Структура эстральных и овариально-менструальных циклов млекопитающих

 

 

 

Общими для циклов всех млекопитающих животных оказываются процессы, происходящие в яичниках и составляющие овариальный цикл. Сходно развиваются и конструктивные процессы эндометрия. Различия сводятся к неодинаковым по интенсивности и продолжительности мор­фофизиологическим изменениям у разных представителей млекопитаю­щих животных.

Нет принципиальных различий и в самой общей характеристике секреторной стадии эндометрия, которая заключается в подготовке к возможной беременности, и в инволюции развившихся изменений в слу­чаях, если оплодотворения не произошло. При ложной беременности «простых» и «двойных» циклов, когда желтое тело менее активно, чем при истинной беременности, секреторные изменения эндометрия не до­стигают большой интенсивности. В менструальных циклах, безотноси­тельно к беременности, усиленные конструктивные процессы приводят в секреторной стадии к разделению мукозы матки на функциональный и базальный слои, с чем связано и менструальное кровотечение, представ­ляющее собою специфическую надстройку менструальных циклов.

Большим количеством экспериментальных наблюдений, проведенных над течением половых циклов самок приматов, окончательно установле­но, что менструальное кровотечение - последняя стадия менструального цикла, завершающая возвращение половой системы к состоянию покоя.

Овуляция происходит обычно (если не считаться с возможностью дополнительных овуляций) в конце пролиферативной стадии. У живот­ных до-приматов она сопровождается течкой, от которой в менструаль­ном цикле приматов остался лишь незначительный рудиментарный след в виде межменструальных кровотечений. У макаков резусов они отмеча­ются, по К. Гартману, в 90 циклах из 100, у павианов и шимпанзе реже, у человека очень редко и выражаются синдромом межменструальных болей. У остальных животных течка в большинстве циклов сопровожда­ется значительной деструкцией эндометрия матки. Только в «простых» циклах сумчатых и мышевидных грызунов (циклы изолированных самок) овуляция и течка не сопровождаются деструкцией маточного эндометрия.

Гомологом менструального кровотечения у животных можно считать деструктивные изменения эндометрия в конце секреторной фазы, кото­рые достигают значительного выражения и сопровождаются обильным выделением слизи и чешуек вагинального эпителия. У собак, например, выделения такого рода настолько обильны, что их называют «белой мен­струацией».

19

В половых циклах приматов отмечается еще один тип эндометриаль­ных кровотечений - знак плаценты, соответствующий периоду имплан­тации яйцеклетки, т. е. 3-4-ой неделе после начала прегравидного цик­ла; таких кровотечений нет у остальных млекопитающих.

Следует остановиться еще на одной стадии половых циклов, претер­певшей значительные изменения в ходе становления структуры менст­руальных циклов. Это стадия покоя, или диэструс, астральных циклов животных. У животных эта стадия может быть непродолжительной, если речь идет о циклах, следующих друг за другом, например, в течение брач­ного сезона, или длительной (анэструс), соответствующей покою половой функции между брачными периодами. В менструальных циклах обезьян, следующих один за другим на протяжении всего детородного периода жизни самки, стадия покоя, или диэструс-пауза, обычно располагается перед стадией пролиферации, в яичниках ей соответствует предфолликулярная фаза. Эта фаза в цикле у обезьян отличается значительными колебаниями продолжительности (от минусовых значений, когда очеред­ная пролиферация начинается в дни менструации, до недель и даже ме­сяцев, переходя в этих условиях в аменорею). В структуре половых цик­лов у женщин предфолликулярная фаза также имеется, и продолжитель­ность ее весьма изменчива. Наличие этой стадии можно определить с помощью цитологических и гормональных методов исследования. Уста­новление этой стадии в структуре женского менструального цикла помогло понять причины колебаний продолжительности половых циклов, не связанных с патологией. При некоторых условиях стадия покоя, гомо­логическая диэструс-паузе эстральных циклов животных, у женщин мо­жет значительно удлиняться, и тогда развивается физиологическая аме­норея. Ниже мы остановимся на этом явлении подробнее.

