Биоэтические проблемы пренатальной диагностики и генетического скрининга

В настоящее время все вопросы пренатальной диагностики и последующих действий необходимо решать с позиций положений современной биомедицинской этики. Дело втом, что эти вопросы есть вопросы генетического скрининга, а он рождает целый ряд этических проблем. Ниже излагаются эти проблемы.

Генетический скрининг (массовое генетическое обследование людей) имеет целый ряд медицинских и биологических аспектов. В частности он имеет отношение к наследственной патологии. Наследственные болезни и ранее относились к одной из приоритетных проблем этики и деонтологии. То, что наследственные болезни во многих случаях даны на всю жизнь и, более того, передаются из поколения в поколение и нередко имеют достаточно тяжкие проявления, не могло не порождать этических проблем (29).

С появлением репродуктивных технологий и генной инженерии возникла реальная возможность воздействия на наследственные заболевания. Примером такого воздействия как раз и является пренатальная диагностика и соответствующие меры по очищению популяции от наследственной патологии. Подобные действия в мире уже предпринимались по отношению к талассемии.

Еще давно было известно, что эта болезнь широко распространена среди киприотов. Кипрские власти приняли решение, одобренное населением, и составили генетические паспорта всех болеющих семей. После этого были предприняты меры по предотвращению браков между болеющими, налажена пренатальная диагностика и своевременное прерывание беременности в случае гомозиготности по бета талассемическому гену. В результате к настоящему времени киприоты практически полностью освободились от гомозиготных случаев талассемии, что принесло им огромные моральные и материальные блага.

Казалось бы, что такое деяние не должно вызывать ни у кого возражений, ибо его добродетельность не вызывает сомнений. На деле у генетического

76

скрининга данного типа имеется целый ряд противников. Во-первых, высказывается мнение, что здесь речь идет о евгенике, а евгенические действия с целью исправления человеческой личности не допустимы с моральной точки зрения. Во-вторых, в обществе имеются люди, считающие, что в жизни общества генетика воплощает существующее биологическое неравенство, и необходимо примириться с этим генетическим бременем человечества и, поэтому, не следует заниматься генетическим скринингом и исправлением дефектов.

Выслушивая противников данного типа генетического скрининга, нельзя не выслушать и его сторонников. Как говорится «Audiator et altera pars!». Во-первых, сторонники указывают на существование разных евгеник. Та практика, что направлена на устранение генетических дефектов у людей, могущих заболеть тяжелыми генетическими болезнями, носит название негативной евгеники (т.е. евгеники, устраняющей негативные генные влияния). Есть еще и позитивная евгеника, которая близка к скандально известному в мире значению этого слова - улучшению физических или психических качеств здорового человека путем селекции и контроля над передачей наследственных факторов (так сказать, делать из каждого человека интеллектуала типа Эйнштейна или красотку типа Мэрилин Монро).

Нельзя не ш щеть наличия огромной моральной пропасти между этими двумя видами евгеники. В негативной евгенике добро превалирует над возможными отрицательными моментами. Позитивная же евгеника - это манипуляции С целью изменить поведение или моральные установки личности, что, несомненно, несет в себе большие моральные издержки. Негативная евгеника - это мир поиска устранения заболеваний, которые калечат людей, ограничивают их жизнь, а позитивная - попытка встать на скользкий путь идеалистических попыток усовершенствовать человеческий род.

Во-вторых, у тех, кто требует примирения с генетическим бременем человечества явственно проглядывает завуалированная уступка позиции церкви, по которой все, что ни дал бог, то хорошо и что никто не имеет права вмешиваться в деяния творца, тем более исправлять предопределенные свыше дефекты и т. д. Если принять такую точку зрения, то недопустима любая медицинская деятельность, ибо болезни также дело рук творца н их лечение направлено против его деяний.

При СКА генегический скрининг направлен на пренатальную диагностику заболеваний у эмбрионов. Следует знать, что по современным, как международным, так и российским, положениям биомедицинской этики и 77

медицинского права такая диагностика может быть проведена или по их просьбе у здоровых родителей или при наличии признаков каких-либо заболеваний. Тем не менее, пренатальная диагностика также приводит к возникновению целого ряда этических проблем. Например: как быть в том случае, если у плода по ДНК диагностике выявлен тот или иной дефект, а мать не желает вмешательства для предотвращения патологии (конфликт «мать-плод»)?

