Нейрогуморальная регуляция экстрагенитальной цикличности

 

Выделив волнообразность жизненных функций, которая охватывает весь организм и определяется течением половых циклов, в качестве осо­бого экстрагенитального ритма жизнедеятельности, мы поднимаем вопрос

80

о том, какие силы вызывают эту ритмичность, что управляет ею и каковы конкретные механизмы экстрагенитальных циклов.

Согласно фактическим данным, в течение половых циклов активно меняется деятельность нервной системы, общая реактивность и рези­стентность организма. С другой стороны, на течение и структуру поло­вых циклов большое влияние оказывают внешние факторы, которые стимулируют половые циклы, тормозят их развитие в целом и течение отдельных фаз и, наконец, могут приводить к полному выключению.

Поскольку речь заходит о внешних влияниях на ход половых циклов, необходимо признать ведущую роль за центральной нервной системой, связывающей внешнюю среду организма с его внутренней средой. Не­посредственными регулировщиками циклических изменений являются тропные и половые гормоны, и это тоже бесспорно, так как всякая цик­личность у самок исчезает после овариектомии.

Нельзя считать, что механизм создания и регуляции волнообразности жизненных функций выяснен до конца, но обилие эксперименталь­ных данных и обобщения, выполненные физиологами репродуктивной си­стемы и эндокринологами, делают возможным получение общего пред­ставления о причинах и механизмах, лежащих в основе этого своеобраз­ного биологического ритма.

В литературе имеется огромное количество работ, демонстрирующих изменения половой функции животных, и в частности половой циклич­ности самок, под влиянием меняющихся функциональных состояний же­лез внутренней секреции. Не меньше работ посвящено изменениям по­ловой функции и половых циклов у самок под действием различных ча­стей нервной системы, вплоть до коры больших полушарий.

Значительно меньше исследований было выполнено по вопросам из­менений, происходящих в различных железах внутренней секреции в связи с половыми циклами самок.

Надпочечники. Нами была выполнена работа на крысах сам­ках, у которых определяли динамику лактатдегидрогеназы в некоторых органах и попутно - вес самих органов в связи с половыми циклами (Юдина и др., 1968). Фазы полового цикла определялись у крыс по ва­гинальным мазкам, окрашенным раствором Люголя по Papanicolaou (1932).

В третьей фазе цикла, т. е. в течке, вес надпочечников у всех обсле­дованных самок увеличивался по сравнению с фазами покоя и после течки. Видимо, специальные исследования, если они будут предприняты, обнаружат различия в связи с течением половых циклов в соотношении корковой и мозговой частей надпочечников, в соотношении слоев коры и их строения у самок разных видов животных, обезьян и у человека.

Отчетливые различия в строении коры надпочечников у коров были прослежены по фазам полового цикла (Лемешко, 1958). В межтечковом периоде клубочковая зона узкая, хорошо отграничена, липидов содер­жит мало. Еще меньше липидов в мозговом слое. Аскорбиновой кисло­ты мало в клубочковом слое и много в пучковом и сетчатом.

Предтечка характеризуется широкой клубочковой зоной, граница ее с пучковой сглажена. Липидов много, особенно в клубочковой зоне. Уве­личилось и содержание аскорбиновой кислоты. В остальных слоях ко­личество липидов и аскорбиновой кислоты уменьшилось. В течке все эти особенности усиливались. После течки - все изменения возвращались к исходным.

Вопрос о динамике выделения 17 КС у женщин в связи с течением половых циклов следует считать нерешенным. Большинство авторов не обнаружили фазовых изменений в выделении этих гормонов. Ряд авто­ров нашли волнообразные изменения экскреции 17 КС по фазам полово­го цикла у женщин. Как правило, изменения были невелики, увеличение

81

выделения обнаруживалось в середине цикла, к овуляции. Об увеличе­нии экскреции 17 КС у женщин во вторую и третью неделю менструаль­ного цикла сообщил Е. И. Кватер (1967). Есть наблюдения, демонстри­рующие нарастание экскреции 17 КС у женщин в пролиферативной фазе цикла с максимумами выделения на 6-9-й и на 15-19-и дни, считая от первого дня менструации (Нестерова, 1961). Циклические изменения 17 КС по дегидроэпиандростерону ДНА у женщин обнаружил Джеймс (James, 1961). ДНА был низким в начале и в конце цикла и возрастал до 1,9-3,7 мг/24 часа к середине цикла. Фракционирование мочевых С¹⁹ стероидов у женщин показало отсутствие связи в соотношении фрак­ций с фазами полового цикла (Каримов, 1965) или меньшее количество андростерона в первой фазе цикла (Какушкина, Орлова, 1960).

