Патологические желтухи новорожденных

 

В настоящее время выработаны критерии, по которым неонатолог может быстро, не дожидаясь анамнеза с летальным исходом, распознать патологическую желтуху:

 

§ Появление желтухи в первые сутки жизни

§ Уровень билирубина более 220 мкмоль/л и выше

§ Почасовой прирост концентрации билирубина более 5 мкмоль/л в час

§ Длительность желтухи более 14 дней

§ Появление желтухи после 14-го дня жизни

 

 

Новорожденный с гемолитической болезнью

 

Желтухи, обусловленные повышенной продукцией билирубина, или гемолитические: наследственные эритроцитарные мембранопатии, энзимопатии, гемолитическая болезнь новорожденных вследствие изоиммунизации. 

 

Гемолитические желтухи связаны с повышенным образованием неконьюгированного билирубина. Источником этого билирубина являются эритроциты, которые по определенными причинам начинают интенсивно разрушаться в клетках макрофагальной системы. Причинами могут быть:

 

§ Иммунологическе конфликты, которые лежат в основе патогенеза гемолитической болезни новорожденных. Антирезусные или антигрупповые антитела матери облепляют эритроциты плода, что приводит к их разрушению в селезенке(гемолитическая болезнь новорожденных).

 

§ Наследственные дефекты мембран эритроцитов, которые приводят к понижению их осмотической резистентности и опять же интенсив-ному разрушению селезенкой (наследственный микросферцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара).

 

§ Наследственные ферментоптии эритроцитов, которые заключаются в дефектах ферментов, обеспечивающих энергетический обмен эритроцитов и, как следствие, быструю гибель (недостаточность глюкозо–6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов).

 

§ Наследственные гемоглобинопатии деформируют эритроциты, что приводит к их интенсивному захвату селезенкой и гемолизу (серповидноклеточная анемия и талассемия).

 

Как видно из приведенного списка, все патогенетические цепочки этих болезней проходят через орган разрушения эритроцитов – селезенку. Это формирует некоторые общие черты всей группы желтух, для которых специфичны:

 

§ Спленомегалия и гепатомегалия

§ Нормохромная анемия

 

Сочетание бледности кожи с желтушностью создает особый цвет кожи этих больных – лимонный (лимонная желтуха).

 

 

Гемолитическая болезнь новорожденных возникает в результате несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору или группам крови. Уже во внутриутробном развитии у плода происходит интенстивный гемолиз эритроцитов, увелиичвается селезенка, печень, происходит отравление организма билирубином. Если первая беременность с иммунологическим конфликтом заканчивается относительно благополучно, то вторая и третья уже ни к чему хорошему не приводят.

В клинической картине превалирует желтуха либо врожденная, либо появляющаяся в течение первых суток жизни. Кожа ребенка имеет лимонный оттенок. Билирубинемия неуклонно нарастает, на фоне чего может появляться неврологическая симптоматика интоксикации.

 

Гемолитическая болезнь новорожденных протекает в виде отечной, желтушной и анемической форм:

· Желтушная форма – самая распространенная. Ребенок рождается живым, но с выраженными симптомами анемии и желтухи.

· Анемическая форма – самая легкая, при ней нет видимой желтухи,

· Отечная форма наиболее тяжелая и проявляется врожденной анасаркой, выраженной анемией, гепатоспленомегалией. Такие дети нежизнеспособны.

Гемолитическую болезнь новорожденных разделяют на три степени тяжести по лабораторным показателям, что определяет прогноз и лечение.

 

Степень тяжести	Гемоглобин	Билирубин	Отеки	Прогноз
Легкая	больше 140	меньше 80	небольшие	Благоприяятный
Средней тяжести	90-110	80-130	асцит	Относительно благоприятный
Тяжелая	менее 90	больше 130	анасарка	плохой

 

При легком течении достаточно проведения консервативной терапии, которая проводится и при других формах гемолитической желтухи.

 

При гемолитической болезни новорожденных средней степени тяжести и тяжелой требуется проведение операции обменного переливания крови.

 

Профилактические мероприятия для предупреждения развития гемолитической болезни новорожденных должны начинаться в женской консультации. Всех женщин с резус-отрицательной I группой крови ставят на учет. В процессе беременности определяют уровень антиD – антител, контролируют состояние плода и определяют показания для досрочного родоразрешения.

Всем женщинам в первый день после родов вводят анти-D-глобулин.

 

Микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского–Шоффара. Это наследственная рецессивная мутация белка спектрина мембран эритроцитов. В результате они имеют сферическую форму и меньшие размеры. Такие эритроциты имеют хрупкую мембрану и легко разрушаются при самых различных воздействиях. У больных детей периодически возникают гемолитические кризы, которые проявляются нарастающими симптомами желтухи и анемии. Криз может быть спровоцирован инфекционным заболеванием, медицинским вмешатель-ством, приемом сульфаниламидов. Как правило, у больных детей криз возникает в первые часы жизни из – за перенесенного в родах стресса и гипоксии. Ребенок становится беспокойным, перестает брать грудь, появляется желтизна кожи и слизистых. Может потемнеть моча, потому что часть эритроцитов разрушается не в селезенке, а прямо в кровотоке и выделяет свое содержимое – гемоглобин – прямо в кровь. Криз завершается за несколько дней благополучно – билирубин выводится, свободный гемоглобин тоже. Анемия постепенно нивелируется. Но время от времени эти приступы повторяются во время всей жизни больного. В анализе крови ребенка выявляются микросфероциты, что может быть подтверждением диагноза.