Из мирового опыта следует, что мать почти всегда принимает предложения в пользу здоровья плода, особенно если ожидается большая польза для него и имеется малый риск для нее самой. Тем не менее, находятся и такие матери, которые отвергают вмешательство. В связи с этим считается, что втакой ситуации вмешательство позволительно только с ясно выраженного согласия матери. Права матери в данной ситуации считаются предпочтительными, даже если ее решение идет во вред плоду. Правда, высказывается мнение о том, что втакой ситуации врачу следует обратиться в этический комитет или даже к юристу. Однако едва ли права этих лиц в данной ситуации выше права выбора матери (родителей) на ее жизнь, свободу и автономию.

Эта же ситуация создает еще одну этическую проблему, называемую в литературе «правом плода не быть рожденным» и связанную с вопросом: что лучше - смерть или жизнь с тяжкими страданиями? Именно в этой ситуации бескомпромиссное утверждение принципа «святости жизни» увеличивает число тех несчастных, в жизни которых не предвидится ничего, кроме страданий.

Такая ситуация внешне очень напоминает ситуацию с эйтаназией, с той лишь разницей, что зародыш (плод) сам ни о чем не подозревал и не может решать вопроса о своей жизни и смерти. Здесь такими судьями выступают исследователи, обнаруживающие патологию и мать (родители), решающая судьбу ребенка.

Трудности выбора в этой ситуации несомненны, и дать однозначные рекомендации не представляется возможным. Трудности усугубляются еще итем, что в такие ситуации вмешиваются религиозные деятели, считающие, что на все божья воля, вмешательство в таинство природы или в божий замысел кощунственно. И все-таки в любом случае главным судьей должны оставаться мать или оба родителя.

Большой интерес представляет работа индийских ученых (72). Они провели пренатальную диагностику у 85 беременных женщин (69 СКА и

78

16 - СКА+талассемия) из различных областей Индии. Почти все были из малообеспеченных слоев и дали согласие на обследование. Исследование в 1 триместре производили путем изучения ворсинок хориона, во 2 -исследованием крови, полученной из пуповины. У 23,5% плодов выявлена гомозиготная патология (СКА у 18 и СКА +талассемия - у 2). В этой ситуации все супружеские пары с патологией отказались от прерывания беременности и выбрали донашивание плода. Авторы обращают внимание - беременность у таких женщин в Индии протекает благоприятно.

Есть и другие проблемы в современной пренатальной диагностике при СКА. Пренатальная диагностика предполагает получение материала плода через амниоцентез. При этом не исключено непреднамеренное прерывание беременности, т.е. нанесение непоправимого вреда ребенку (который имеет вероятность оказаться без патологического гена) и ухудшения здоровья матери.

В проблеме генетического скрининга существенны фундаментальные моральные проблемы - принцип автономии (любой генетический скрининг должен быть основан на добровольном информированном согласии участников) и конфиденциальности (запрет предоставления полученной информации кому бы то ни было без согласия участника). Эти принципы представляются аксиомами, не подлежащими обсуждению.

ЛЕЧЕНИЕ СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНОЙ АНЕМИИ ЛЕЧЕНИЕ В БЕЗКРИЗОВЫЙ ПЕРИОД

МЕРЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СУТЬ БОЛЕЗНИ - НВ S И СЕРПОВИДНОСТЬ

С целью воздействия на HbS и серповидность предлагались различные средства, приемы снижения образования серповидных эритроцитов. Намечались следующие пути: 1) угнетение перехода серповидного гемоглобина в гель; 2) угнетение образования серповидных эритроцитов: 3) борьба с «застреванием» серповидных эритроцитов в капиллярах.

Для достижения этих целей испытывались нитраты, ингибиторы карбо-ангидразы, производные фенотиазина, прогестерон, андрогенные гормоны, сульфат магния, кислород, декстран, ощелачиваюшие растворы (34), антикоагулянты, ди гидроэрготоксин, мочевина (119,129), иммуносупрессоры (азатиоприн и др.) (92), а также гипербарическая оксигенация. К сожале-

79

нию, большинство вышеуказанных средств оказа-лись неэффективными, а некоторые даже опасными для больного.

Механизм действия веществ, тормозящих гелификацию HbS, заключается в ингибировании контактов между дезоксигенированными молекулами этого гемотобина. К числу веществ подобного действия относится мочевина, механизм действия которой хорошо изучен. Как было показано Nalbandian (129) мочевина в высоких концентрациях предотвращает гелификацию HbS in vitro.

