Рак эндометрия, возникший после лечения рака молочной железы тамоксифеном

Авторы: Боричева Д.А., Красюк Е.И., Мацарская М.Д.
Научные руководители: Дерижанова И.С., Кузнецова М.А.

Ключевые слова: тамоксифен, рак молочной железы, рак эндометрия.

Введение. Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины является прогрессирующий рост числа опухолей женской репродуктивной системы. По данным на 2017 год рак молочной железы (РМЖ) занимает 2-е место по России (21,1%) и по Ростовской области (12,4%) [1]. Его развитие обусловлено продолжительным воздействием эндогенных и экзогенных эстрогенов, нарушениями в работе иммунной системы организма, а также генетическими дефектами - мутациями генов BRCA1, BRCA2, p53, MSH2 и MSH3 (синдром Линча) [2].

Важная роль в развитии РМЖ принадлежит метаболитам эстрогенов, а именно 2-гидроксиэстрону (2-ОНЕ1) и 16-гидроксиэстрону (16-ОНЕ1), превращающегося при действии канцерогенов в 16α-ОНЕ1. Для поддержания гормонального баланса необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16α-ОНЕ1 как минимум в 2 раза [3]. По мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) формируются метаболические нарушения, о чём свидетельствует более высокий уровень экспрессии 16α-ОН1, а следовательно, и снижение соотношения метаболитов. Кроме того, при ожирении повышается содержание холестерина, и он, являясь предшественником эстрогенов, способствует увеличению их синтеза, что приводит к гиперэстрогении [4]. «Золотым стандартом» адъювантной гормонотерапии при РМЖ является антиэстроген - тамоксифен, который, в свою очередь, при длительном применении вызывает пролиферативные изменения эндометрия, являющиеся предраком тела матки [5].

Рак тела матки, согласно статистическим данным на 2017 год, занимает 9-е место по России (4,2%) и 7-е место по Ростовской области (4,5%) [1]. В настоящее время отмечается рост гиперпластических процессов эндометрия после комплексного лечения РМЖ тамоксифеном [5].На основании исследования Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Баракат Р.Р., Нью-Йорк, США) в 36% случаев рак развивается в течение 3 лет после терапии тамоксифеном.

Клинический случай. Пациентка А. 1957 года рождения страдает ожирением 2 ст. (ИМТ=38), артериальной гипертензией 3 ст. (185/110). Гинекологический анамнез: роды 1, в 20 лет, без осложнений; абортов 5; на протяжении 15 лет принимала комбинированные оральные контрацептивы (КОК); менопауза в 49 лет. В ноябре 2005 года в возрасте 48 лет обратилась в медицинский центр г. Москвы в связи с постоянными ноющими болями в верхнем наружном квадранте левой молочной железы. При ультразвуковом исследовании заподозрено злокачественное образование. При маммографии в левой молочной железе в верхнем наружном квадранте на фоне фиброзной мастопатии выявлен участок затемнения неправильной полигональной формы; в правой молочной железе обнаружены инволютивные изменения с преобладанием фиброзного компонента. В декабре 2005 года проведена пункционная биопсия левой молочной железы, при которой поставлен диагноз – рак молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы. В январе 2006 года произведена операция - мастэктомия по Маддену слева. После гистологического исследования подтверждён диагноз умеренно дифференцированной инвазивной карциномы неспецифического типа левой молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы (T2 N1 Mx). В дальнейшем выполнено иммуногистохимическое исследование, на основании которого установлен люминальный рак молочной железы подтипа А, характеризующийся наличием рецепторов (Re) к эстрогену (ER), прогестерону (PR) и отсутствием Re к эпидермальному фактору роста (HER-2), низким показателем Ki-67 (8%)[6].Учитывая характер и распространенность заболевания, была назначена гормональная терапия антиэстрогенным препаратом - тамоксифен (по 20 мг в день в течение 5 лет без перерыва), а также лучевая терапия. Пациентка находилась на регулярном наблюдении до 2016 года, толщина эндометрия измерялась и максимально составляла 7 мм. Далее, в течение 2 лет, не наблюдалась по семейным обстоятельствам.