Отсутствие определенных изменений в выделении 17 КС в связи со сменой фаз половых циклов у женщин данных, демонстрирующих влия­ние яичников на функцию надпочечников.

Волнообразная динамика выделения 17 КС у самок морских свинок была установлена Brook с соавторами (1960): количество 17 КС мочи отчетливо было наиболее высоким в фазе течки, во все остальные пе­риоды цикла уровень выделения оставался невысоким. В выделении 17 кетогенных стероидов связь с циклом обнаружена не была.

Тщательное, день за днем, определение выделения суммарных 17 КС у самок павианов гамадрилов позволило установить отчетливые изме­нения уровня экскреции этих метаболитов по фазам половых циклов. У четырех самок было обследовано по два полноценных цикла и уста­новлено, что уровень выделения, несмотря на значительные колебания день ото дня, был более высоким во второй половине цикла (рис. 18) (Алексеева, 1974).

Яичники. У половозрелых женщин количество выделяемых эстро­генов находится в связи с развитием и сменой фаз половых циклов. Хотя абсолютные значения экскреции эстрогенов, полученные с помощью различных методов определения, значительно различаются, все же дина­мика выделения эстрогенов, как суммарных, так и каждой из фракций в отдельности, совпадают у разных авторов.

Некоторое разногласие существует лишь в отношении количества пи­ков экскреции. По одним авторам, их в женском цикле два - в период овуляции и в середине секреторной фазы. По другим - три пика; в этих случаях дополнительный пик экскреции определяется на 6-7-й день после первого дня менструации. В 28-дневном цикле этот пик соответст­вует началу пролиферативной стадии цикла. Установлено что эстрогены секретируются в основном яичниками - от 60 до 400 мкг/24 часа. Надпо­чечники в норме продуцируют лишь незначительную часть эстрогенов, не более 15-30 мкг/24 часа (Diczfalusy et al., 1961).

Близкие значения величины продукции эстрогенов яичниками у здо­ровых женщин получили с помощью изотопных методов.

Braun и др. (1958) вычисляли количество продуцируемых организмом эстрогенов за сутки по величине их суточной экскреции исходя из того, что при введении эстрогенов не более 16% их выводится с мочой. По его данным в фолликулиновую фазу цикла яичник продуцирует от 70 до 340 мкг/24 часа, а в фазу желтого тела - меньше, не более 160-200 мкг/24 часа. Методом изотопного разведения для фолликулиновой фазы были найдены величины секреции от 35 до 288 мкг/24 часа, а для лютеиновой фазы - от 60 до 187 мкг/24 часа

Сходство в структуре менструального цикла у самок различных приматов в большой степени определяется сходным течением овариального цикла. Доказано, что у самок обезьян яичники по своему строению и по функции весьма сходны с яичниками человека.

В яичниках у половозрелых обезьян, как и у женщин, растут и атрезируются примордиальные фолликулы, на фоне их несколько фоллику-

82

 

лов в каждом цикле созревают, но в норме овулирует лишь один из них. К слову можно напомнить, что многоплодие реже встречается у обезьян, чем у человека. Случаи рождения двойни почти в 10 раз более редки (по наблюдениям в Сухумском питомнике обезьян).

Выделение эстрогенов у макаков резусов с мочой биологическим тес­тированием изучали Dorfman и Wagenen (1941). Они установили, что у неполовозрелых самок и самцов различий в выделении эстрогенов и андрогенов нет. У половозрелых самок выделение эстрогенов с мочею достигает от 2 до 12 и. е. за 24 часа. У самцов - от 1.1 до 2,5 и. е. за 24 часа.