Однако рекомендованные на этом основании для лечебных и профилактических целей дозы мочевины для приема внутрь вызывали лишь незначительное угнетение образования геля. Клиническое изучение терапевтической эффективности мочевины не только не подт-вердило ее благоприятного профилактического и лечебного действия при вазооклюзионных кризах, но и выявило побочное действие: дегидратацию, головные боли и усиление гемолиза.

Уровень мочевины в плазме является показателем распада белка, поэтому во время серповидноклеточных кризов ее введение может вызвать избыток в организме с соответствующими побочными эффектами.

Тем не менее, данное направление в последние годы вышло на клинический уровень. Речь идет о гидроксимочевине - оксипроизводном мочевины.

В аптеках препарат известен под коммерческими наименованиями гид реи, гид рокси карбамид, гидроксиуреа. Он относится к группе противоопухолевых препаратов, синтезирован в 1969 г., в практике для лечения острых, хронических миелолейкозов и ряда др. опухолей применяется примерно с 1982 г. Считается, что механизм действия гидреа при СКА состоит в том, что он тормозит развитие зрелых эритрокариоцитов, это приводит к выходу менее дифференцированных эритроидных клеток, сохранивших свойство более высокого синтезирования HbF. Гидреа ведет к накоплению в крови и эритроцитах N0, что стимулирует синтез HbF. Одновременно гидроксимочевина значительно снижает уровень вазоконстриктивных цитокинов в крови, в частности эндотелина-1 (ЭТ-1), и через воздействие на пептиды и лейкоциты уменьшает адгезию лейкоцитов и ретикулоцитов к эндотелию сосудов (103). Все это ведет к смягчению течения СКА.

Гидреа как препарат первой линии показан пациентам с выраженными болевыми кризами, острым «грудным синдромом» и рядом других проявлений.

80

Гидреа выпускается в виде капсул по 500 мг для приема внутрь. Назначается из расчета 2-3 г в сутки раз в 3 дня или по 20-30 мг/кг/сутки в 3 приема ежедневно, курсами примерно по 3 недели. Курсы с перерывами могут быть повторены многократно. Принимать его надо независимо от пищи. Противопоказания - тяжелые лейкопении, деком пенс ированные поражения печени, почек, беременность, кормление грудью. Побочные действия - как и при большинстве цитостатических препаратов - нейтро-пения. Лечение надо коррегировать с данным феноменом.

В мире уже накоплен достаточный опыт применения данного препарата (56,65,66,89,144). В результате лечения гидроксимочевиной снижается число вазоокклюзионных кризов, уменьшается потребность в трансфузиях компонентов крови, больные значительно реже попадают в стационары.

Важным моментом в лечении гидреа являются показания (кому и по каким критериям назначать). На вопрос «кому» следует ответ- всем, кто в этом нуждается.

В критериях нет единства, однако наметились следующие: частые болевые кризы, хроническая боль, требующая частого использования аналгетиков, острый «грудной синдром» (193).

Ряд авторов (151) совместно с гидреа применяли рекомбинантный эритропоэтин и также отметили положительный эффект. Из эритропоэтинов возможно применение эпоэтина апьфа (эпрекс), выпускается во флаконах и шприцах, доза от 50 до 200 ЕД/кг. Обычно назначается по 50 мг/кг/м.т. 3 раза в неделю внутривенно (в/в) или подкожно (n/к). В/в обязательно болюсом, нельзя вводить в виде инфузий или с другими веществами. Через месяц можно дозу увеличить до 75 мг/кг/м.т. Поддерживающая -примерно 30 мг/кг/м.т. 3 раза в неделю. Другим препаратом является эритростим (рекормон, эпоэтин бета)таюке во флаконах или шприцах. Доза 20 МЕ/кг м.т. 3 раза в неделю п/к или 80 МЕ/кг м.т. 3 раза в/в. Поддерживающая - 30 ME в неделю. Имеется также эпоэтин омега (эпомакс) во флаконах 2000 и 4000 ME. Доза 25-75 МЕ/кг/м.т.

