Клиренс креатинина как мерило СКФ: возможности и ограничения

Многочисленными исследованиями было установлено, что между показателями клиренса креатинина и клиренса инулина имеется тесная корреляция. Именно поэтому до недавнего времени клиренс креатинина являлся общепризнанным мерилом СКФ [4-7,15]. В исследованиях М.Я. Ратнер, однако, было показано, что только в условиях минутного диуреза от 1,5 до 2,5 мл/ мин, нередко трудно достижимого при ХПН, клиренс креатинина достаточно надежно характеризует СКФ. В то же время суточный клиренс креатинина, наиболее широко используемый в таких случаях, отражает ее существенно менее точно [4].

К настоящему времени появились новые данные, еще более ограничивающие ценность определения клиренса креатинина как мерила СКФ. Во-первых, установлено, что креатинин не только фильтруется в почечных клубочках, но и секретируется канальцами, причем не только при тяжелом повреждении почек, как предполагалось ранее, но и в норме. Таким образом, клиренс креатинина (Ссг) может быть представлен как сумма объемов плазмы крови, очищающихся от креатинина посредством фильтрации и секреции, то есть:

Ccr = GFR + TScr.

где Ссг - клиренс креатинина, GFR - КФ, a TScr - объем плазмы, из которого креатинин за тот же период времени удален посредством канальцевой секреции. Очевидно следует, что клиренс креатинина завышает показатель СКФ именно на величину этого второго слагаемого. Показано, что у здоровых лиц клиренс креатинина может превышать истинную величину КФ на 10-40%, а при поражениях почек и при ХПН это завышение еще значительнее и оно трудно предсказуемо, Хотя секреция креатинина может быть ингибирована такими медикаментами, как циметидин или триметоприм, тем не менее эти методики не нашли широкого применения. Кроме того, определение суточного клиренса креатинина сопряжено и с другими методическими ошибками, обусловленными, в частности, погрешностями при сборе суточной мочи, а также вариабельностью экскреции креатинина с мочой, Последняя представляет собой разность между генерацией креатинина в организме (Gcr) и внепочечной его элиминацией (Есг):

UcrxV = Gcr-Ecr.

где Ucr - концентрация креатинина в моче, V - объем мочи за определенный промежуток времени.

Обозначая в приведенном уравнении экскрецию креатинина с мочой как

Ucr х V = GFR x Per + Tscr.

где Ucr x V - экскреция креатинина с мочой, GFR x Per - клубочковая фильтрация креатинина, Tscr - канальцевая секреция креатинина, и преобразуя его далее, получаем:

Per = (Gcr - TScr - Есг) / GFR.

Таким образом, очевидно, что уровень креатинина в сыворотке крови определяется как СКФ, так и канальцевой секрецией, генерацией в организме и внепочечной элиминацией креатинина.

Креатинин образуется главным образом в мышцах в процессе метаболизма креатина. Соответственно его генерация пропорциональна мышечной массе, и у мужчин она в среднем выше, чем у женщин. Точно так же образование креатинина у молодых выше, чему пожилых. Именно различия в генерации креатинина в организме главным образом и определяют влияние пола, возраста и расы на концентрацию креатинина в плазме крови при одинаковом уровне КФ.

При мышечной гипотрофии генерация креатинина снижена, и, как следствие, его уровень в плазме крови ниже, чем при той же величине КФ и сохранноймышечноймассе.Поэтомуу больных с белково-энергетической недостаточностью концентрация креатинина в плазме крови не отражает истинной СКФ. То же самое - не адекватное СКФ снижение уровня креатинина крови - наблюдается и при длительном соблюдении малобелковой диеты, ибо определенное количество креатинина образуется из креатина, содержащегося в мясных продуктах.

Говоря о внепочечной элиминации креатинина. следует подчеркнуть, что при нормальной функции почек она минимальна, но при ХПН значимо возрастает вследствие деградации креатинина в кишечнике, обусловленной избыточным ростом бактерий в тонкой кишке. При выраженной ХПН доля креатинина, экскретируемого кишечником, может достигать 2/з от общего объема его экскреции. В таких случаях концентрация креатинина в плазме крови не отражает его выделение с мочой, и клиренс креатинина, рассчитанный как Ucr х V/ Per, завышает истинную величину СКФ, что делает неправомерным его использование.

Таким образом, в настоящее время становится все более очевидным, что при хронических заболеваниях почек показатели как уровня креатинина в плазме крови, так и измеренного клиренса креатинина могут лишь ограниченно использоваться для оценки СКФ.

