Основные методы синтеза дендритных макромолекул

Дендримеры высокой регулярности и с контролируемыми молекулярными массами могут быть получены одним из двух постадийных методов: дивергентным [11-13] (изнутри наружу) или конвергентным [36] (снаружи внутрь) (Рис. 4).

Рис. 4. Дивергентные и конвергентные подходы к синтезу дендримеров

(черные круги обозначают активные центры)

Оба способа состоят из повторяющихся реакционных шагов, каждое повторение приводит к созданию дополнительной генерации. Эти два метода имеют свои особенности и, следовательно, готовый разветвленный продукт зависит от способа синтеза.

Первый пример ступенчатого синтеза, приводящего к получению хорошо определенной разветвленной структуры был описан Фёгтлем [10], который назвал эту процедуру «каскадным синтезом». Несколько лет спустя, в начале 1980 – х годов, Р.Г. Денкуолтер (R.G. Denkewalter) запатентовал синтез дендримеров на основе L – лизина [46-48]. В патенте описаны структуры вплоть до высоких генераций, однако, данные гель – проникающей хроматографии не уточнили характеристик полученных материалов [49].

Первыми дендритными структурами, которые были тщательно изучены и получили широкую известность были дендримеры на основе полиамидоаминов (PAMAM), полученные Томалиа [11, 12] и «arborol» – системы Ньюкома [13]. Оба дендримера, получены дивергентным способом, т.е. синтез начинался с многофункционального ядра молекулы с последующим синтезом периферии.

Позже на основе работы Ф. Фёгтля [10], дивергентным способом были получены полипропилениминовые дендримеры, описанные Р. Мюльхауптом (R. Mülhaupt) [50] и Е. Бергом (E. Berg) [51].

В 1990 году, Дж. Фрише (J. Frèchet) описал конвергентный способ получения дендримеров [36, 52]. Синтез дендримеров конвергентным способом начинается с периферии и завершается получением ядра. Полиэфирные дендримеры Фрише легкодоступны и были неоднократно изучены не только его группой, но также и другими исследователями. Дж. Мур (J. Moore) получил конвергентным способом фенилацетиленовые дендримеры [53, 54], последний из пяти классов наиболее изученных и известных дендримеров, описанных вплоть до высоких генераций. Помимо данных дендримеров, было получено много других типов интересных и ценных дендримерных систем [55] и таким образом, стало доступно разнообразие дендритных структур с определенными наноскопическими размерами и различным набором функциональных концевых групп.

 

 

Дивергентный способ

При дивергентном способе, дендример растет пошаговым способом от центрального ядра. Подразумевается, что ряд реакций проходят на одной единственной молекуле, что предъявляет жесткие требования к проводимым реакциям с целью обеспечения высокого выхода целевого продукта. Например, при средней селективности реакции 99,5 % в случае синтеза полипропилениминового дендримера 5 – ой генерации (64 аминоконцевых групп, 248 реакций) выход бездефектного дендримера составляет 29%.

Рис. 5. Схема дивергентного синтеза дендримеров

На Рис. 5 представлена схема управляемого синтеза дендримеров, поскольку продукт, полученный на каждой стадии, можно выделить в виде индивидуального соединения. В этом случае решающее значение имеет принцип защиты реакционных групп (А не реагирует с В, а реагирует только с С). При управляемом синтезе полимер собирается “послойно” с помощью последовательности чередующихся реакций наращивания “слоя” и снятия защиты. В результате получается монодисперсный продукт, молекулярная масса и размеры которого строго определяются числом проведённых реакций или номером генерации G. При этом можно остановиться на любой стадии и получить дендример любой генерации и с любыми функциональными группами на поверхности.

К настоящему времени с помощью дивергентного подхода синтезированы дендримеры на основе полиамидоаминов [21], полиэтилениминов [21], полиэфиров [56], полиамидоспиртов (“арборолы”) [13], полиариламинов [57], полисилоксанов [40, 58], поликарбосиланов [42, 43] и многие другие [20, 35].

Конвергентный способ

Т. Нинэн (Т. Neenan) и Т.М. Миллер (Т.М. Miller) [59] независимо друг от друга предложили другой подход, названный ими конвергентным методом (лат. convergentis – сходящийся). Если в случае дивергентного синтеза рост дендритной молекулы происходит от центра к периферии, то в данном случае, наоборот, дендример “собирается”, начиная с поверхностных групп. При конвергентном способе, многие сложные реакции проходят на одной единственной молекуле, причем синтез дендримера начинают с периферии и заканчивают на ядре. При этом на каждой стадии в ходе всего синтеза оказывается постоянное и низкое число реакционных групп. Как следствие, только малое число побочных продуктов образуется на каждой стадии, и поэтому, каждая новая генерация может быть выделена и очищена (хотя очистка соединений высокой генерации оказывается более трудной). Поэтому дендримеры, полученные конвергентным способом, могут быть более бездефектными, чем в случае дивергентного способа.

Рис. 6. Схема конвергентного синтеза дендронов

Конвергентный рост монодендрона можно представить схемой, изображённой на Рис. 6. Стоит напомнить, что при управляемом синтезе химическая связь образуется только при взаимодействии функциональных групп А и С. Рост дендрона начинается со взаимодействия будущих поверхностных групп S с разветвлённым мономером типа А₂В. Затем происходит активация образованного “димера” (перевод группы В в С) и опять взаимодействие с мономером А₂В с образованием “тетрамера” и т.д. При этом независимо от номера генерации, на каждой стадии роста дендрона количество реагирующих групп остаётся постоянным и обычно равно 2 или 3.

Таким образом получается дендрон, содержащий в своей так называемой «точке роста» реакционноспособную группу С или скрытую функциональность В. Для получения дендримера необходимо присоединить эти дендроны к разветвляющему центру (Рис. 7).

Рис. 7. Схема получения дендримеров из моноденронов

Следует отметить, что монодендроны можно получить и дивергентным способом, а затем их присоединить к разветвляющему центру по этой же схеме с образованием дендримера.

Как уже отмечалось выше, преимуществом конвергентного подхода является малое число реагирующих групп на каждой стадии, что, в свою очередь приводит к минимальному числу промежуточных продуктов (продуктов недозамещения). Кроме того, различия в молекулярной массе конечных, исходных и промежуточных продуктов столь велико (в 1,5 – 2 раза), что позволяет легко выделить целевое соединение в чистом виде.

Однако существенным недостатком данного метода являются стерические затруднения, возникающие на стадии присоединения монодендрона к разветвляющему центру. Здесь столь малое число реакционных групп (фактически единственная у монодендрона – точка роста) играет отрицательную роль. В реакционной системе оказывается довольно низкая концентрация реагирующих групп, активность которых ещё более снижена большим количеством “инертных” (поверхностных и др.) групп, и протекание реакции затруднено.

Этот подход был успешно использован для получения по крайне мере четырёх различных семейств дендримеров [20]: полиариленэфиров, полиариленов, полиариленалкилов и поли(арилен/азакраун)эфиров.

Учитывая рассмотренные выше преимущества и недостатки обоих подходов, следует отметить, что в последнее время наблюдается тенденция использования комбинированного подхода, заключающегося в присоединении монодендронов, полученных конвергентным методом, не к точечному разветвляющему центру, а к дендримеру генерации 2 – 3, синтезированному заранее по дивергентной схеме [20].