При тяжелых формах СКА такое лечение может быть продолжено длительно - даже несколько лет. Hankins et al. (89) провели наблюдение над детьми, медиана возраста которых была 3,4 года, длительно лечившимися гидреа. Семнадцать пациентов получали гидреа 4 года, а 1! - 6 лет. Авторы нашли, что 4-х летнее лечение гидреа привело к увеличеннию концентрации гемоглобина, процента HbF и СрОЭ, снижению ретикулоцитоза (что отражало уменьшение интенсивности гемолиза в организме). Одновременно

81

развилась умеренная лейкопения, чромбоцитопения. У больных, в 3 раза реже развивались болевые кризы в грудной клетке, лучше сохранялась селезенка и были лучшими показатели роста. В работе Bragaetal. (57) гид-pea применяли детям в течение 15-20 месяцев и был получен положительный эффект- НЫ' поднялся у них с 7 до 1 5% и в состоянии наступило значительное улучшение.

Азатиоприн не получил применения в лечении серповидноклеточной болезни, ибо его отрицательные свойства перевешивали таковые положительные. Однако изыскания в этом направлении все же продолжаются и в настоящее время есть сообщения о применении при СКА препарата из группы цитостатиков - децитабина (decitabini). Этот препарат в нецито-токсической дозе увеличивает синтез HbF, даже у тех больных, у кого гидреа был не эффективным (154).

Для ингибиции образования серповидноклеточных эритроцитов применялись и цианаты (6). Ценным их свойством казалось также и то, что они увеличивают химическое сродство НЬ к кислороду. Однако результаты их клинического применения оказались противоречивы, да и к тому же выявилось, что цианаты обладают выраженнымы побочными эффектами. В результате эти препараты также не вошли в лечебную практику.

Своеобразным механизмом действия обладают нитраты. Последние препараты трансформируют часть HbS в метгемоглобин, снижая, таким образом, его количество в крови. Кроме того, нитраты оказывают выраженный вазодилятационный эффект, что делает их ценными препаратами для лечения вазоокклюзионных кризов (см.). В связи со всем этим, хотя видимый эффект нитратов не столь выражен, все же они остаются в числе средств, которые могут быть применены при СКА, особенно в период вазокклюзи-онных кризов.

Нитратов в настоящее время существует множество. В лечении СКА могут быть применены следующие: Моно Мак мононитрит - 2 раза в сутки по 20 или 40 мг. Эффективная средняя доза - 60 мг/с. Ссдокард 20-40 мг или пентокард 10, 20 и 40 мг, или оликард но 1 капсуле 2 раза в день при хорошей переносимости, до еды - 3 и более месяцев. При нерациональном применении к нитратам очень быстро (примерно через 2-4 недели) возникает толерантность, и они перестают действовать. В связи с этим мы рекомендуем следующие меры снижения толерантности: I. Периодическая отмена препарата на 3-5 дней. 2. Прием препарата таким образом, чтобы между 2-мя приемами был перерыв не менее 12 часов, допустим, утром в

82

7, а вечером в 20 час. Принимать 5 дней в неделю и в субботу-воскресенье

- «лекарственные каникулы».

Как фактор длительного воздействия при СКБ интерес представляет цинк.

В свое время было показано, что при ряде гемоглобинопатии, в том числе и при бета-талассемии (3) и при ГП S имеет место дефицит цинка в крови больных и это оказывает определенное отрицательное влияние на весь организм.

Цинк относится к числу веществ, которые ингибируют образования серповидных эритроцитов и повышают химическое сродство НЬ к кислороду. Считается, что цинк уменьшает число эритроцитов, имеющих необратимо-серповидную форму, благодаря воздействию на мембранную проницаемость. Представляют большой интерес данные о том, что цинк в определенной мере, при длительном его применении, предотвращает низкорос-лость больных СКА.

Возможно, что его влияние реализуется именно через вышеуказанные механизмы. В связи этим, мы рекомендуем цинк, как лечебное средство общего лечения при СКА. Рекомендуются сульфат цинка в следующих дозировках: 1-2 года по 22,5 мг; 3-4 года-45 мг;до 10 лет-60 мг и старше

- 90 мг в сутки.

В аптеках имеются и другие препараты сульфата цинка - цинктерал (таб. 124 и 200 мг), во время или после еды; цинкит (драже и таб. 3 и 10 мг). ТАБЛЕТКУ НЕ ДЕЛИТЬ, НЕ РАЗЖЕВЫВАТЬ! Дозы этих препаратов подбирать по содержанию сульфата цинка. Лечение проводить длительно, несколько лет подряд.