Этот тезис в Рекомендациях подтверждается результатами исследований Shemesh и соавт., которые изучили соотношение между клиренсом инулина и клиренса креатинина у больных с гломерулярными заболеваниями почек. Авторы установили, что, несмотря на достаточно тесную корреляцию между этими показателями, примерно в 40% случаев при нормальных значениях концентрации креатинина в плазме крови и клиренса креатинина СКФ, определенная по клиренсу инулина, оказывается сниженной.

Другие ограничения клиренса креатинина как мерила СКФ связаны с особенностями методики определения креатинина в сыворотке крови. Традиционно для этого использовался щелочной пикрат, который дает одинаковое окрашивание как с креатинином, так и с рядом некреатининовых хромогенов, что приводит к завышению концентрации креатинина в крови и соответственно к занижению показателя клиренса креатинина.

Интересно, что при более детальном изучении этого вопроса выяснилось, что по случайности завышение СКФ (канальцевая секреция креатинина) и ее занижение (выявление в крови, наряду с креатинином, и хромогенов) примерно друг друга уравновешивают, так что измеренный клиренс креатинина близок к истинной СКФ. Однако этот эффект уравновешивания исчез с появлением современных биохимических анализаторов, в которых используются методики, менее чувствительные к уровню некреатининовых хромогенов и дающие в сравнении со старым, традиционным методом со щелочным пикратом более низкий уровень креатинина. В то же время ошибка измерения, обусловленная канальцевой секрецией креатинина, осталась. Как следствие, клиренс креатинина, измеренный с использованием современных биохимических анализаторов, завышает истинные значения СКФ.

В заключение этого раздела рекомендаций авторы суммируют факторы, влияющие на уровень креатинина плазмы крови. Он возрастает:

1. при заболеваниях почек, когда снижается КФ. хотя при этом гиперкреатининемия и несколько сглаживается вследствие канальцевой секреции креатинина и/или снижения его генерации;
2. при потреблении большого количества мясных продуктов - вследствие транзиторного повышения генерации креатинина, хотя этот эффект и может сглаживаться преходящим усилением КФ:
3. при действии триметоприма и циметидина, ингибирующих канальцевую секрецию креатинина;
4. при действии флуцитозина и некоторых цефалоспоринов (псевдоповышение вследствие взаимодействия с иминогидролазой и пикриновой кислотой, реакция Яффе);
5. при кетоацидозе (псевдоповышение вследствие взаимодействия с пикриновой кислотой в щелочной среде - реакция Яффе).

С другой стороны, креатинин плазмы крови снижается при:

1. снижении мышечной массы - вследствие снижении генерации креатинина, что весьма характерно для детей, пожилых и пациентов с недостаточным питанием;
2. белково-энергетической недостаточности (снижении генерации креатинина вследствие снижения мышечной массы и потребления мяса).

Альтернативные методы оценки скорости клубочковой фильтрации

Альтернативой клиренс-методам является расчет СКФ по легкоизмеряемым параметрам. Первоначально для этой цели использовался просто показатель, представлявший собой величину, обратную креатинину сыворотки крови. Соответственно при измерении креатинина в мг/дл использовалась формула: Ссг = СКФ = 100/Рсг. Однако такая оценка сопряжена с теми же погрешностями, которые рассмотрены выше.

Поэтому позднее, в начале 70-х г. были предложены специальные формулы, учитывающие не только креатинин плазмы крови, но и возраст, вес и пол. Из 23 таких формул Рабочая Группа рекомендует к использованию только 4, 2 из которых предложены для взрослых, 2 другие - для детей.

Одна из методологически наиболее корректных формул, полученная по данным измерений, выполненных у 236 пациентов, была предложена в 1976 г. Кокрофтом и Голтом [10]. Согласно этой формуле КФ может быть рассчитана как

КФ = [(140 - возраст) хвес тела (кг) х 0,85 (для женщин)]/ [814 х креатинин сыворотки (ммоль/л)].

При измерении уровня креатинина в крови в мг/дл в этой формуле вместо коэффициента 814 используется 72.

Надежность формулы Кокрофта и Голта для оценки СКФ была изучена позднее рядом других авторов. В исследованиях, включавших от 100 до 1775 взрослых с уровнем КФ в диапазоне от 10 до 120 мл/мин, данные расчетов по формуле Кокрофта и Голта были сопоставлены с показателями СКФ, определенными наиболее точными клиренс-методами (по клиренсам инулина. 1251-иоталамата, 99пТс - DTPA и Cr EDTA). Оказалось, что расчетные показатели отклоняются от измеренной СКФ, как правило, на (-14%) - (+25%) и в 75% случаев - не более чем 30%. Эти данные позволили рекомендовать формулу Кокрофта-Голта как достаточно надежный метод оценки СКФ в клинической практике.