Отметили большую вариабильность выделения у самок, очевид­но связанную с половыми циклами. У беременных самок количество вы­деляемых суммарных эстрогенов значительно увеличивается, достигая 10-460 и. е. за 24 часа (Алексеева, 1974).

Allen с сотрудниками изучали выделение тиелина у беременных шим­панзе (1935) и у шимпанзе небеременных (1936), определяя эстрогены в моче биологическим путем. Они показали, что у самок шимпанзе с мо­чой выделяются эстрогены. Количество их невелико в начале цикла, возрастает с развитием набухания половой кожи, достигает наибольших ве­личин в дни максимального набухания половой кожи и снова уменьша­ется в секреторной стадии цикла. У беременных шимпанзе выделение эстрогенов с мочой во много раз больше, чем у небеременных.

У павианов гамадрилов выделение суммарных эстрогенов и их от­дельных фракций изучалось химическими методами (Алексеева, 1961, 1963).

Было установлено, что уровень выделения суммарных эстрогенов у молодых обезьян самок и самцов не различается до приближения перио­да созревания. Перед первым набуханием половой кожи у молодых са­мок выделение эстрогенов приобретает волнообразный характер. Мы наблюдали это у неполовозрелой самки павиана Арапки и у других. У неполовозрелого самца Ларна за такое же время наблюдения отмеча­лись незначительные колебания экскреции, без выраженных подъемов (Алексеева, 1974).

Прослежены были также суточные и сезонные колебания экскреции суммарных эстрогенов (рис. 19).

У четырех половозрелых самок павианов гамадрилов выделение эст­рогенов суммарных и по фракциям определялось на протяжении 2-3 по­ловых циклов. Установлено, что выделение эстрогенов повышается в

       83

 

середине цикла, на границе второй и третьей трети секреторной стадии цикла. В ряде циклов определяется еще один пик эстрогенов - в начале пролиферативной стадии. Этот пик экскреции отмечался, по нашим на­блюдениям, в случаях удлинения половых циклов за счет его первой по­ловины.

Приводим две типичные кривые экскреции эстрогенов у самок павианов гамадрилов (рис. 20, А, Б).

У женщин с нормальным циклом количество прогестерона в фолли­кулярной фазе составляет 0,10-0,42 мкг/100 мг плазмы, к овуляции по­вышается до 1-2,06 мкг/100 мг, затем снижается до 0,70 мкг/100 мл в лютейновой фазе (Riondel et al., 1965).

У обезьян определение прегнандиола сначала дало отрицательные ре­зультаты, что послужило обоснованием для заключения о принципиаль­но различных путях метаболизма прогестерона у обезьян и человека.

Первыми установили отсутствие прегнандиола и его эпимеров в моче у самок макаков резусов Westfals и Bukston (1939), Marker и Hartman (1940). Авторы пользовались весовым методом Элеоноры Веннинг, значи­тельно менее чувствительным, чем современные методы, и не нашли да­же следов прегнандиола в моче у самок макаков в цикле, при беремен­ности и даже после нагрузки большими количествами прогестерона. Од­новременно в параллельных условиях они определяли прегнандиол и находили его в моче у женщин. В 1961 г. Schort, Eckstein, не повторяя определения прегнандиола у макаков, предложили свои объяснения причин отсутствия прегнандиола в моче у макаков, что позволило резко выделить их из всех обследованных на прегнандиол мочи животных и послужило основанием для заключения о принципиальных различиях в метаболизме прогестерона у обезьян (макаков) и человека.

Факт представлялся тем более странным, что у макаков, как и у че­ловека и у многих животных - у лошадей, коров, овец, собак и пр., уда­ление яичников не прерывает беременности. Очевидно, и у них прогесте­рон вырабатывается тканями плаценты в достаточных количествах для

84

сохранения беременности. Уровень прогестерона в крови у макаков ока­зался тоже сходным с установленным для женщин (Forbs, Hooker, 1950). Концентрация прогестииа в амниотической жидкости также ока­залась сходной у макаков и у женщин. Уточняя эти данные, Schort (1958) повторил исследование плаценты и нашел в плаценте у макаков значительно более низкое содержание прогестерона, чем нашли упомя­нутые выше авторы. Он определил для плаценты макаков содержание прогестерона в 35-88 мг/кг ткани, а для плаценты женщины он при па­раллельном определении установил 2220 мг/кг ткани.