Аналогичный таковому у цинка эффект выявлен также у прокаина. Данная группа также может найти применение в современном лечении СКА, преимущественно при вазоокклюзивных кризах. Мы рекомендуем применять лидокаин. Имеются 1 и 2% растворы в ампулах по 5 и 10 мл и флаконы 50 и 100 мл; 2% в шприцах-ручках 2 мл; 4% в ампулах 5 и 10 мл и 10% 2 мл; глазные капли, 10% спрей для местного применения 38 г; 1% гель для наружного применения 30 и 50 г и 2,5% по 15 г в тубах. Суточная доза внутривенно струйно, за 3-4 мин., 100 мг или капельно (см. алгоритм лечения вазоокклюзионных кризов).

Как антисерповидноклеточное средство прелагались также цианаты, предупреждающие образование серповидных эритроцитов in vitro. Цианаты тормозят активность некоторых ферментов клеток, но, чтобы предупредить серповидность, нужны такие концентрации их в крови, которые могут быть

83

небезразличны для организма (112). Поэтому эти препараты не нашли клинического применения при СКБ.

В самые последние годы проводятся исследования по применению стволовых клеток при СКА (147). Авторы говорят об успешности экспериментов, хотя сомнения в этом остаются.

Дело в том, что в большинстве стран мира, в том числе и в России работа с эмбриональными тотипотентными и аниммуногенными стволовыми клетками запрещена в основном из-за позиции церкви. В связи с этим используются стволовые клетки, полученные из пуповинной крови или костного мозга - так называемые взрослые стволовые клетки. Последний тип клеток содержится у взрослого человека в крови, костном мозге, соединительной ткани и гладкомышечной ткани.

В эксперименте и, частично в клинике была показана возможность и целесообразность таких трансплантаций в целом ряде случаев тяжелой патологии. При длительно незаживающих переломах введение взрослых стволовых клеток в зону перелома способствовала значительному ускорению заживления. Многочисленные исследователи говорят, что при их введении в зону инфаркта миокарда наблюдается определенный эффект - частичное восстановление погибшего участка мышцы и компенсация сердечной недостаточности. Проведены также эксперименты по лечению инсульта с помощью введения таких клеток. Показана целесообразность их применения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, онкологических и аутоиммунных заболеваниях, болезни Альцгеймера и Паркинсона, повреждениях позвоночника и спинного мозга и т.д. Такое лечение болезней выделилось в отдельное направление и получило название восстановительной медицины.

Возможности терапии ССК были положительно оценены в США, Великобритании, Германии, Японии. Нью Йоркский Центр крови в 2005 году объявил о начале реализации программы «Национальная сеть банков стволовых клеток пуповинной крови» (Вестник службы крови в России, 2005,2,67), По его данным на эти цели в США на 2006 год выделено 15, а на 2007 - 30 млн. долларов. В данном центре банк пуповинной крови был создан еще в 1992 году. За прошедшее время стволовые клетки пуповинной крови получило 1700 пациента в США и 27 других странах, заготовлено более 27000 порций пуповинной крови.

В РАМН также принята программа изучения проблемы СК.

Европейский Союз (2003) считал, что использование взрослых стволовых клеток не порождает больших этических проблем, и определил прин-

84

ципы, которых необходимо придерживаться при их применении. Это уважение достоинства человека, информированное согласие, уважение частной жизни, конфиденциальность, справедливость, польза и др. Кроме того, по отношению к пациенту обязательно свободное информированное согласие, серьезная оценка соотношения риск/пол ьза и защита его здоровья (исключение передачи опасных вирусов, бактерий, токсинов, сведение к минимуму любого риска).

К сожалению, по работам отечественных авторов очень трудно судить о том, что они соблюдают эти рекомендации Европейского Союза. В опубликованных работах отечественных авторов нет даже упоминания о получения информированного согласия от донора на выделение стволовых клеток из пуповинной крови (или других тканей) и дальнейшего их использования. Коммерциализована сама процедура, что абсолютно противоречит Международным положениям по данным вопросам. Это свидетельствует о нарушении в России при работе со стволовыми клетками целого ряда этических проблем (информированного согласия, недопустимости материальной заинтересованности, необходимости решений этических комитетов и др.). Однако дело не кончается только этим. Нарушается также фундаментальный принцип этики «не навреди», ибо широко применяются технологии, эффективность и безопасность которых окончательно не доказана. Такое положение особо опасно и тем, что эти технологии взяты на вооружение и очень широко и бесконтрольно используются различными мошенниками, а правоохранительные структуры не предпринимают никаких действий по пресечению таких противозаконных деяний.