Эволюция половых циклов у млекопитающих. Черты сходства в структуре половых циклов млекопитающих животных (вклю­чая приматов) не случайны. Они обусловлены генетическим родством, общностью происхождения всего класса. К сожалению, из-за скудности сведений о структуре половых циклов у большинства представителей класса млекопитающих до сих пор еще нельзя представить себе с доста­точной полнотой эволюцию половых циклов.

Исходным типом циклов, вероятно, были астральные циклы «простой» формы, которые сохранились до настоящего времени у сумчатых живот­ных. У копытных и хищных животных структура половых циклов услож­нилась, и за счет добавления стадии ложной беременности она приобре­ла «двойную» форму. В отряде грызунов развились как простые циклы (сходные с циклами крольчих), так и полиморфные (циклы мышевид­ных грызунов: крыса, мышь), которые в зависимости от условий могут иметь «простую» или «двойную» форму с переходом в ложную беремен­ность. Конвергентно почти во всех отрядах животных у одной части со­хранилась спонтанная овуляция, у других развилась «зависимая» ову­ляция (опоссум, кошка, кролик).

Половые циклы приматов развились из эстральных циклов. Они со­хранили «простую» форму, спонтанную овуляцию, рудименты течки и диэструса, но в их структуре развились и дополнительные особенности - менструальное кровотечение, знак плаценты.

 

Изменчивость половых циклов

 

Мы показали, что структура половых циклов в ряду млекопитающих животных в общем сходна. На этой общей основе развиваются различ­ные типы циклов млекопитающих, характеризующие отдельные группы животных. Структура и тип полового цикла относятся к видовым физио­логическим особенностям и могут иметь таксономическое значение. Менее постоянными оказываются степень выраженности внешних прояв­лений циклов, продолжительность периодов составляющих и всего цикла

20

в целом. Видовые и индивидуальные изменения продолжительности половых циклов до последнего времени не привлекали к себе внимания.

Раньше всего в связи с запросами клиники началось всестороннее изучение половых циклов женщин. Долгое время существовало ложное мнение о постоянстве ритма менструаций. Считалось бесспорным, что циклы у женщин продолжаются 28 дней, так называемый лунный месяц. Возможно, это представление развилось под влиянием «лунной» теории менструаций, которая ставила циклические проявления женского орга­низма в связь с фазами луны.

Лишь в 40-х годах нашего столетия появились первые сведения об аритмичном течении половых циклов у женщин в норме. Сначала арит­мичность была признана для молодых женщин, находящихся в периоде становления половой функции. Позже колебания продолжительности по­ловых циклов были доказаны и для взрослых женщин. Хотя у молодых аритмичность, как правило, выражена сильнее. Постепенно, с возрастом, у женщин устанавливается более или менее постоянный ритм. И все же границы фактической изменчивости продолжительности половых циклов могут лежать в пределах от нескольких до десятков и сотен дней. Fluhman (1934) для менструальных циклов здоровых женщин установил пределы от 7 до 256 дней, Bartelmez (1951) -от 11 до 144 дней, Allen (1933) - от 13 до 84 дней и т. п. Как оказалось, лишь незначительная часть циклов имеет продолжительность, равную 20-30 дням (от 9 до 75%, по данным разных авторов).

Распределение женских менструальных циклов по продолжительности совпадает с нормальным. Наиболее частыми оказались варианты в 27-28-29 дней. Обращает на себя внимание асимметрия кривой со сдви­гом вправо. Это указывает на то, что имеется больше факторов для уд­линения, чем для укорочения половых циклов. Следует отметить, что в пределах границ колебания продолжительности половых циклов, уста­новленных на больших группах женщин, индивидуальные колебания мо­гут иметь свои, более ограниченные и постоянные пределы. Так, отчетли­во выделяются группы женщин, имеющих в среднем половые циклы в 21-22 дня, 25-27, 28-30 дней и более продолжительные.

Поскольку единственным бесспорно и легко регистрируемым прояв­лением цикла у женщин является менструальное кровотечение и просле­живание всей структуры цикла у них недоступно без применения специ­альных методов обследования, вопрос о том, за счет чего изменяется продолжительность половых циклов у здоровых женщин, долгое время оставался нерешенным.