 

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Дефект фермента проявляется низкой активностью пентозофосфатного пути окисления глюкозы, что приводит к недостаточности восстановительных потенциалов в эритроците. Дефектный ген рецессивный, сцепленный с Х- хромосомой. Поэтому мальчики всегда болеют тяжело, а девочки могут болеть в субклинической форме (гетерозиготное носительство).

Мембрана эритроцита становится очень чувствительной к дейтсвию окислителей и разрушается намного раньше срока (50 дней против 120 в норме). Аналогично болезни Минковского – Шоффара, дефицит Г6Ф дегидрогеназы проявляется гемолитическими кризами в ответ на вирусные инфекции, прием сульфаниламидов и пр. У новорожденных криз провоцируется в первые часы жизни родовым стрессом. Кризы обычно благополучно разрешаются, но повторяются снова и снова. Морфологические изменения эритроцитов при этом виде анемии отсутствуют, точный диагноз поставить очень тяжело.

 

Талассемия и серповидно-клеточная анемия. Это наследственные рецессивные гемоглобинопатии из группы нестабильных гемоглобино-патий. Эритроциты с таким гемоглобином легко разрушаются и вызывают гемолитические кризы.

 

Гомозиготная талассемия (болезнь Кули) проявляется спустя пару месяцев после рождения при замене фетального гемоглобина взрослым, синтез которого невозможен. В результате в эритроцитах накапливается большое количество тетрамеров α - цепей. Эти тетрамеры обуславливают образование нестабильного гемоглобина, который повреждает мембраны эритроцитов и приводит к гемолити-ческому кризу.

 

Серповидноклеточная анемия в гомозиготном варианте – все происходит примерно так же, как и при болезни Кули. По мере замены фетального гемоглобна на дефектный гемоглобин S у больного ребенка начнутся периодические гемолитические кризы.

 

Гематомы в периоде новорожденности также могут стать причиной гипербилирубинемии. Наличие у ребенка больших размеров кефалогематом, субкапсулярных гематом паренхиматозных органов, массивных кровоизлияний в мягкие ткани сопровождается повышением концентрации неконьюгированного гемоглобина и желтухой.

 

 

Желтухи, обусловленные пониженным клиренсом билирубина гепатоцитами, или конъюгационные.

 

Эта группа желтух вызывается нарушением захвата неконъюгированного билирубина печенью. Сам билирубин вырабатывается в обычном объеме, эритроциты у больного нормальные, усиленного гемолиза нет. Практически все заболевания – наследственные дефекты ферментных систем конъюгации билирубина, хотя есть и вторичные формы конъюгационных желтух. Клиника этой группы заболеваний отличается от предыдущих: она плавно возникающая и неотступно протекающая. У ребенка возникает желтуха на третий день – ну, как и положено, но проходить она отказывается. Концентрация билирубина держится постоянно повышенной, но не на критических цифрах (правда, есть исключения).

 

Большинство этих желтух удается купировать назначением фенобарбитала (пробное лечение), которй вызывает активацию фермента глюкуронилтрансферазы. Наличие или отсутствие эффекта от фенобарбитала имеет важное диагностическое значение.

 

Синдром Жильбера - наследственное заболевание, которое передается по аутосомно-доминантному типу. Причиной является наследственное нарушение захвата билирубина гепатоцитами вследствие недостаточности рецепторных белков. У новорожденных заболевание поначалу имеет вид транзиторной желтухи: возникает на третий день, состояние ребенка не страдает, но желтуха не хочет проходить. Случаев ядерной желтухи при синдроме Жильбера не бывает. Прогноз благоприятный – человек так и живет с повышенным билирубином. Больные похожи на испанцев (такой у них цвет кожи). Назначение фенобарбитала приводит к резкому уменьшению желтушности, что может расцениваться как подтверждение диагноза.

 

Синдром Криглера–Найяра: тяжелое заболевание, связанное с наследственным нарушением активности глюкуронилтрансферазы. Выделяют I тип синдрома – полное отсутстсвие фермента и II тип синдрома – фермент есть в минимальном количестве.

При синдроме I типа заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с первых дней жизни с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 50 раз! выше нормы, полным отсутствием конъюгированного билирубина. При естественном течении заболевания в большинстве случаев происходит поражение мозга и все заканчивается гибелью. Назначение фенобарбитала неэффективно. Единственным способом лечения является трансплантация печени.