При работе с взрослыми стволовыми клетками остается также проблема гистосовместимости. При аллогенной пересадке (а пересадка от другого человека всегда аллогенна) неизбежны реакции гистосовместимости -трансплантат против хозяина и хозяин против трансплантата - с развитием реакции отторжения и гибелью клеток. Для уменьшения данных реакций необходимо проводить подбор стволовых клеток по антигенам гистосовместимости, - вопрос, который практически не решен в России из-за отсутствия банков стволовых клеток, регионарного эгоизма, и многих других бед современного российского общества дикого капитализма.

Кроме того, есть сведения, свидетельствующие о возможности тератогенного действия пересаженных клеток, их участия в развитии атеросклеро-тических бляшек в сосудах. Едва ли во всех тех учреждениях, где ныне используются взрослые стволовые клетки, есть условия для их объективной

85

проверки на все вирусы, бактерии, токсичность. В результате их пересадка может оказаться смертельно опасной для пациента. Следовательно, лечение чужеродными стволовыми клетками может нанести вред пациенту, то есть нарушает этический принцип «не навреди».

В решении данной проблемы идеальным вариантом является заблаговременная заготовка таких клеток у каждого человека. Для этого человек на каком-то этапе своей жизни (лучше в молодости, так как количество стволовых клеток с возрастом уменьшается) должен сдать небольшой объем своей нормальной ткани, из которой получают культуру стромальных клеток. Последнюю хранят в банке стволовых клеток - благо доказано, что клетки не теряют своих способностей индуцировать различные типы ростовых факторов при длительной криоконсервации. К сожалению, такой вид получения стволовых клеток при СКВ исключен, так как у них костный мозг поражен изначально.

Кроме того, остаются не решенными вопросы эффективности пересадок стволовых клеток пуповинной крови, их дедифференциации и последующей дифференциации в необходимый тип кроветворной клетки.

В самые последние годы показано, что аллогенные костномозговые стволовые клетки могут дифференцироваться в нормальные гемопоэтичес-кие клетки. Поэтому считается, что, их пересадка- единственный метод излечения больных от СКБ (49).

В литературе имеются сообщения о лечении СКА пересадками взрослых стволовых клеток. Первое такое лечение у 24 детей было проведено в 1988 году и после этого метод вошел в клиническую практику целого ряда стран. Поскольку переливаются аллогенные стволовые клетки, то, естественно, что у реципиентов возникают реакции несовместимости. В*связи с этим, для повышения успеха операции, применяются различные методики лечения больных как до пересадки, так и после нее. Одним из таких предоперационных подготовок считается назначение гидреа. По данным Brachet et al. (56) такое предварительное лечение значительно уменьшает возможность серьезных реакций несовместимости. Пересадка стволовых клеток от родственников 1-й линии (например, от здорового брата или сестры) значительно снижает риск трансплантационных реакций.

Одним из достижений последнего времени, сулящим в последующем возможность излечения болезни, является исправление дефекта гена на молекулярном уровне. В эксперименте с воздействием через ретро-вирусы (143) получены обнадеживающие результаты по исправлению дефектов

86

гена СКА и бета-талассемии. В настоящее время разработана следующая модель: берут нормальный ген бета цепочки, в один из его участков вводят последовательность, кодирующую микро РНК против мутантного участка зольного с валином вместо глютаминовой кислоты. Такую конструкцию с помощью лентивируса вносят в гемопоэтические клетки (ГМК) больного с марткерами Т34. Такие, полученные в культуре генетически модифицированные клетки, вводят пациентам с СКА.

В этом случае имеет место «двойной генетический удар» - ГМК будут вырабатывать нормальные бета цепочки. Одновременно микро РНК будет подавлять активность дефектного гена пациента. Все это приведет к постепенному замещению у пациента дефектного клона на здоровый, и он полностью излечится.

При внедрении в практику таких технологий и широком их применении можно ожидать потрясающих успехов в лечении всех ГП.

Нельзя не сказать несколько слов и о трансплантации костного мозга (ТКМ). Эта процедура на сегодняшний день считается единственной возможностью для излечения СКБ (104). Однако следует помнить принцип «лекарство не должно быть горше болезни». Дело в том, что предоперационная миелооблативная химиотерапия достаточно часто ведет к тяжкому заболеванию пациента и даже смерти. Это значительно ограничивает возможности ТКМ в лечении СКА. Кроме того, ТКМ в России не совместима с моралью и этикой вра-чевания, ибо процедура эта платная и стоит многие десятки тысяч долларов, которых нет у 95 и более % граждан.