И так же как вопрос об аритмии менструальных циклов у женщин был поднят и решен после того, как аритмия была установлена на обезьянах, Harlman (1934), так и изменения половых циклов по продол­жительности были поняты только после исследований, проведенных на обезьянах.

Мы вернемся к этому вопросу после знакомства с изменчивостью по­ловых циклов у обезьян и других животных.

К сожалению, в литературе почти нет данных о вариабельности поло­вых циклов у самок животных.

Самок белых мышей обследовала А. А. Кудрявцева (см. Алексеева, 1974). Под наблюдением было 10 самок. Вагинальные лаважи брались у них 1-2 раза в день. Для регистрации структуры цикла была приме­нена 4-балльная система (см. рис. 8).

На графиках отчетливо видно изменение продолжительности 100 по­ловых циклов у 10 мышей (по 10 циклов у каждой). Общая продолжи­тельность циклов изменялась от 3 до 20 и более дней. Видно также, что наиболее изменчивой у мышей оказалась стадия диэструса. Сходные данные были опубликованы в 1951 г. И. А. Эскиным. Хотя автор, изобра­жая графически циклы у крыс, выделял только течку, он, отмечая нару-

21

шения половых циклов у крыс под влиянием различных фармакологиче­ских воздействий, в тексте указывал, что прежде всего изменяется продолжительность интервала за счет удлинения диэструса. Сходные ука­зании можно «между строк» найти в работах многих авторов экспери­ментировавших на животных. Но мы не встретили работ, где бы прини­малась во внимание продолжительность составляющих цикл стадий, за исключением течки, время наступления и продолжительность которой обычно фиксируется.

Половые циклы и их изменчивость у самок обезьян. Половая функция обезьян изучалась многими авторами, и можно без преувеличения сказать, что половые циклы обезьян могут служить естест­венной моделью половых циклов женщин. Сходство структуры, выра­женности различных проявлений течения отдельных фаз цикла, изме­нения по продолжительности отдельных фаз и всего цикла в целом все это дало основания, с одной стороны, использовать половые циклы обезьян в качестве экспериментальной модели менструального цикла женщин, с другой стороны, сделало правомочным перенос данных, полу­ченных в процессе изучения половой функции обезьян, на человека.

Половые циклы макаков резусов впервые стал изучать Hartman (1932). Он обследовал 712 циклов у 42 самок колонии Карнеги и отметил большую вариабельность продолжительности циклов - от 9 до 200 дней, что и послужило основанием выступить против общеприня­того в те годы представления о постоянстве продолжительности половых циклов у женщин. Но Hartman не проанализировал причин изменения продолжительности половых циклов у макаков. В поисках нормы он просто отбросил все значения циклов, превышавшие 50 дней, и, оставив 392 цикла от 22 наиболее «благополучных» самок колонии, получил сред­нюю продолжительность циклов в 32,5 дня при Моде=28 дней. Это при­вело к удивительному сообщению Hartman о сходстве по продолжитель­ности половых циклов самок макаков с менструальными циклами жен­щин, в то время как другими авторами единодушно отмечалась большая продолжительность половых циклов у всех других видов обезьян, даже таких близких человеку, как шимпанзе.

Половые циклы и их изменчивость у самок павиа­нов гамадрилов. В условиях Сухумского питомника нами было проведено изучение 1684 половых циклов у 87 самок павианов гамадри­лов. Как оказалось, непременным внешним выражением цикла у павиа­нов было набухание половой кожи. Остальные части цикла могли раз­виваться по-разному, в зависимости от судьбы фолликула в данном цикле. Если имела место овуляция, то после отбухания половой кожи сразу или через несколько дней наступала менструация. После нее в течение нескольких дней половая кожа оставалась в покое, а затем раз­вивалось новое набухание. В таком полноценном цикле регистрировались все четыре фазы. Если цикл был ановуляторным, «холостым», то после отбухания половая кожа оставалась в покое, а затем снова начиналось набухание следующего цикла. Часть циклов у павианов переходила в беременность, и в этом случае можно было наблюдать только набуха­ние - отбухание половой кожи и далее - длительный период ее покоя на время беременности (около 6 месяцев). Из общего числа обследован­ных циклов 617 были менструальными, 748 - «холостыми», т.е. безменструальными, 316 - закончились беременностями.