В последние годы все большее признание получает уже упоминавшаяся выше формула MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), согласно которой:

КФ = 6,09 x (креатинин сыворотки в ммоль/л)^-0,999 х (возраст)^-0,176 х (0,762 для женщин) х (1,18 для афроамериканцев) х (мочевина сыворотки в ммоль/л)^-0,17 х (альбумин сыворотки в г/л)^0,318.

В этой формуле при измерении уровня креатинина в крови в мг/дл и определении вместо мочевины азота мочевины величина коэффициента 6,09 заменяется на 170, Надежность этой формулы была изучена в группах, включавших 1070 и 558участников. Оказалось, что более чем в 90% случаев отклонения результатов расчета по формуле MDRD не превышали 30% от показателей измеренной СКФ. Только в 2% случаев ошибка превышала 50%. Таким образом, есть основания считать, что эта формула надежнее оценивает СКФ, чем формула Кокрофта-Голта. Однако данные по этому поводу пока еще все же ограничены.

В более углубленных исследованиях была сопоставлена точность четырех различных вариантов формулы MDRD и сколь-нибудь значимых различий между ними в этом отношении не выявлено. Поэтому для клинических целей в Рекомендациях дается сокращенная формула MDRD, согласно которой:

СКФ (мл/мин/1,73м2) = 186x(Scr)^-1,154 x (возраст)^-0,203 х (0,742 для женщин) = ехр(5,228 -1,154 x ln(Scr) - 0,203 x ln(возраст) - (0,299 для женщин) + (0,192 для афроамериканцев).

где Scr - креатинин сыворотки.

Авторы Рекомендаций подчеркивают, что все более увеличивается количество исследований, демонстрирующих, что сбор суточной мочи для измерения СКФ не более (а часто менее) надежен, чем расчеты с использованием приведенных формул. Как уже отмечено выше, важным исключением из этого может быть определение СКФ у лиц, соблюдающих вегетарианскую диету или получающих в качестве пищевых добавок креатин, а также при отклонениях в мышечной массе (ампутация, белково-энергетическая недостаточность, мышечное истощение), поскольку эти факторы не принимались специально во внимание при разработке предсказывающих формул.

У детей рекомендуется оценивать КФ по формуле Шварца (1976):

КФ (мл/мин) = 0,55 х рост/креатинин сыворотки крови

или по формуле Кунахана-Баррата (1976):

КФ (мл/мин/1,73 м2) = 0,43 х рост/креатинин сыворотки.

Расчеты как по той,так и по другой формулам в большинстве случаев (более чем в 70%) дают результаты с отклонением от показателя СКФ, измеренного классическим клиренс-методом, в пределах, не превышающих 30%, что вполне достаточно в клинической практике, Авторы Рекомендаций отмечают, однако, ограниченность числа исследований, оценивающих точность формул расчета СКФ у детей.

Обсуждая возможности и ограничения предлагаемых новых подходов, авторы обращают специальное внимание на то, что любой из предлагаемых методов расчета СКФ основан на измерении уровня креатинина сыворотки крови. Это, в свою очередь, предполагает допущение стабильного состояния пациента, при котором может быть рассчитана средняя скорость генерации креатинина. Соответственно такие расчеты СКФ ненадежны при нестабильной СКФ (при острой почечной недостаточности), как и при ряде других состояний, таких, как крайнее увеличение/уменьшение мышечной массы, необычное избыточное/недостаточное потребление креатина с пищей (см. выше). Состояния, при которых расчет СКФ по предлагаемым формулам ненадежен и может потребоваться ее измерение, включают:

1. крайние значения возраста и размеров тела;
2. тяжелую белково-энергетическую недостаточность или ожирение;
3. заболевания скелетных мыщц;
4. пара- или тетраплегию;
5. вегетарианскую диету;
6. быстро меняющуюся функцию почек;
7. состояния перед назначением препаратов с выраженным нефротоксическим эффектом.

Наконец, расчет СКФ по формулам существенно менее надежен в 1 -2-й стадиях нефропатий, когда возможны гиперфильтрация и гипертрофия действующих нефронов, что и поддерживает нормальный уровень суммарной КФ.

В положении 5 рассматриваются методические подходы к выявлению и оценке протеинурии.