В марте 2018 года в возрасте 61 год обратилась с жалобами к гинекологу на однократное кровомазание. Не было никаких признаков рецидива рака молочной железы. В анализе крови выявлено снижение уровня гемоглобина (90 г/л, в норме 120-140 г/л), повышение уровня лейкоцитов (12*10⁹/л, в норме 4-9*10⁹/л), СОЭ (36 мм/ч, в норме 0-30 мм/ч) и общего белка (96 г/л, в норме 64-87 г/л), что свидетельствовало о наличии воспалительного процесса. Кроме того, обнаружено повышение уровня холестерина 7,8 ммоль/л (при норме до 5 ммоль/л) и эстрогенов 660 пмоль/л (при норме 450-580 пмоль/л), снижение уровня прогестерона 14,98 нмоль/л (при норме 22-30 нмоль/л). Выполнено УЗИ органов малого таза: матка не увеличена 51х41х61 мм,яичники в норме, структура миометрия равномерно однородная, полость матки расширена до 22 мм, выполнена образованиями неоднородной структуры – 21х42 мм с переходом на цервикальный канал. Предварительный диагноз: рак эндометрия. В апреле 2018 года проведено выскабливание полости матки с последующим гистологическим исследованием. Поставлен диагноз: умеренно дифференцированная эндометриоидная аденокарцинома, фрагменты железисто-фиброзного полипа эндометрия. В мае 2018 года пациентке была проведена пангистерэктомия. После гистологического исследования операционного материала подтверждён диагноз умеренно дифференцированной эндометриоидной аденокарциномы матки с инвазией 1/3 миометрия (T1a N0 Mx). Цервикальный канал и шейка с ретенционными кистами. Яичники обычного строения, двусторонний хронический сальпингит.

Выводы. Итак, какие факторы могли потенциировать развитие рака эндометрия через 12 лет после излечения рака молочной железы? Возможными предикторами возникновения РМЖ у данной пациентки явились нарушения гормонального фона в виде гиперэстрогении, чему способствовали имеющиеся в анамнезе ожирение и длительный прием КОК. Лечение РМЖ проводилось тамоксифеном, который блокирует активацию ER молочной железы эстрогеном и способствует его прочной ассоциации, предотвращая повторную сигнализацию, что приводит к снижению уровня трансформирующего фактора роста (TGF-а), остановке клеточного цикла в середине G1, снижению клеточной пролиферации, подавлению эффекта инсулиноподобного фактора роста (IGF) и повышению уровня TGF-р, антипролиферативного белка. Уменьшая пролиферацию эпителия молочной железы, тамоксифен вместе с тем повышает пролиферацию эндометрия, что приводит к возникновению рака тела матки [5].

Основными стимуляторами роста опухолей эндометрия являются эстрогены. Тамоксифен действует как антагонист эстрогена в молочной железе и как агонист эстрогена в других тканях. По данным университета им. Бен-Гуриона (Клейнман Д., Карас М. и др., Беэр-Шева, Израиль) эстрогеноподобные эффекты были обнаружены на рецепторах стероидных гормонов в эндометрии, а стимулирующие рост эффекты были обнаружены на клетках карциномы эндометрия. Эксперименты показывают, что тамоксифен, как и эстрадиол, непосредственно сенсибилизирует раковые клетки эндометрия к воздействию IGF. Кроме того, это вызывает уменьшение IGF-связывающих белков и увеличение фосфорилирования тирозина, обеспечивая молекулярный механизм, который учитывает утеротропные эффекты, которые наблюдаются при терапии тамоксифеном.

Женщины, принимающие тамоксифен, имеют гиперплазированный эндометрий, по сравнению с женщинами, не принимающими препарат. Средний период между началом терапии тамоксифеном и возникновением рака эндометрия составляет 0,7-8,1 года. В данном наблюдении карцинома эндометрия возникла через 12 лет. Следовательно, пациентки с РМЖ, получающие тамоксифен, должны находиться под наблюдением в течение длительного периода. Толщина эндометрия является основным показателем для диагностики рака эндометрия, поэтому во время наблюдения показано проведение регулярной трансвагинальной сонографии. Если толщина превышает 8,0 мм, следует проводить диагностическое выскабливание полости матки.

Список литературы:

1. http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/2017.pdf (дата обращения 17.02.2019 г.)

2. ЛюбченкоЛ.Н., Батенева Е.И., Воротников И.К., Портной С.М., Крохина О.В.,Соболевский В.А., Жукова Л.Г., Хайленко В.А., Тюляндин С.А. Наследственный рак молочной железы: генетическаяи клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика,хирургическая профилактика в группах риска. Успехи молекулярной онкологии. 2014. № 2. С. 16-18.