Более низкий уровень прогестерона нашел Schort и в плазме макаков по сравнению с плазмой человека. Forbs и др. в 1950 г. сообщили об ис­следовании уровня прогестерона в крови у самок макаков резусов в свя­зи с половыми циклами. Во' время менструации и сразу после нее уро­вень прогестерона в крови был низким, он повышался в середине цикла и во второй фазе держался на высоком уровне, но в конце фазы сни­жался.

Прогестерон в крови у макаков резусов определяли в связи с поло­выми циклами и беременностью и нашли, что в плазме у макаков содер­жится от десятых долей микрограмма до 1-5 мкг/1 мл. В первой фазе цикла низкая концентрация, повышение происходит резко, за 2-3 дня, в начале секреторной стадии цикла, наибольшие значения были найде­ны на 18-20-й дни цикла (если за начало цикла считать начало набухания половой кожи). Если цикл переходил в беременность, то увеличе­ние содержания прегнандиола продолжалось и концентрация его дости­гала 7-8 мкг/мл на первом месяце и далее изменялась волнообразно, то повышаясь, то понижаясь, на всем протяжении беременности (Ramirez, 1964).

В то же время в моче самок шимпанзе прегнандиол был обнаружен даже весовым методом (Fisch et al., 1942). У беременных шимпанзе ав­торы определили величину экскреции в 2 мг за сутки в среднем. Fisch вы­делил 48 мг свободного и 30 мг измененного прегнандиола из мочи кастрированной самки шимпанзе сразу после введения ей 3 гдезоксикортикостерона.

У других представителей низших узконосых обезьян (у медвежьих павианов) du Toit (1956) исследовал экскрецию прегнандиола ежеднев­но на протяжении полового цикла и нашел, что в первой фазе выделение не превышало 0,4 мг в сутки, в дни овуляции увеличилось до 0,7 мг и к концу секреторной стадии снова снизилось до 0,2 мг/24 часа.

Детальное изучение динамики выделения прегнандиола методом Клоппера, Мичи и Брауна, включающего ацетилирование и двукратное хроматографирование на окиси алюминия (1955) было проведено в Су­хумском питомнике обезьян на самках павианов гамадрилов (Алексеева, Григоренко, 1964). В опыте было пять половозрелых самок с нормальны­ми циклами, прирученных к содержанию в мочесборных клетках. Определения прегнандиола производились в дни, когда происходили измене­ния в течении полового цикла, регистрируемые по описанной выше схеме.

В фолликулярной фазе было проведено по четыре определения: в день.начала цикла - первый день набухания половой кожи, в дни, когда на­бухание достигало величины, оцениваемой двумя и тремя баллами, и непосредственно перед овуляцией. В лютеиновой фазе было сделано по 3-4 определения, последнее - перед менструацией.

Отмечены большие индивидуальные различия в уровне экскреции пре­гнандиола. Так, у обезьяны Неры выделение не превышало 60 мкг/24 ча­са, а у остальных выделение достигало 190 и 220 мкг/24 часа. Отчетливо проявилась связь между величиной экскреции и фазами половых циклов. В пролиферативной стадии цикла у всех трех самок выделение прегнан­диола было сначала небольшим, в пределах 18-30 мкг, затем увеличи-

85

 

валось до 60-135 мкг к концу стадии. После овуляции выделение прегнандиола было более высоким, чем до нее, и в лютеиновой фазе цикла самки выделяли с мочею от 60 до 220 мкг в сутки. Самые большие ве­личины выделения были получены у самок в дни, когда завершалось отбухание половой кожи. За несколько дней до конца лютеиновой фазы выделение резко снижалось.