Как уже отмечено выше, в норме с мочой экскрети-руется ничтожное количество белка, и стойкое повышение его экскреции является признанным маркером почечного повреждения. Экскреция определенных типов белка - альбумин или низко молекулярные глобулины -зависит от типа патологии почек Так, альбуминурия характерна для диабетического гломерулосклероза и других гломерулярных болезней, а также гипертонических поражений почек, тогда как повышенная экскреция низкомолекулярных глобулинов является чувствительным маркером тубуло-интерстициальной патологии.

Касаясь терминологии, авторы выделяют обозначения, такие, как <<протеинурия>>, когда речь идет об экскреции с мочой общего белка или альбумина и других специфических белков; <<альбуминурия>>, если имеется в виду повышение экскреции с мочой именно альбумина, и «микроальбуминурия», означающая экскрецию альбумина выше нормы, но не выявляемую тестами на общий белок.

Новым и практически наиболее важным положением этого раздела Рекомендаций является отказ от сбора мочи за определенное время (за ночь или за 24 часа), Вместо этого предлагается оценивать экскрецию белка или альбумина (как у взрослых, так и у детей) по отношению его концентрации к концентрации креатинина (см. выше) в порции мочи, собранной произвольно в любое время, хотя более предпочтительным все же является первая утренняя порция.

При проведении скрининга приемлемо использование тест-полосок на общий белок или альбумин. При положительном результате (1+ или более) белок должен определяться далее количественно (по соотношению «белок либо альбумин/креатинин»), причем эти исследования повторяются в течение 3 месяцев. Если за этот период не менее двух количественных тестов, выполненных с интервалами 1-2 недели, оказываются положительными, следует констатировать стойкую протеинурию и далее обследовать пациента.

В случаях, когда скрининг проводится в группе взрослых с повышенным риском болезней почек, рекомендуется контролировать альбумин мочи, используя для этой цели альбуминовые полоски или отношение альбумин/ креатинин. В то же время, если скрининг проводится среди детей, причем не страдающих сахарным диабетом, то в таких случаях, учитывая специфику структуры патологии почек в детском возрасте, следует определять не альбумин, а общий белок мочи. Если протеинурия была выявлена при исследовании случайной порции мочи, ее ортостатическую природу надо исключать повторными измерениями белка в первой утренней порции мочи.

Контроль развития диабетической нефропатий у детей имеет некоторые возрастные отличия. Если ребенок страдает сахарным диабетом более пяти лет и находится в постпубертатном периоде, то у него, как и у взрослых, должна контролироваться альбуминурия, Во всех других случаях сахарного диабета у детей скрининг и мониторинг следует проводить так же, как и у детей без диабета.

При установленном заболевании почек протеинурия должна оцениваться только количественно. При этом рекомендуется измерять отношение альбумин/креатинин, тогда как отношение «общий белок/креатинин>> более приемлемо при высоком (от более 500 до 1000 мг/г) значении показателя альбумин/креатинин.

В положении 6 рассматривается диагностическое значение других маркеров поражения почек, таких, как изменения мочевого осадка и данных визуализирующих исследований.

Авторы отмечают, что хотя альбуминурия/протеинурия является и высокочувствительным признаком гломерулярной патологии, тем не менее исследование осадка мочи и результаты визуализирующих исследований могут иметь не менее важное диагностическое значение, особенно если они анализируются одновременно с оценкой протеинурии. Специальное значение это имеет при распознавании сосудистых, тубулоинтерстициальных и кистозных поражений почек, не имеющих специфической симптоматики. Осадок мочи рекомендуется исследовать также при обследовании лиц с повышенным риском заболевания почек.

Клетки в мочевом осадке могут происходить как из почек, так и из любого участка мочевого тракта и наружных половых органов. В то же время цилиндры формируются только в почках в результате конденсации в канальцах белка Тамма-Хорсвелла - высокомолекулярного гликопротеина, происходящего из эпителия дистального нефрона. Цилиндры включают в себя материалы, находящиеся в просвете канальца: клетки и клеточные фрагменты, кристаллы, жир, профильтрованные белки.

Дифференциальный диагноз персистирующей гематурии очень широк и включает гломерулонефриты, тубуло-интерстициальные нефриты, сосудистую патологию и урологические заболевания. Выявление эритроцитарных цилиндров позволяетутверждать, что причиной гематурии является гломерулонефрит. Измененные эритроциты также указывают на гломерулярную патологию. Лейкоцитурия, особенно если выявляются и лейкоцитарные цилиндры и/или мононуклеары, может указывать на тубуло-интерстициальный нефрит, но она возможна и при различных формах гломерулонефритов, при которых она сочетается с гематурией. Эозинофилы в моче наблюдаются при аллергическом тубуло-интерстициальном нефрите.

