Биотрансформация некоторых неорганических ксенобиотиков (соединения ртути, циониды, арсенаты).

Биотрансформация - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма,и сокращение времени его действия. Рассмотрим примеры некоторых известных в настоящее время реакций биотрансформации неорганических ксенобиотиков.

Реакции восстановления атомов с переменной валентностью. Трансформация арсенатов As⁵⁺ в арсениты с As³⁺, селенатов с Se⁶⁺ в селениты Se⁴⁺, хлоратов Cl⁺⁶ в хлориты Cl⁺⁴. При трансформациях этого типа токсичность вещества нередко возрастает.

Реакции метилирования. Недавно было доказано, что микроорганизмы могут использовать реакции метилирования для превращения металлов в металлоргаяические соединения. Особое значение имеет способность некоторых микроорганизмов превращать ионы ртути в метил- и диметилртуть:

Hg²⁺ + донор метильной группы → CH₃ – Hg⁺,

CH₃ – Hg⁺ + донор метильной группы → CH₃ – Hg⁺ – CH₃. Организмы, способные осуществлять эти реакции, в своих обычных метаболических процессах используют трансметилирование, образуя такие соединения, как метан; в этих системах могут реагировать также и металлы. В этой связи повышается опасность отравления живых организмов.

Неорганическое соединение мышьяка трансформируется с образованием триметилированного производного:СН3

As₂O₃ -> CH₃-A_S(-CH₃)-CH₃

Считают, что олово, палладий, золото, серебро и таллий также могут метилироваться, тогда как свинец, кадмий и цинк не способны вступать в эту реакцию. Такой вывод обусловлен тем, что алкины свинца, кадмия и цинка в водных растворах неустойчивы, а также тем, что витамин В12 не переносит метальные группы к этим элементам.

Реакции конъюгации. Неорганический цианид обезвреживается в живых организмах конъюгацией с серой, в результате которой образуется тиоцианит. Процесс катализирует роданаза.

 

35. Избирательная токсичность ксенобиотиков и факторы, ее определяющие. Перспективы применения избирательно токсичных агентов. Избирательность вещества - это его способность воздействовать на клетки, ткани, организмы только одного определенного типа и не влиять на другие, даже находящиеся в контакте с первыми.

. Соединение может, избирательно накапливаться в различных клетках, органах и т. д.; во-вторых, вмешиваться в биохимические процессы, происходящие в живых организмах, и, в третьих, взаимодействовать с цитологическими структурами, существующими только в определенных видах клеток и организмах. Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями.  Избирательность действия тетрациклинов, широко применяемая для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. Примером избирательного действия, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. В зависимости от дозы йод может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать ее. Распределение ксенобиотиков связано с коэффициентом распределения.Избирательность действия ксенобиотиков определяется различиями в процессах их биотрансформации, а также зависит от его влияния на какой-либо важный биохимический процесс, который у чувствительного организма имеется, а у устойчивого или отсутствует, или не столь чувствителен к данному веществу. Цитологические различия как основа избирательного действия.   Свойства самого ксенобиотика оказывают большое влияние на избирательность действия и, в частности, степень его ионизации. Ионы не образуют с местами связывания ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрываться.

 

36. Поведение ксенобиотиков в экосистемах. Роль физико-химических факторов и живых организмов в превращениях ксенобиотиков в биоценозах. Для ксенобиотиков, попавших в экосистемы и входящие в них организмы, можно выделить следующие основные этапы: 1. Реакции превращения ксенобиотиков, включающие такие основные стадии, как распад ксенобиотиков, окислительновосстановительные и гидролитические реакции, реакции конъюгации. 2. Адсорбция ксенобиотиков на частицах биологического и абиотического происхождения. 3. Переход ксенобиотиков из одной среды в другую. Реализация этих этапов в реальных биогеоценозах происходит при теснейшем взаимодействии между различными факторами.

Роль физико-химических факторов в превращениях ксенобиотиков в окружающей среде:  Высокая скорость превращения обычно приводит к исчезновению вещества и, следовательно, к исчезновению проблемы, связанной с загрязнением окружающей среды; при медленном разрушении вещество сохраняется длительное время, что может вызвать его концентрирование. Фотохимические превращения. Проходят в три стадии:

 - акт абсорбции, который приводит к поглощению излучения определенной длины волны и появлению возбужденного состояния;  - первичный фотохимический процесс, включающий преобразование электронно-возбужденного состояния и его переход в невозбужденное состояние; - вторичные или «темновые» реакции, происходящие в результате первичного фотохимического процесса.