МЕТОДЫ ОБЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА БОЛЕЗНЬ

В тех странах, где имеются очаги малярии, очень важно проводить противомалярийные терапевтические мероприятия.

Большое значение придается социально-экономическим условиям больных. Полноценное питание и высокий уровень общественного здравоохранения имеют немалое значение в поддержке качества жизни, в профилактике наслоений сопутствующих заболеваний, условий, способствующих кризам.

Систематическое диспансерное наблюдение позволяет осуществлять раннюю диагностику и контролируемое лечение осложнений СКА. Участковая служба и диспансеры должны широко использовать психотерапию, участвовать в трудоустройстве и своевременном определении трудоспособности больного человека.

87

Мероприятия по трудовой реабилитации способствуют восстановлению психоэмоционального равновесия. В необходимых случаях психотерапевтические мероприятия должны помочь больному человеку определить свое жизненное призвание.

Из других методик общего воздействия, особенно при гематологических нарушениях, следует отметить гемотрансфузии. В случаях гемолитической анемии следует применять трансфузию компонентов крови с одновременным удалением (экссангвинацией) соответствующего объема крови пациента или без этой процедуры. Переливание размороженных отмытых эритроцитов с экссангвинизацей приводит к подъему гемоглобина, снижению концентрации серповидных клеток и HbS в крови пациента из-за ее разведения и, таким образом, улучшению кровообращения, снижению угрозы окклюзии, нормализации оксигенации и питания тканей и органов больного. Кроме того, здесь срабатывает важный гомеостатический механизм - повышение уровня гемагокрита выше 35% приводит к постепенному уменьшению выработки костным мозгом красных кровяных телец, содержащих HbS.

С теоретической точки зрения все это создает условия для разрыва порочного круга, возникающего при образовании серповидных эритроцитов.

Таким образом, переливание эритроцитарной массы является необходимой процедурой для этих больных. Не следует переливать большое количество эритроцитарной массы однократно, чтобы не вызвать резкого повышения уровня НЬ с развитием серповидное™. В терапии планового порядка более целесообразны парциальные трансфузии через 7-10 дней (74). При гемотрансфузиях по этой методике наступает значительное улучшение, как за счет некоторого подавления собственного еритропоэза, так и за счет уменьшения числа серповидных эритроцитов из-за пониженного срока их выживаемости.

Показано, что переливание крови способствует значительному улучшению и веса и роста детей, больных СКА (185).

Не следует забывать, что при частых переливаниях эритроцитарной массы могут повыситься уровни сывороточного железа и ферритина, атакже развиваться гемосидероз внутренних органов (182).

Во избежание таких явлений необходим контроль за уровнем железа и

при необходимости введение дефероксамина (десферала) (или других

хелатов) подкожно из расчета40-50 мг/кг/м.т. в сутки. Длительное введение

данного препарата переносится не всеми больными, нередко они откаэы-

88

ваются от такого лечения. В связи с этим шли поиски препарата для приема per os. В настоящее время разработан и успешно внедряется в клиническую практику такой препарат - деферипрон (deferipron) - идут широкие клинические испытания (108).

В последние годы наметилась тенденция серьезного изменения в тактике гемотерапии при СКА. Дело в том, что при самой современной обработке крови - применении лейкофильтрации при заборе, исследовании образцов на реакцию Вассермана, ВИЧ-инфекцию, вирусы гепатитов, переливании ее через антитромботические фильтры, - все равно нет 100% гарантии от заражения этими инфекциями. Особенно риск возрастает для тех, кто вынужден прибегать к частым переливаниям компонентов крови. В связи с этим - гемотрансфузии - не самое лучшее лечение для больных СКА.

Наблюдения свидетельствуют, что при создании благоприятной семейно-бытовой обстановки, полноценном питании, обеспечении организма витаминами, профилактике малярии, проведении профилактического лечения для предотвращения болей и кризов — потребность в гемотерапии резко снижается (38).

Больным СКА следует регулярно назначать внутрь фолиевую кислоту до 5 мг в день. В ней особенно нуждаются беременные женщины. Немаловажную роль играет рациональное питание с высоким содержанием в пище белков и витаминов.

