантов.  

Дальнейшие поиски более эффективных антидепрессантов привели к получению и внедрению в широкую практику в 80-90-е годы препаратов, обеспечивающих обратный захват из синаптической щели и серотонина, и норадреналина (ИОЗСН): это венлафаксин, дулоксетин (симбалта) и милнаципран (иксел).

Также полученыантидепрессивные средства с другими механизмами действия. Это препараты из группы НаССА (норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты), к которым относятся миансерин (леривон) и  миртазапин (ремерон) и некоторые другие - тразодон (триттико), который был разработан в середине 60-х годов в Италии и   бупропион (в России не зарегистрирован).

В 2000-х годах компания Сервье вывела на рынок препарат с антидепрессивным действием агомелатин (вальдоксан). И, наконец, одним из последних, недавно зарегистрированных антидепрессантов в России (в 2016 г.), является препарат с оригинальным механизмом действия Вортиоксетин (Бринтелликс).  

Б). Современный обобщающий взгляд на препараты из группы антидепрессантов

Первое: эффективность антидепрессантов при лечение депрессивных приступов доказана. В одном из метааналитических обзоров литературы, посвященной применению антидепрессантов при депрессивном эпизоде, проанализировано 182 контролированных (т.е. с наличием группы контроля) клинических испытания антидепрессантов, в которых участвовало более 36000 больных (Papakostas and Fava, 2009). Отчетливый  хороший эффект был обнаружен у 54% больных, лечившихся антидепрессантами, и только у 37% больных в контрольной группе, принимавшей плацебо, при этом различия были статистически значимы. Также обнаружено, что чем сильнее выражены проявления депрессии, тем больше разница между группой, пролечиваемой антидепрессантами, и группой контроля. Т.е., чем выраженней депрессия, тем эффективнее антидепрессанты, и наоборот.  Таким образом, в эффективности антидепрессантов сомневаться не приходится, но у многих больных - до 30% - они все же неэффективны.

Второе: кроме эффективности АД при лечении самой  депрессии, доказана их эффективность для профилактики депрессивных эпизодов: мета-анализ 31 рандомизированного клинического испытания АД для профилактики депрессии показал их эффективность в 70% случаев. Но эта эффективность наблюдалась только в том случае, если этот же антидепрессант был эффективен и при лечении острого депрессивного эпизода. К сожалению, все же стоит отметить, что исследования до сих пор не выявили ни клинических, не биологических (лабораторных) предикторов успешности использования какого-либо из классов АД.  

    Третье: современные антидепрессанты эффективны не только при лечении депрессий, но также и при лечении тревожных расстройств, ОКР, фобий, хронических болевых синдромов, ПТСР, СДВГ, и даже лечения табакокурения.  К сожалению, они не всегда эффективны при данных расстройствах. А при ОКР их эффект может пропадать с прекращением приема препарата. Такие антидепрессанты, как СИОЗС и некоторые ИОЗСН в настоящее время являются препаратами выбора для лечения фобических и тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, социальная фобия, агорофобия и ГТР. Но для лучшего успеха лечения во всех случаях необходимо присоединение  когнитивно-поведенческой психотерапии. 

Четвертое. Применение антидепрессантов – лучше с двойным действием на НА и 5НТ-нейромедиацию, а не СИОЗС, также эффективно при лечении нейропатической боли и фибромиалгии.

2. Фармакодинамика  антидепрессантов

Важно подчеркнуть – это не всегда понимают даже врачи, и чаще всего не понимают пациенты и их родственники - что антидепрессанты не поднимают настроения выше нейтрального, т.е. они не являются эйфоризирующими препаратами. Они поднимают настроение только тогда, когда оно патологически снижено в результате какого-либо психического расстройства.

Главной фармакологической особенностью почти всех классов антидепрессантов является то, что они усиливают серотонинергическую и норадренергическую нейротрансмиссию в головном мозге, но каждый их класс имеет свой механизм действия.