 

При синдроме II типа, который наследуется по аутосомно-доминантному типу, желтуха менее интенсивная, а уровень билирубина в 20 или меньше раз больше нормы. В крови определяется конъюгированный билирубин. Отличительной чертой синдрома второго типа является положительный ответ на назначение фенобарбитала. Прогноз синдрома II типа благоприятный, развитие энцефалопатии наблюдается редко.

 

Желтуха при гипотиреозе сочетается с другими симптомами заболевания: крупный вес при рождении, выраженный отечный синдром, запоры. В биохимическом анализе крови определяется повышение концентрации неконъюгированного билирубина. Желтуха при младенческом гипотиреозе длительная - до 12 недель. Она обусловлена замедлением созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. Постановка диагноза в течение первого месяца жизни и назначение заместительной терапии L-тироксином приводят к нормализации билирубинового обмена.

 

Механические желтухи новорожденных.

Механические желтухи характеризуются накоплением в крови конъюгированного билирубина, что сопровождается желтухой, имеющей зеленоватый оттенок, увеличением размеров печени, обесцвечиванием кала и окрашиванием мочи желчными пигментами в «цвет пива». Механическая желтуха обычно сочетается с холестазом.

 

Синдром сгущения желчи у новорожденных развивается как осложнение гемолитической болезни новорожденных. Причина – выделение очень большого количества неконъюгированного билирубина. Печени приходится перерабатывать весь этот билирубин и большое количество коньюгированного билирубина поступает в желчные пути. Хоть он и растворим, его концентрация достигает предела растворимости, после чего начинают формироваться микрокристаллы. Эти микрокристаллы сгущают желчь и нарушают её движение по протокам. Нарастание интенсивности желтухи сопровождается увеличением размеров печени, и обесцвечиванием стула. Лечение заключается в применении холеретиков и холекинетиков (см. ниже препараты в разделе «Холестаз»).

 

Синдром сгущения желчи может являться одним из ранних клинических проявлений муковисцидоза. В этом случае он сочетается с поражением бронхолегочной системы.

 

При атрезии желчевыводящих путей первым признаком порока развития служит желтуха, которая носит упорный и нарастающий характер, сопровождается зудом кожных покровов (холемия!), из-за чего дети бывают очень беспокойны. Постепенно нарастают размеры и плотность печени. Стул с самого рождения обесцвеченый. Моча имеет типичный «пивной вид», реакции на билирубин в ней положительные.

Явления холестаза приводят к нарушению всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Развивается гипотрофия. В возрасте 4–6 мес появляются признаки портальной гипертензии, геморрагического синдрома. Без оперативного вмешательства такие пациенты погибают в возрасте до 1 года.

 

Значение клинических особенностей, картины крови и биохимического исследования сыворотки для дифференциации желтух.

 

У новорожденного с признаками желтухи выполняют комплекс диагностических мероприятий с целью установить характер явления (физиологическое или патологическое), определить прогноз и

тактику.

 

Собирается анамнез от родителей: выясняют, нет ли в семье таких особенностей, как постоянная желтушность у кого-то из близких родственников (обычно спрашивают: «У вас кто-нибудь похож на испанца?»). Если в семье есть другие дети, то выясняют, не было ли у них в периоде новорожденности желтухи и как она протекала если была. Узнают о наличии у родителей хронических вирусных гепатитов и иных хронических заболеваний, особенно анемий.

 

Анамнез со стороны матери должен обязательно содержать сведения о группе крови и резус-факторе у нее и отца ребенка, наличии предыдущих беременностей и родов, их исходов.

 

Осмотр новорожденного позволяет по виду кожных покровов определить примерный тип желтухи (лимонно – желтый гемолитическая, испанский – конъюгационная, с зеленоватым цветом - механическая). Следует обязательно осмотреть стул и мочу новорожденного, обесцвеченность стула – веский аргумент в пользу механической желтухи. Следует помнить, что при гемолитических анемиях гиперпигментация кала и мочи у нонорожденных быавет редко.

 

Берутся общеклинические анализы крови и мочи. В анализе крови дополнительно назначают определение патологических форм эритроцитов в мазке и построение кривой осмотической резистентности эритроцитов. В моче дополнительно назначают определение билирубина.

 

Берется биохимический анализ крови, в котором обязательно должны быть определены билирубин и его фракции, печеночные ферменты и маркеры холестаза (щелочная фосфатаза, ГГТП), холестерин.

 

Берется кровь на пробу Кумбса (наличие антиэритроцитарных антител).

 

Берется кровь на маркеры вирусных парентеральных гепатитов.

 

Проводится УЗ – исследование внутренних органов и билиарного тракта на предмет видимых аномалий строения или обструкции, билиарной гипертензии.

 

После этого блока исследований следует определиться с типом желтухи – какой из трех?

 

Для оценки билирубина и его фркций у детей пользуются таблицей:

 

Билирубин	1 сутки	2 день	4 день	6 день	9 день	1месяц
Общий	25	55	90	72	53	8
Неконъюгиров.	15	45	85	65	45	6