В Рекомендациях указывается, что для распознавания заболевания почек нередко может быть достаточным даже однократное исследование осадка мочи, однако при отсутствии его изменений и высоком риске нефропатии исследование необходимо повторять.

Мочевые полоски содержат реагенты, чувствительные к эритроцитам (гемоглобину), нейтрофилам и эозинофилам (лейкоцитарные эстеразы) и бактериям (нитриты), и поэтому выявление этих клеток не требует специального исследования осадка мочи. Однако полосками невозможно выявить канальцевый эпителий, липиды или цилиндры. Кроме того, мочевые полоски не позволяют обнаружить кристаллы, грибы или паразитов, и в таких случаях надо специально исследовать осадок мочи.

Визуализирующие исследования позволяют распознать урологическое заболевание. Они рекомендуются при повышенном риске заболевания почек вследствие уролитиаза, инфекций или обструкции мочевого тракта, при пузырно-мочеточниковом рефлюксе, а также при кистозной болезни почек. Указанием на обструкцию мочевого тракта или пузырно-мочеточниковый рефлюкс является гидронефроз, выявляемый при ультразвуковом исследовании. Присутствие кист, видимых при УЗИ как множественные, отдельные макроскопические кисты или как двустороннее увеличение почек, свидетельствует о рецессивной или аутосомно-доминантной кистозной болезни почек Повышенная эхогенность коры - неспецифичный, но чувствительный показатель гломерулярной, интерстициальной или сосудистой патологии.

Следует иметь в виду, что визуализирующие исследования с применением йодсодержащего контраста сопряжены с риском острого повреждения почек, особенно у больных с исходным снижением их функции, Поэтому решение об их применении должно быть всесторонне взвешенным.

Обсуждая конкретные вопросы интерпретации патологии в осадке мочи и структурных изменений, выявляемых визуализирующими методами, авторы останавливаются также и на диагностическом значении несколько реже определяемых мочевых маркеров экскреции низкомолекулярных белков и лизосомального фермента М-ацетил-р-Б-глюкозамидазы (NAG). В Рекомендациях подчеркивается, что оценка именно этих двух признаков подчас имеет ключевое значение для распознавания канальцевой патологии.

В целом же новые мочевые маркеры еще ожидают своего изучения.

Список литературы:

1. Багдасарян А.Р. Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для торможения прогрессирования хронической трансплантационной нефропатии: Автореф. дисс.... канд. мед. наук М.: 2004.
2. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2001 г. Нефрология и диализ 2004; 6; 1:4-46.
3. Гинецинский А.Г. Методы количественной оценки функции почек В кн.: Физиологические методы в клинической практике. Л.: 1952: 139-184.
4. Ратнер М.Я. Оценка почечных функций и классификация их расстройств при заболеваниях почек В кн.: Ратнер МЯ, Серов В.В., Томилина НА Ренальные дисфункции. М: Медицина 1977: 32-54.
5. Тареев Е.М. Нефриты. М: Медгиз 1958: 667.
6. Тареев Е.М. Хроническая почечная недостаточность. Основы нефрологии. М.: 1972; 1: 196-234.
7. Шюк О. Функциональное исследование почек 2-е изд. Прага: 1981: 344.
8. Brenner В.М., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. The losartan renal protection study-rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). J R A A S 2000; 1: 328-325.
9. Campistol J.M., Inigo P., Larios S. et al. Role of transforming growth factor-b1 in the progression of chronic allograft nephropathy. Nephron Dial Transplant 2001; 16; Suppl 1: 114-116.
10. Cockrqft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine Nephron 1976; 16: 31.
11. Lin J., Valeri A.M., Markowitz G.S. et al. Angiotensin converting enzyme inhibition in chronic allograft nephropathy. Transplantation Mar. 15, 2002; 73; 5: 783-788.
12. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classification Stratification. A J К D 2002; 39 (2 Suppl. 1): Sl-266.
13. Ritz E., Mogensen C.E., Cordonnier D. Renal failure due to diabetes mellitus. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Ed by Davison AM., Cameron J.S., Grunfeld J.-P, Kerr D.N.S., Ritz E., Winearls Ch.G. 2-nd ed. Oxford, New York, Tokio: 1998; 3: 2273-2293.
14. Rustom R., Paraoan M.T., Sells R.A. et al. Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors on Progression to End Stage Renal Failure in Chronic Vascular Rejection. Transplant Proceedings 2001: 33: 1175-1176.
15. Smith H.W. Principles of renal physiology. New York: 1956: 237.