Научный руководитель: Гусарев С.А.

Ключевые слова: MALT-лимфома, слизистая желудка, гастроскопия.

Введение. Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны, MALT-лимфомы (mucosa-­associated lymphoid tissue — лимфомы из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками), или мальтомы, могут возникать практически в любом органе, однако чаще они развиваются в желудке, слюнных железах и щитовидной железе, то есть в органах, в которых лимфоидная ткань появляется после хроничес­кого персистирующего воспаления. [1,2] Подавляющее большинство составляют неходжкинские лимфомы (НХЛ), хотя сообщалось о лимфоме Ходжкина. [3] Согласно литературным данным, первичные желудочные лимфомы составляют 3% новообразований желудка и 10% лимфом. Обычно MALT-лимфома наблюдается в возрастном периоде от 50 до 60 лет. Сведения о гендерной избирательности по данным различных авторов разноречивы. [1,4,5]

Актуальность выбранной темы обусловлена относительной редкостью наблюдения MALT-лимфомы желудка и сложностью её диагностики. Диагноз данного заболевания требует сопоставления клинической картины и данных морфологии.

В клинике для оценки размеров поражения стенки желудка и вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов используют контрастное усилении компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), контрастную рентгенографию, обычные эндоскопии и капсульную эндоскопию. Для дифференциальной диагностики между воспалительными изменениями и развитием опухоли из лимфоидной ткани используется иммунофенотипирование лимфоцитарного инфильтрата.

Полагают, что основной причиной развития MALT-лимфомы является наличие аутореактивной лимфоидной ткани вследствие аутоиммунного или воспалительного процесса, как например при инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) в желудке. Считается, что микроорганизм изменяет физические и химические свойства желудочной слизи, что повышает восприимчивость слизистой оболочки к действию канцерогенов, уменьшает секрецию аскорбиновой кислоты в желудке, что приводит к образованию канцерогенных N-нитрозосоединений. Кроме того, хроническое воспаление может стимулировать пролиферацию эпителия. Терапия, направленная на эрадикацию, в большинстве случаев на ранних стадиях лимфомы приводит к полному излечению пациентов. [5,6] При постановке гистологического диагноза и проведения дифференциальной диагностики между MALT-лимфомой желудка и H. pylori-ассоциированного гастрита используется балльная шкала Wotherspoon. [7,8] В 5% случаев активация онкогенного пути запускается вне зависимости от инфицирования H. pylori, например при длительной персистенции другой инфекции и постоянной антигенной стимуляции.

Иногда иммуногистохимическое исследование (ИГХ-исследование) не позволяет поставить диагноз MALT-лимфомы, тогда приходится прибегать к морфогенетическому исследованию с учётом генетической патологии при данном заболевании. [4] Длительная антигенная стиумуляция В-лимфоцитов приводит к накоплению следующих генетических аберраций: t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) и t(14;18)(q32;q21). В 30–50% случаев зрелоклеточных MALT-лимфом определяют высокоспецифичную транслокацию t(11;18), которую не отмечают при других вариантах лимфом. Транслокация приводит к образованию и экспрессии химерного сливного продукта генов AP12-MLT. AP12 (apoptosis inhibitor-12) располагается на хромосоме 11, а MLT (MALT lymphoma translocation) — на хромосоме 18. В химерном продукте транслокации участки АР12, необходимые для подавления апоптоза, всегда сохранены. [5,9,10]

Клиничеакий случай: Больной К. 41 года по поводу периодических болей в желудке, наблюдающихся у нее в течение года, была выполнена гастроскопия с биопсией слизистой. Эндоскопистом было отмечено наличие хронической язвы с утолщением стенок и ригидностью краёв её. Морфологом был выставлен диагноз аденокарциномы желудка, развившейся на фоне хронической язвы. Гистологические препараты были пересмотрены в Ростовском филиале Ростовского областного патологоанатомического бюро, диагноз рака был снят. Было рекомендовано повторить биопсию. Морфологическое заключение повторной гастробиопсии было следующее: в биоптатах слизистой желудка отмечены элементы хронической язвы с выраженной воспалительной инфильтрацией, представленной в основном лимфоидными клетками и макрофагами с образованием крупного лимфоидного фолликула в глубине дефекта слизистой желудка. В одном из препаратов в краях язвы среди некроза обнаружен комплекс резко диспластических клеток. Местами в воспалительном инфильтрате преобладала диффузная инфильтрация сегментоядерными клетками с развитием грануляционной ткани. В краях дефекта регистрировалась гиперплазия слизистой оболочки с дисрегенераторными изменениями желез. Было отмечено большое количество грибов рода кандида.

В общем анализе крови от 23.10.18г. обращало на себя внимание незначительное повышение количества моноцитов до 8,2 % (N=2,00-8,00%), базофилов до 1,1 % (N=0,0-1,0%) и небольшое снижение эритроцитов до 4,17 млн/мкл (N=4.20-5.40млн/мкл), гематокрита до 35,5 % (N=36-46%). В биохимическом анализе крови отмечалось увеличение количества С-реактивного белка до 7,5мг/л (N=0-5мг/л).