3. Ашрафян Л.А., Бабаева Н.А., Антонова И.Б.,Овчинникова О.А.,Алешикова О.И., Моцкобили Т.А., Кузнецов И.Н. Уровень баланса эстрогенных метаболитовпри раке молочной железы и пути его коррекции. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015. № 3. С. 23.

4. Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б.Влияние ожирения на развитие нарушения

репродуктивной функции у женщин. Ожирение и метаболизм. 2017. № 14 (1). С. 3-8.

5. Герасимов А.В., Красильников С.Э., Гуляева Л.Ф., Бабаянц Е.В., Кедрова А.Г. Рак молочной железы и гиперпластические процессы эндометрия у женщин новосибирской области, профилактика первично-множественных неоплазий. Евразийский Научный Журнал. 2016. №4.

6. Бондаренко И.Н., Эльхажж М.Х., Прохач А.В., Завизион В.Ф., Чебанов К.О. Рак молочной железы. От молекулярной биологии к персонифицированной терапии. Морфология. 2016. Т. 10. № 1. С. 19-22.

 

Системная склеродермия

Авторы: Гавринева Е.о, саидов э.а
Научный руководитель: Потапов В. Е.

Ключевые слова: системная склеродермия.

Введение. Системная склеродермия (системный прогрессирующий склероз)– это системное заболевание соединительной ткани, относящееся к группе ревматических, в основе которого лежит воспаление и прогрессирующий фиброз кожных покровов и внутренних органов.

Частота возникновения системной склеродермии колеблется от 0,6 до 19 случаев на миллион жителей планеты. Женщины в репродуктивном возрасте болеют в 3-7 раз чаще мужчин. Максимум заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, в то время как описаны случаи возникновения заболевания в 10-месячном возрасте и в 80 лет [1].

Согласно статистике 40% больных с острым и подострым течением погибает в течение первых 5 лет заболевания, 70% — в течение 10 лет.По литературным данным у 27% больных ограниченной склеродермией выявляется различная висцеральная патология, а при системной склеродермии в 70% случаев встречаются висцеральные формы[1].

Системная склеродермия морфологически характеризуется выраженным фиброзом различных органов и тканей. В основе тканевых повреждений лежит поражение сосудов и избыточная продукция коллагена.

При гистологическом исследовании процент поражения кожи и подкожно жировой клетчатки составляет 90 %[2].Выявляются поля гиалинизированной ткани с диффузной атрофией эпидермиса, выравниванием сосочков, резким запустеванием сосудов микроциркуляторного русла, уменьшением количества клеток, атрофией придатков кожи. Часто сопровождаются некрозами и трофическими язвами.

Поражение суставов, костей и мышц составляет 80-90 % всех случаев[2]. Характерной картиной при этом является экссудативно-пролиферативный синовит с фибринозными наложениями на поверхности синовиального слоя суставной капсулы, очаговой пролиферацией синовиоцитов, единичными продуктивными васкулитами, умеренно выраженным ангиоматозом, лимфоидно-макрофагальной инфильтрацией в субсиновиальном и фиброзном слоях. Суставной хрящ при ССД теряет эластичность, становится ломким и быстро изнашивается; отмечается околосуставной остеопороз.

Характерен так же фиброзирующий интерстициальный миозит с выраженным склерозом, липоматозом, гиалинозом эпи- и перимизия, склерозом стенок сосудов, запустеванием капиллярного русла, мелкоочаговой периваскулярной лимфоидно-макрофагальной инфильтрацией, единичными васкулитами, очаговой перифасцикулярной или диффузной атрофией мышечных волокон.

При 69 % случаях заболеваний желудочно-кишечного тракта отмечаются атрофия слизистой оболочки и гладких мышц, склероз и гиалиноз подслизистой основы и серозной оболочки иногда с развитием эрозий и язв, синдромом Рейно с множественными трофическими язвочками пальцев рук [2]. В печени отмечается перидуктальный, периваскулярный, реже внутридольковый фиброз, склероз и гиалиноз стенок сосудов, жировая дистрофия гепатоцитов.

При заболевании лекгих в 79 % случаев отмечается картина интерстициальной пневмонии и базального пневмосклероза[2]. Преобладает субплевральная локализация патологического процесса; при этом очаги склероза чередуются с эмфизематозными участками и мелкими кистами.