Параллельно нами определялась экскреция прегнандиола у женщи­ны и, как выяснилось, динамика выделения оказалась весьма сходной у женщины и у самок павианов. Но у женщины за сутки выделялось зна­чительно больше прегнандиола - в первой фазе от 0,5 мг до 1,2 мг, во второй фазе от 4-5 мг до 1,9 мг. Самки павианов выделяли меньше пре­гнандиола не только абсолютно, но и относительно: на 1 кг тела обезья­ны выделяли от 10 до 14 мкг, тогда как у женщины на 1 кг веса тела вы­делялось не менее 90 мкг (рис. 21).

Соматотропный гормон определялся (Алексеева, 1974) в гипофизах у забитых в разных фазах половых циклов крыс и мышей с помощью микроэлектрофореза на полиакриламидном геле последующим сканиро­ванием колонок на МУФ-4 и вычислением процентного соотношения дис­ков, образованных на колонке белковыми фракциями аденогипофиза. При этом мы определяли относительные количества соматотропного гор­мона и прослеживали изменения его по фазам полового цикла (рис. 22).

Как видно на графике, количество соматотропного гормона нараста­ло у крыс и у мышей в предтечке и было наибольшим в течке (статисти­чески достоверно).

Установлено, что у самок крыс и мышей по фазам половых циклов изменяется относительное количество пролактина, а именно оно увели­чивается в фазах течки и послетечки (рис. 22, Б) (Алексеева, 1974).

Приведенные данные об изменениях функций желез внутренней сек­реции в связи со сменой фаз половых циклов у самок животных и обезьян еще фрагментарны (см. рис. 26, Б).

Однако они указывают на принципиальное сходство с хорошо изу­ченными фазовыми изменениями функций желез внутренней секреции у женщин в связи с менструальными циклами и свидетельствуют об ак­тивном участии желез внутренней секреции в формировании экстрагенитального ритма жизнедеятельности организма женских особей.

Остаётся открытым вопрос о существовании и локализации полового центра в ЦНС. Нами были проведены опыты, которые позволяют вы­сказать некоторое суждение по этому вопросу.

В экспериментах по воссозданию половых циклов у павианов-кастратов было показано, что необходимым и достаточным условий для цикличности оказывалось введение половых гормонов. Получило подтверж­дение предположение о наличии особого высшего нервного полового центра, бисексуального в своих потенциях. Развитие в направлении женского циклического типа реакций определялось фолликулярным гормоном. В отсутствие этого гормона развивался мужской ациклический тип реакций.

86

Эти положения получили подтверждение в опытах на кры­сах (Gorski, Wagner, 1965). Авторы показали, что половые различия в типах секреции гипоталамических релизинг-факторов (мужской - аци­клический и женский циклический тип секреции) формируются у крыс в первые 10 дней после рождения. Если у новорожденного крысенка при­остановить резерпином секрецию тестикулов или кастрировать его и пе­ресадить на 3-й день жизни яичники, то у него можно получить цикличе­ский женский тип секреции гипоталамических факторов и гормонов ги­пофиза.

 

 

В опытах на самках обезьян был проведен и получил теоретическое обоснование взгляд на одну из актуальных проблем женской клиники — на функциональные маточные кровотечения как на результат потери ритма во взаимодействии высшего нервного центра, гипоталамуса и гипо­физа, с одной стороны, и половой сферой - с другой, как на нарушения цикличности выработки половых гормонов. Успешность опытов с дли­тельным введением гормонов бесплодным самкам с ациклическими менструациями позволила обосновать рациональную гормональную те­рапию функциональных маточных кровотечений у женщин и дать прак­тические рекомендации о безвредности повторения курсов гормонотера­пии в течение 6 и более месяцев (Кватер, 1967).