Имеются работы, показывающие большую пользу назначения альфа-токоферола (витамин Е) при СКА (100). Препарат назначался внутрь в дозе 6 мг в день, в течение 6 недель. Он оказал положительное влияние на целый ряд известных лабораторных отклонений: значительно увеличились СрОЭ, НЬ, процент HbF, осмотическая резистентность эритроцитов, уменьшилось число необратимо серповидных клеток, СКГЭ. Автор считает такое назачение витамина особенно ценным в детском возрасте. Gbenebitse et al. (88) показали, что этот препарат также улучшает сосудистый кровоток через уменьшение плазменной липидной пероксидации.

Одной из серьезных проблем СКА является проблема боли. Боли в различных областях (головные боли, боли в груди [«грудной синдром»], в брюшной полости и пояснице, костях и суставах и т.д.) — часть физической и социально-психологической проблемы таких пациентов. Боли возникают как в «спокойный» период из-за перманентной закупорки сосудов различных областей, так и в кризовых ситуациях, когда они достигают высоких степеней интенсивности (см. выше и/б нашего больного). Ниже мы приводим примерную схему купирования и лечения болей при кризовых ситуациях.

89

Однако снятие или профилактика болей в повседневной обстановке жизни имеет не меньшее, а, возможно, большее значение в улучшении качества жизни таких больных.

В методических аспектах болеутоления имеется 2 подхода. Первый, когда лечат «по требованию» (как при язвенной болезни) «заболело - принял лекарство, перестало - бросил». Второй подход предполагает проведение периодических профилактических курсов лечения противовоспалительными, анальгетическими и спазмолитическими препаратами. К сожалению, в настоящее время, как среди больных, так и среди врачей, распространен лишь первый подход. Между тем, есть работы, которые показывают превосходство второго подхода (176).

При втором подходе можно для курсов лечения предложить схемы лечения, включающие средства различных классов.

Если у больного чаще наблюдаются боли в брюшной полости может быть рекомендована следующая схема. Дюспаталин внутрь, за 15 -20 минут до еды по 1 капсуле 2 раза в день. Это современный миотропный спазмолитик, действующий преимущественно на гладкую мускулатура органов брюшной полости. Длительность приема на курс 2-3 недели. Запасными препаратами здесь могут быть но-шпа, дротоверин, ношпалгин. С противовоспалительной целью может быть применен один из доступных и безопасных анальгезирующих и противовоспалительных препаратов -парацетамол по I г внутрь, после еды, 3 раза в день в те же сроки. При интенсивных болях можно вводить его и внутримышечно и внутривенно в виде 15% раствора по 2- 4 мл. Одовременно назначается и пирацетам по 2 капсулы 2 раза в день. При выраженной интенсивности болей такое лечение может быть дополнено введением внутримышечно 2 мл 0,03% раствора отечественного опиоидного аналгетика - бупронала.

При кризах другой локализации из спазмолитиков предпочтительней бускопан (бутилскополамид бромид, гиосцина бутибромид). Он действует на гладкомышечную систему, значительно превосходя при этом и но-шпу и папаверин. Назначают его в виде драже по 100 мг 2-3 раз в день или в виде ректальных суппозиторий 3 раза в день. При интенсивности болей, возможно назначение внутривенно или внутримышечно 2 мл 2% раствора. При назначении этого препарата (особенно парентеральном) больных следует предупреждать о возможном спазме аккомодации - кратковременном ухудшении зрения, которое нормализуется спустя 15-20 минут после введения препарата. Остальные препараты те же, что и в первой схеме.

90

Разумеется, что схемы эти не догмы, они могут модифицироваться как в спазмолитиках, так и аналгезирующих средствах. Важно их систематическое -хотя бы раз в квартал аккуратное проведение. Как уже указывалось, они значительно улучшают качество жизни таких больных, уменьшают боли и кризы.

ТАКТИКА ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КРИЗОВ

ВАЗООККЛЮЗИОННЫЕ КРИЗЫ

Для снижения рисков вазоокклюзионньгх рисков в бытовой практике больных СКА следует предусмотреть ряд мер. Так, при необходимости оперативного вмешательства анестезию следует сводить к минимуму во времени. Накануне желательна внутривенная гидратация (5% глюкоза или физиологический раствор 500-1000 мл струйно, реополиглюкин 500 мл или реамберин 1,5% раствор 400-800 мл или инфезол 500 мл - капельно с частотой 60 капель в 1 минуту). Гидратацию следует продолжать и в последующие дни. Необходимо на