Анализируя продолжительность набухания-отбухания половой кожи во всех циклах, мы обнаружили, что продолжительность набухания ока­залась одинаковой в среднем в циклах всех типов (табл 2). Очевидно, следует предположить, что продолжительность набухания, а вместе с ним и пролиферативной фазы цикла не зависит у павианов от судьбы цикла, от характера его второй части - будет ли она прегравидной или секреторной.

22

 

Установлена линейная зависимость между продолжительностью на­бухания половой колеи (b) и днем максимального набухания (а), а имен­но а = 0,635 b. Или: пролиферативная фаза цикла пропорциональна дли­тельности набухания в днях и составляет 0,635 последнего (Бочкарев, 1935).

Поскольку средняя продолжительность периода набухания-отбухания половой колеи для всей совокупности цикла была определена в 21.4 дня, средняя теоретическая продолжительность пролиферативной фазы цикла павианов гамадрилов составила 0,635х21,4= 13,6 дня.

Вторая регистрируемая часть полового цикла - покой половой колеи перед менструацией, или интерменструм, была прослежена в 620 цик­лах у 87 самок и оказалась равной в среднем 8,4 дня при ס = ±5,42 с колебаниями в пределах от 3 до 30 дней. Зная эту величину, можно вы­числить величину секреторной фазы в цикле павианов. Она составляется из части отбухания половой колеи после дня овуляции и предменструаль­ного периода покоя половой колеи. Весь период набухания продолжался в среднем 21,4 дня. Из них на долю пролиферативной фазы пришлось

13.4 дня, а для секреторной осталось 21,4-13,4=8,0 дня. Следовательно, общая продолжительность секреторной фазы должна равняться 8,0+8,4=16,4 дня. Как и в цикле женщин, секреторная фаза оказалась более длительной, чем пролиферативная.

Продолжительность менструального кровотечения исчислялась в целых днях. Этот период цикла был наименее изменчив. Для 620 циклов он в среднем был равен 2,5 дня при ס = ±0,45 (пределы колебаний 1-7 дней).

Среднюю теоретическую продолжительность половых циклов павиа­нов гамадрилов Сухумского питомника получили, сложив вычисленные средние значения всех фаз цикла: 13,4+16,4 + 2,5=32,3 дня.

Вычисленная для 613 циклов фактическая средняя продолжитель­ность оказалась несколько большей: М = 33,1 дня при ס = ±9,02. При этом за пределами М±3 סосталось 14 циклов. Один из них был 6-дневным, остальные - более 66 дней, т. е. превышали удвоенное сред­нее значение.

Между пролиферативной и секреторной фазами цикла был вычислен коэффициент корреляции, он оказался меньше 1. Можно с большим ос­нованием говорить, что нормальная изменчивость продолжительности менструального цикла, по-видимому, обусловлена комбинированием независимых колебаний продолжительности фаз цикла, вариабельность которых в норме невелика (в пределах М±3 ס).

Однако если продолжительность половых циклов у саамок павианов отсчитывать без учета структуры цикла, а просто от одной менструации до другой, то общая продолжительность циклов получится значительно большей, и эта разница будет образовываться за счет вариабельности предфолликулярной фазы, или паузы. На нашем материале продолжи-

23

 

 

 

тельность паузы колебалась от -8 до + десятков дней. В обработку мы включили только паузы до 33 дней, так как большие значения превышали среднюю продолжительность цикла и в этих случаях правомернее было говорить уже о выпадении очередного цикла, или об аменорее. Из 605 пауз больше половины имели значение от -8 до +2 дней, 181 пауза имела нулевое значение. За счет отрицательных значений средняя продолжительность паузы получилась несколько заниженной она равна 3,9 дня при ס = ±5,24.

Можно предполагать, что физиологически более нормальным поло­жением для циклов павианов является такое, при котором половые цик­лы следовали бы друг за другом без перерыва, без диэструс-паузы. Это положение согласуется и с особенностями изменений паузы у самок па­вианов гамадрилов Сухумского питомника, принадлежащих к разным поколениям. У привезенных в питомник самок паузы встречались почти во всех циклах и были более продолжительными. У самок, рожденных в питомнике, величина пауз в первом поколении увеличилась, а в следую­щем снова начала уменьшаться (рис. 2).