Было показано, что регулярным введением половых гормонов у са­мок обезьян можно получить менструальные циклы заранее намеченной продолжительности. Длительным применением гормонов можно закре­пить «воспитанный» ритм на более или менее длительный срок. Получен­ные в опытах циклы оказались полноценными, они сопровождались вос­становлением экстрагенитальной цикличности и способности к зачатию и деторождению. В заключение следует обратить внимание на общебио­логический аспект экстрагенитальной цикличности. По сути дела все рас­смотренные выше волнообразные изменения жизнедеятельности в связи с половыми циклами сводятся к изменениям реактивности. Идет ли речь об изменениях проницаемости капилляров или pH различных тканей, о выделении и скорости секреции гормонов или возрастающей активности ферментов, динамике темповой адаптации зрительного прибора или мор­фологических изменениях в структуре энергетических фабрик клетки ми­тохондрий и т. п. - результирующей всех проявлений экстрагенитальной цикличности, всех этих частных взаимосвязанных и взаимовлияющих из-

87

менений реактивности являются изменения общей реактивности и рези­стентности женских особей. В последние годы пробудился интерес к половым различиям в реактивности. В 1965 г. А. С. Султаналиев показал половые различия в чувствительности к повреждающему действию электротока. Из группы в 200 мышей по 100 каждого пола погибло 62 самца и 43 самки, причем чувствительность самцов (по степени по­ражения) оказалась более высокой.

Сообщают о более высоком и быстром подъеме уровня кортикосте­роидов в плазме крови у самок в ответ на стрессовые воздействия и о том, что период полураспада кортикостерона у самок крыс значительно короче, чем у самцов (13 мин. вместо 20 мин.) (Kitay, 1961).

Значительные различия в метаболизме гипоталамуса установили Моguilevski с соавторами (1968). Среди жителей Аляски у женщин обна­ружили более низкую концентрацию цезия¹³⁷ в тканях тела и более мед­ленное накопление этого изотопа с возрастом (Boni, 1969). Половые различия в реакциях на внешние воздействия в том числе и на патогенные, давно известны в клинике.

Установлено, что женщины чаще заболевают тифами, скарлатиной,, дифтерией а мужчины - полиомиэлитом, гриппом, эпидемическими эн­цефалитом и менингитом. Из сердечно-сосудистых заболеваний для жен­щин более характерны анемии, тромбозы, эмболии, для мужчин - ги­пертония, инфаркт миокарда, эндо-мио-перикардиты, гемофилия, атеро­склероз (Schulz, 1954; Горизонтов, 1966). Специальное изучение смерт­ности от лейкозов в г. Минске и области за 1958-1967 гг. показало, что заболевания и гибель от острых форм лейкоза, от хронического лимфо-лейкоза и лимфогрануломатоза наблюдаются преимущественно среди мужского населения. Даже мальчики до 5-летнего возраста заболевали острым лейкозом вдвое чаще, чем девочки (Данилов, Ненадкевич, 1971). Почти все заболевания органов дыхания чаще встречаются у мужчин: гангрена легких, энфизема, пневмонии, бронхиты, лимфогрануломатоз, бронхоэкстазия, tbc. Правда, за последние годы случаи рака легкого участились и у женщин, видимо, в связи с курением. У женщин чаще, чем у мужчин, отмечаются холециститы, желудочно-кишечные заболе­вания, у мужчин - язвы желудка и 12-перстной кишки. Разнообразнее у женщин нервная клиника - неврозы, психозы, истерии. Больше слу­чаев диабета, ожирения. Из эндокринопатий у мужчин встречаются чаще Адиссонова болезнь, карликовый нанизм и гигантизм, у женщин - базедовая болезнь, микседема.

К сожалению, лишь в отдельных случаях обращалось внимание на физиологическое состояние женщин и заболевания сопоставляли с по­ловыми циклами. Оказалось, что такие преимущественно женские забо­левания, как скарлатина и дифтерия, чаще начинаются в дни, когда на­иболее снижаются бактерицидные свойства крови (третий пик экскреции эстрогенов?). Вероятно, имеется связь и между другими заболеваниями и экстрагенитальными циклами женских особей. Но таких наблюдений нет.

Половые различия ярко выражены и в таком интегративном показателе реактивности, как преимущественное выживание и большая про­должительность жизни женских особей. Широко известная для животных и обезьян, эта закономерность установлена и по отношению к че­ловеку. Механизм формирования этих различий ещё непознан. Он, очевидно, связан с половыми различиями, с половым диморфизмом, а это значит, прежде всего, с экстрагенитальной циклической динамикой жизненных функций женских особей.

88

 

Глава III