Так, трициклические антидепрессанты (амитриптилин и имипрамин) блокируют обратный захват серотонина и НА в пресинаптическую мембрану, что повышает концентрации этих нейротрансмиттеров в синаптической щели и ведет к усилению их постсинаптического эффекта. СИОЗС блокируют только обратный захват 5НТ, а ИОЗСН – блокируют обратный захват и НА, и 5НТ: и те и другие увеличивают концентрацию серотонина в синапсе.

Ингибиторы МАО нарушают работу этого фермента, что ведет к замедлению распада моноаминов - НА и 5НТ в пресинаптическом нейроне и к их накоплению. Соответственно применение ингибиторов МАО также ведет к усилению норадренергической и серотонинергической нейропередачи.

Препараты из группы НаССА (норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты), такие как миансерин (леривон) и миртазапин, также усиливают серотонинергическую и норадренергическую нейротрансмиссию.   Они делают это двояким образом. Во-первых, посредством своего антагонизма к пресинаптическим α2-адренергическим  ауторецепторам и α2-гетерорецепторам,  блокада которых посредством обратной связи увеличивает высвобождение в синапс тех же самих моноаминов – НА, серотонина, а также и дофамина. Во-вторых, НаССА - леривон и миртазапин, блокируя постсинаптические рецепторы серотонина 2 и 3 типов, усиливают эффект серотонина только на его рецепторы 1А типа. Серотониновая система устроена так, что антагонизм к 5- HT 2 рецепторам повышает эффект эндогенного серотонина.  Два типа воздействия обеспечивают синергетическое действие НаССА на депрессивный аффект.  

Механизм действия тразодона (триттико) также комплексный. Помимо ингибиции обратного захвата серотонина, он также действует как антагонист 5НТ2-рецепторов. Считается, что антидепрессивное действие тразодона в большей степени обусловливается именно антагонизмом к 5НТ2-р, и в меньшей степени ингибицией обратного захвата серотонина. Кроме того, тразодон  стимулирует постсинаптические 5НТ-1А типа, что обусловливает его отдельный, специфический для этого препарата, анксиолитический эффект, т.е. он сам действует подобно серотонину (этим он напоминает транквилизатор буспирон (спитамин).

Еще один антидепрессант – бупропион (в РФ не зарегистрирован) имеет иной механизм, блокируя обратный захват дофамина и НА. Широко применяется зарубежом для лечения никотиновой зависимости.   

Итак, обобщая, можно сказать, что усиление серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии   главное фармакологическое свойство антидепрессантов, обусловливающие их лечебные качества. Причем, более важным эффектом для эффективности антидепрессантов, как при лечении депрессий, так и при лечении тревожных расстройств и ОКР, является усиление серотонинергической нейротрансмиссии, а не НА-трансмиссии.

Однако первоначально высказанное и наиболее правдоподобное на первый взгляд мнение о том, что именно просто увеличение 5НТ- и НА-трансмиссии является причиной антидепрессивного и антитревожного эффектов, оказывается неверным. Если бы это было так, то, например, антидепрессивное действие проявлялось бы с первых дней назначения АД, но этого не наблюдается. Антидепрессивное действие начинается минимум с 10-14 дня, а в отчетливой форме - через 4 недели применения. Антитревожное действие при ГТР и фобиях также проявляется только через 5-10 дней применения препарата. Значит антидепрессивный и антитревожный эффект связан не с непосредственным одноразовым эффектом приема антидепрессантов, а с какими-то эффектами, возникающими при курсовом их назначении.

Какие же эффекты возникают при их хроническом применении? Хроническое применение антидепрессантов ведет к длительному поддержанию высокого уровня серотонина и НА в синапсе. А их высокий уровень по закону гомеостаза в свою очередь ведет к снижению чувствительности тех целевых структур, на которые они действует, т.е. рецепторов серотонина и НА. Таким образом, на фоне стойкого повышения уровня серотонина и/или НА в синапсе происходит целый комплекс стойких нейроадаптивных изменений.