На основании всего изложенного мы считаем, что следует различать истинную вариабельность продолжительности менструальных циклов, когда удлинение идет за счет изменений активных периодов цикла - пролиферации, секреции и менструации, и мнимую вариабельность, обусловленную изменениями продолжительности неактивной части цик­ла - предфолликулярной фазы, или паузы. Мнимая вариабельность намного превышает истинную и маскирует ее.

Поэтому истинную продолжительность цикла можно получить, отбро­сив значения паузы (рис. 3). На гистограмме продолжительности поло­вых циклов павианов гамадрилов Мода = 29 дням. Правая ветвь более полога, что свидетельствует о тенденции циклов к удлинению. Если включить значения паузы, то Мода передвинется на значения 35-36 дней, а тенденция к удлинению циклов будет выражена еще ярче за счет специфических особенностей паузы.

Сопоставляя эти данные с полученными Hartman, мы видим, что вычисленная без учета паузы средняя продолжительность половых цик­лов павианов также сближается со средней продолжительностью поло­вых циклов макаков и человека. Тем самым установленное Hartman противопоставление продолжительности половых циклов макаков всем остальным видам приматов оказывается несостоятельным по отношению к павианам, в частности.

Обширные данные имеются в литературе о половых циклах шимпан­зе. Yong, Yerkes (1943) описали их циклы, отметив большие и хорошо развитые набухания половой кожи, которые позволяли точно регистр ц- ровать структуру циклов. Авторы выделили фазу покоя половой кожи перед набуханием и назвали ее «preswelling phase». Они отметили про­должительность этой фазы наряду с другими фазами цикла в каждом цикле у каждой самки и включили ее в продолжительность цикла. При этом авторы получили среднюю продолжительность циклов на неде­лю больше, чем у макаков и павианов. Если же пересчитать данные Yong и Yerkes, не принимая во внимание значение пауз, то и у самок шимпанзе средняя продолжительность циклов уменьшится до 28,5 дня при Моде=29 дням. Из работы этих авторов с очевидностью следует, что, как правило, у шимпанзе удлинение циклов происходит за счет паузы, или предфолликулярной фазы. Этот вывод подтверждается и в работе Erikson (1963). Автор тщательно изучал половые циклы у самки шимпанзе. Он пользовался методом вагинальных мазков, регистрацией всех внешних проявлений цикла и оценкой величины набухания по объемным муляжам. Два последовательных цикла продолжались 41-46 дней. При этом секреторная фаза составляла 12 и 15 дней, а про­лиферативная (вместе с паузой) 26 и 34 дня. В третьем цикле самка

25

была овариектомирована, когда набухание достигло максимума. В яич­никах у шимпанзе впервые было обнаружено свежее желтое тело, кото­рое автор и описал, отметив большое сходство с желтым телом яичника женщин. Половые циклы у двух самок гиббонов колонии на о. Сант-Яго наблюдал и описал Carpenter (1941). За 1-й день цикла он принимал начало менструального кровотечения. Для 17 половых циклов гиббонов средняя продолжительность оказалась равной 29,7 дня при ס = ±4,l дня и границах колебаний от 21 до 43 дней.

К сожалению, в литературе имеется мало сведений о половых циклах других видов обезьян. Но сходство структуры цикла и общность причин удлинения циклов в норме, установленная для всех изученных приматов (макаков и павианов нескольких видов, шимпанзе, гиббонов и человека), позволяет считать эти закономерности общими для всех видов приматов. Видовые различия сводятся к вариациям степени внешних проявлений цикла (наличие или отсутствие половой кожи, течки, менструации).

Открытие в структуре цикла приматов предфолликулярной фазы (гомолога диэструса у современных грызунов) помогло понять некото­рые особенности вариабельности женских половых циклов по продолжи­тельности.