По результатам данного гистологического диагноза больной было рекомендовано пройти курс противоязвенного лечения, после чего вновь повторить гастробиопсию. В случае сохранения выраженного лимфоидного инфильтрата в стенке желудка и для исключения MALT-лимфомы больной рекомендовано в дальнейшем выполнить молекулярно-генетическое исследование.

Дальнейшее обследование Больной проходили в Германии, где была выполнена фиброгастроскопия с биопсией слизистой желудка. Также произведена ПЭТ, при которой опухолевидного образования в стенке желудка обнаружено не было. Гистологически была выявлена хроническая язва, обсемененность H. pylori (++++) и наличие оптически плотного лимфоидного инфильтрата, состоящего из средних и малых лимфоидных клеток. При ИГХ-исследовании дававших позитивную окраску на CD20, экспрессировавших bcl6. Митотическая активность (Ki67) этих клеток была в пределах 10-15%. При окраске на CD23 и CyclinDI результат был отрицательным. Было сделано заключение: CD20-положительная, неходжкинская лимфома из В-клеток (MALT-лимфома). Hp «+». Диагноз аденокарциномы желудка был снят.

С целью эрадикации больной были назначены следующие препараты, которые она должна принимать в течении месяца, в соответствующей суточной дозировке: «Кларитромицин» 250 мг, «Метронидазол» 400 мг, «Пантопразол» 40 мг.

Спустя 3 месяца больная вновь прошла обследование в Германии. В гистологических препаратах слизистой желудка отмечено отсутствие H. pylori, заживление язвы (стадия «красного рубца»). Лимфоидные скопления в слизистой желудка были отмечены лишь в одном из взятых 13 биоптатах. Учитывая положительную динамику проведенного лечения, больной рекомендовано продолжить приём «Пантопразола» и через 2-3 недели после окончания лечения провести контрольную гастроскопию.

Выводы. Постановка морфологического диагноза MALT-лимфомы желудка характеризуется сложностью дифференциальной диагностики между ней и H. pylori-ассоциированным гастритом. При этом требуется правильная оценка клинических данных с использованием таких дополнительных методов исследования как КТ, ПЭТ, контрастная рентгенография. Помимо рутинного гистологического исследования диагноз лимфомы требует обязательного проведения ИГХ-исследования, которое направлено на выявление гистогенеза опухолевых клеток и их митотическую активность. Иногда для правильной оценки и дифференциальной диагностики между MALT-лимфомой желудка и H. pylori-ассоциированного гастрита данных ИГХ-исследования оказывается недостаточно и необходимо проведение молекулярно-генетического исследования.

Список литературы:

1. Arnold S Freedman, MD. Clinical presentation and diagnosis of primary gastrointestinal lymphomas. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2019.

2. Косталанова Ю.В., Давыдкин И.Л., Королева И.А., Осадчук А.М., Гриценко Т.А. MALT-лимфома желудка и хронический h. pylori-ассоциированный гастрит: клинико-эндоскопические, морфологические и иммуногистохимические сопоставления // Бюллетень СО РАМН. 2015. №1.

3. Michael J Overman, MDHiroko Kunitake, MD. Epidemiology, clinical features, and types of small bowel neoplasms. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2019.

4. Arnold S Freedman, MDJon C Aster, MD. Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of extranodal marginal zone lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT). In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2019.

5. Крячок И.А. MALT-лимфома: причины возникновения, патогенез, классификация, клиническая картина / Крячок И.А., Ульянченко Е.О., Кадникова Т.В., Титоренко И.Б., Алексик Е.М., Мартынчик А.В., Филоненко К.С., Кущевой Е.В., Новосад О.И., Скрипец Т.В., Пастушенко Я.В., Иномистова М.В. // Онкогематология. 2017. №1(25).

6. Arnold S Freedman, MDJonathan W Friedberg, MD. Treatment of extranodal marginal zone lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2019.

7. Qinglong Hu, Yizhuo Zhang, Xiaoyan Zhang, Kai Fu. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori infection: a review of current diagnosis and management // Biomark Res. 2016. Vol. 4.

8. Sanghui Park MD, PhD^a, Soomin Ahn MD^a, Mineui Hong MD^b, Young Hyeh Ko MD, PhD^c. Increased plasmacytic differentiation in gastric mucosa–associated lymphoid tissue lymphomas: Helicobacter pylori eradication response and IgG4+ plasma cell association // Human Pathology. 2017. Vol. 59. 113-119.

9. Juárez-Salcedo LM, Sokol L, Chavez JC, Dalia S. Primary Gastric Lymphoma, Epidemiology, Clinical Diagnosis, and Treatment // Cancer Control. 2018. Vol. 25(1).

10. Katsunori Matsueda, Sizuma Omote, Masahiro Sakata, Isao Fujita, Jouichiro Horii, and Tatsuya Toyokawa. The Diagnosis of Gastric Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma by Flow Cytometry and Fluorescence in situ Hybridization of Biopsy Specimens // Intern Med. 2018. Vol. 57(8). 1081–1086.