Перечислим их:

(1) повышенное содержание серотонина ведет к усилению его действия на его пресинаптические ауторецепторы, поэтому происходит их компенсаторная даунрегуляция: они становятся менее чувствительными к серотонину, а также уменьшается их количество (т.к. компенсаторно снижается их синтез);

(2) повышенное содержание серотонина ведет к усилению его действия и на его постсинаптические рецепторы, поэтому происходит и их даунрегуляция: они также становятся менее чувствительными к воздействию серотонина, а также падает их количество на постсинаптической мембране;

(3) действие тех антидепрессантов, которые ингибируют не только обратный захват серотонина, но и НА, приводит к повышению уровня НА в синапсе, соответственно происходит компенсаторная даунрегуляция и постсинаптических рецепторов  НА;

Наконец,  (4) поскольку СИОЗС блокируют обратный захват серотонина за счет инактивации фермента серотонинового транспортера, который в норме захватывает излишний серотонин в синаптической щели и транспортирует его обратно в пресинаптический нейрон, то компенсаторно происходит стойкое снижения чувствительности (т.н. десенситизация) серотонинового транспортера к действию антидепрессантов.  

Итак, длительное лечение антидепрессантами обеспечивает стойкие изменения функций серотонинергической и норадренергической систем в головном мозге, т.е. стойкие изменения в передаче сигнала в серотонинергической и НАергической нейротрансмиттерной системах. В настоящее время предполагается, что эти изменения и могут обусловливать клиническую эффективность антидепрессантов.

Кстати тот факт, что адаптивная даунрегуляция и десенситизация постсинаптических рецепторов сопровождается антидепрессивным эффектом антидепрессантов хорошо согласуется с аминергической гипотезой возникновения депрессии, согласно которой это расстройство связано с патологически повышенной чувствительностью постсинаптических 5НТ и НА-рецепторов. Т.е., теоретически можно представить, что лечебный эффект антидепрессантов объясняется, что они устраняют эту патологическую повышенную чувствительность (апрегуляцию).

Подтверждение центральной роли серотонина и норадреналина в механизмах действия антидепрессивных препаратов подтверждено изучением подавления синтеза серотонина и норадреналина у больных с депрессиями. У депрессивных больных, которые ответили на лечение  серотонинергическими антидепрессантами, блокада синтеза серотонина через дачу им безтриптофановой диеты (а, как известно, серотонин синтезируется из триптофана), приводит к быстрому рецидиву депрессии. При этом безтриптофановая диета у здоровых добровольцев к депрессивной симптоматике не приводит.

Схожие эффекты отмечены у пациентов, дающих положительный ответ на лечение норадренергическими антидепрессантами, если искусственно заблокировать у них синтез НА (специфическим ингибитором синтеза катехоламинов альфа-метил-пара-тирозином).

Также установлено, что лечебный эффект антидепрессантов при депрессии обусловливается и другими нейрохимическими механизмами. Известно, что у больных с депрессией, как и при стрессе, повышается уровень кортизола в крови, который может оказывать токсическое воздействие на нейроны гиппокампа, из-за чего гиппоками уменьшается в объеме (этот феномен обнаружен при МРТ-исследовании у больных с депрессией). Так вот, установлено, что курсовое применение антидепрессантов увеличивает концентрацию белка - нейротрофического фактора мозга (BDNF - brain-derived neurotrophic factor), который стимулирует и контролирует процессы образования новых нейронов в гиппокампе из содержащихся там стволовых клеток. Следовательно, антидепрессанты через влияние на белок - нейротрофический фактор мозга оказывают нейропротективное действие, способствуя регенерации нейронов в гиппокампе и восстановлению его объема, что имеет положительный эффект при депрессивных расстройствах.    

3. Фармакокинетика антидепрессантов

Большинство антидепрессантов подвергаются метаболизму в печени посредством различных изоформ фермента Цитохром Р450-зависимой монооксигеназы. Индивиды различаются по степени активности различных изоформ этого фермента, поэтому у одних пациентов одна и та  же доза одного и того же антидепрессанта может приводить к разным концентрациям этого антидепрессанта в крови. У индивидов с дефицитом определенного фермента может быть достигнута опасная концентрация того или иного антидепрессанта, а у других, наоборот, может быть ультрабыстрый метаболизм и недостаточная эффективность препарата.