Широкую известность приобрели работы Ogino (1930) и Knauss (1934), которые путем большого количества лапаратомий установили, что овуляция у женщин в большинстве случаев наступает за 12-16, чаще за 14 дней до начала менструации. Из обследованных Огино па­циентов только у 20% отмечались регулярные 23-29-дневные циклы. У остальных 80% продолжительность циклов колебалась как в сторону 21-22 дней, так и удлинялась до 40-45 и более дней. Поэтому оказа­лось особенно интересным постоянство дня овуляции по отношению к окончанию цикла, проявившееся, несмотря на нерегулярность последних. Согласно вычислениям Огино - Кнаусса, общая продолжительность полового цикла женщин зависит от вариабельности по продолжительно­сти его первой половины, тогда как вторая, соответствующая сек­реторной стадии в норме, почти не изменяется.

Представляется маловероятным, чтобы у здоровой женщины фолли­кулярная фаза, во время которой начинается рост яйцеклетки и проис­ходит созревание фолликула, могла значительно изменять свою продол­жительность - от 9 дней в 21-дневном цикле до 20-25 и более дней при циклах в 35-40 дней и далее. Если бы структуру цикла у женщин можно было бы так же легко прослеживать, как в циклах обезьян, обла­дающих половой кожей, очевидно, предфолликулярная фаза давно была бы выделена и стало бы ясным, что именно ее изменения определя­ют во многих случаях аритмичность, свойственную половым циклам здо­ровых женщин. Вероятно, по аналогии с циклами других приматов пауза у женщин также стремится при нормальной жизнедеятельности к нуле­вому значению. Однако пауза легко приобретает положительную продол­жительность и, удлиняясь, изменяет общую продолжительность цикла. Теоретически можно рассчитать длительность отдельных стадий женско­го полового цикла. При 28 29-дневном цикле 14 дней приходятся на сек­реторную фазу (по Огино-Кнауссу). Остальные 14-15 дней составля­ются из 3 4 дней менструации, 7 8 дней пролиферативной стадии и 3-4 дней паузы.

О том, что в структуре половых циклов у женщин действительно имеется период паузы, или предфолликулярная фаза свидетельствуют наблюдения П. В. Бочкарева (1937), который у многих женщин отмечал пониженную десквамацию вагинального эпителия растягивающуюся после менструации при удлиненных циклах на много дней пока не начинался нормальный цикл. Сходные данные приводил в своей работе и И. Д. Арист (1940). Многочисленные литературные данные были сумми­рованы А. А. Машковцевым, которые говорят о том что у женщин в

26

яичниках после окончания цикла (после менструации) фолликулы обыч­но не превышают определенного диаметра и могут находиться в таком состоянии неопределенно долгое время, а затем начинают расти, что яв­ляется началом нового цикла.

Убедительные подтверждения наличия стадии относительного покоя яичников после окончания одного и до начала другого цикла были полу­чены путем прямых определений количества половых гормонов в моче у женщин. Начиная с С. Е. Файермарк (1945), определявшей содержа­ние фолликулина в моче биологическим путем, и в многочисленных рабо­тах последующих лет, в которых приводятся результаты определения половых гормонов на протяжении всех фаз циклов, почти в каждом слу­чае после окончания менструации экскреция эстрогенов некоторое время колеблется, не превышая некоего низкого уровня, и лишь позже начинает увеличиваться. Чем более длителен цикл, тем продолжительнее этот период низкого уровня экскреции эстрогенов, т. е. продолжительнее пауза (предфолликулярная фаза).

При определении эстрогенов в цикле у павианов мы в период низкого уровня экскреции не отмечали активности половой кожи. Набухание начиналось только тогда, когда уровень экскреции поднимался выше порогового.

В заключение следует отметить, что половые циклы грызунов, обезь­ян и человека весьма изменчивы по продолжительности даже в нормаль­ных условиях существования и при отсутствии патологии. Однако эта изменчивость преимущественно создается за счет изменения продолжи­тельности не активной части цикла, а периодов диэструса и его гомолога в половых циклах приматов - предфолликулярной фазы, или паузы. Собственно цикл, его активная часть, слагающаяся из процессов роста и развития фолликулов и желтых тел, процессов достаточно детермини­рованных и определенных, также может изменяться во времени, но в значительно более узких пределах.