При заболеваниях сердца, которые встречаются в 83 % случаях, можно наблюдать диффузный мелкоочаговый или крупноочаговый кардиосклероз, гипертрофию миокарда как правого, так и левого желудочков, адгезивный перикардит[2].

Заболевания почек составляют 39 %[2]. При истинной склеродермической почке отмечаются тромбоз, инфаркты, некрозы ее коркового вещества. Чаще при ССД в почках отмечается картина очагового или хронического интракапиллярного пролиферативно-мембранозного гломерулонефрита.

Клинический случай. Больная, 79 лет, поступила в ревматологическое отделение ОКБ№2 с жалобами на боли, припухлость, деформацию пальцев рук и стоп, утреннюю скованность, высыпания на коже, уплотнение кожи предплечий и голеней, появление пятен на лице, шее и зоне декольте, зябкость конечностей, образование язв на концах пальцев рук и суставных сгибах, отеки на ногах, боли в животе, одышку в покое, тупые боли в сердце, общую слабость. Заболевание больная связывала с работой кузнецом в "горячем" цехе во вредных условиях труда. Считала себя больной три года назад, когда появилась прогрессирующая одышка. Позднее присоединился полиартрит, гиперпигментация кожи, уплотнение кожи конечностей.

При первичном осмотре состояние больной было относительно удовлетворительное. Наблюдалась бледность кожных покровов, гиперпигментация кожи лица, зоны декольте, цианоз губ, концевых фаланг пальцев рук, индуративный отек и уплотнение кожи предплечий, пастозность голеней. Конечности были холодные на ощупь. Была выявлена склеродактилия кистей рук и стоп. На межфаланговых сгибах и концевых фалангах - дигитальные язвы. Наблюдалась дефигурация коленных суставов за счет экссудативно-пролиферативных изменений. Форма грудной клетки гиперстеническая, границы легких смещены вверх. Над поверхностью легких ослабленное дыхание, справа ниже угла лопатки - резко ослаблено. Температура тела 36,6°С.

Ночью на третьи сутки больная упала в палате, ударилась головой. Были выявлены левосторонний гемипарез до плегии в руке, вколоченный перелом шейки бедренной кости слева. На СКТ головного мозга было выявлено острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии по ишемическому типу.Спустя пять дней у больной были выявлены признаки левосторонней верхнедолевой пневмонии на фоне ретикулярных и фиброзных изменений легких и уменьшения объема нижних долей по данным СКТ ОГК.
Утром следующего дня состояние больной ухудшилось до терминального. На фоне нарастающей сердечно-легочной недостаточности она умерла.

При патологоанатомическом исследовании диагноз системного прогрессирующего склероза был подтвержден: у пациентки было выявлено поражение внутренних органов (сердца, легких, пищевода, почек), суставов и кожи с формированием в них склеротических процессов, а также с развитием продуктивного эндартериита с перестройкой интимы и медии артерий, эндартериолита и капиллярита кожи, сердца, легких, почек. Вторым сочетанным заболеванием выступил ишемический инсульт головного мозгав бассейне правой средней мозговой артерии по ишемическому типу вследствие тромбоэмболии ветвей средней мозговой артерии. Источником тромбоэмболов, вероятно, послужили пристеночные тромбы в зоне осложненных атеросклеротических бляшек дуги аорты. Завершающим звеном танатогенеза выступила острая двусторонняя полисегментарная абсцедирующая бронхопневмония и отек легких.

Выводы. Системный прогрессирующий склероз – серьезное заболевание, характеризующееся массовым ревматическим поражением органов и систем, включая жизненно важные, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и смертельным осложнениям.

Проблема данной патологии вызывает все больший интерес научного сообщества, особенно сейчас, когда современные методы исследования позволяют на самых ранних этапах выявить признаки поражения органов. Последние исследования показывают, что выживаемость и качество жизни больных, у которых был обнаружен системный прогрессирующий склероз, имеют тенденцию к улучшению. Этому способствует более ранняя диагностика и своевременная патогенетическая терапия.

Список литературы.

1. Шилова Л.Н., Зборовский А.Б., Слюсарь О.П. Системная склеродермия – современный взгляд на проблему. 2012. Т 6, 7. 40-46

2. Гончарик И.И., Деткович Е.П. Лечебное дело – научно-практический терапевтический жернал. 2012.5. 75-78.