Окислительно-восстановительные превращения. Многие неорганические и органические вещества могут принимать (восстанавливаться) или отдавать электроны (окисляться).  Гидролиз. Реакции гидролиза обусловлены способностью вещества вступать в реакции с водой.  Один из путей обезвреживания чужеродных веществ в многоклеточных организмах - конъюгация этих веществ с различными органическими молекулами.

В организме животных биологический смысл конъюгации ксенобиотиков заключается в том, чтобы придать им повышенную водорастворимость и вывести их в виде водорастворимых конъюгатов.

Ксенобиотики переносятся воздушными массами и выпадают в виде пыли, с атмосферными осадками в значительных количествах.

В связи с неспособностью экосистем к полной биодеградации, а точнее, к полной детоксикации ксенобиотиков, создается экологическая опасность, обусловленная наличием как устойчивых (персистентных) или вообще неразлагающихся в окружающей среде ксенобиотиков, так и биодеградабельных ксенобиотиков.

 

 

37. Биологическая активность химических соединений, способы ее определения. Б.А.К -  его способность изменять функциональные возможности либо компонентов организма (in vitro или in vivo), либо живого организма в целом, либо сообщества организмов . Система тестирования ксенобиотиков по видам Б.А может включать два взаимосвязанных подхода. Первый - уровень целевого объекта испытаний (человек, животное, растение, биогеоценоз), на который должно быть направлено действие искомого ксенобиотика, исходя из целей поиска (лекарства, ветеринарное средство, гербицид и т. д.), и второй подход - совокупность тест-объектов, базирующихся на использовании более примитивной организации живой материи, чем целевой. Традиционный путь поиска, например, лекарственных средств (точнее, активных субстанции будущих лекарств) выглядит следующим образом. На фармакологических тестах организменного уровня определяют биологическую активность ряда химических соединений, затем улучшают их свойства путем химической модификации в соответствующих рядах соединений. После этого проводят новые испытания модифицированных веществ, снова их улучшают и т. д.; это делается до тех пор, пока указанная процедура не приведет к созданию наиболее эффективного в данном ряду соединения. Очевидно, что ксенобиотики обладают весьма разнообразной биологической активностью. Отсюда вытекает необходимость создания производительной системы, способной определить и с достаточной степенью точности прогнозировать наличие или отсутствие у каждого соединения набора видов биологической активности. Существует ряд особенностей, затрудняющих индустриализацию процесса биологического испытания соединений на целых организмах, в частности на животных, возникает необходимость обратиться к исследованиям на тканевом, клеточном, молекулярном уровнях строения живого.

 

 

38  Скрининг биологически активных соединений. Выбор тест-объектов. Использование биодатчиков для оценки состояния окружающей среды Б.А.К - его способность изменять функциональные возможности либо компонентов организма (in vitro или in vivo), либо живого организма в целом, либо сообщества организмов. Скрининг - проверка большого массива ксенобиотиков на один или несколько видов биологической активности. Каждый ксенобиотик обладает определенными видами и степенью биологической активности.  Система тестирования ксенобиотиков по видам биологической активности может включать два взаимосвязанных подхода. Первый - уровень целевого объекта испытаний (человек, животное, растение, биогеоценоз), на который должно быть направлено действие искомого ксенобиотика, исходя из целей поиска (лекарства, ветеринарное средство, гербицид и т. д.), и второй подход - совокупность тест-объектов, базирующихся на использовании более примитивной организации живой материи, чем целевой. Когда говорят о биологической активности ксенобиотиков, то для ее определения, естественно, необходимы тест-объекты, на которых регистрируются определенные виды биологической реакции (гибель, изменение роста, изменение различных метаболических реакций и т. д.) при их действии; эти реакции часто называются тест-реакциями.  Предлагается подбирать тест-объекты по следующим критериям: по молекулярным рецепторам, являющимся мишенями для веществ с данными видами активности; по принципу надмолекулярной организации и молекулярному составу (близость по структуре); по функциональному сходству; по органному или тканевому происхождению; по близости патологического состояния тест-объекта и реального объекта. Каждый тест-объект индивидуален, что приводит к целому ряду затруднений . Во многих случаях можно подобрать объект, ответная реакция которого будет наиболее специфической для определенного класса чужеродных соединений, несущего соответствующий вид биологической активности. Такой датчик может быть вначале обучен на определенном классе известных химических соединений, а затем использован для классификации чужеродных соединений по степени сходства реакций биодатчика на вновь тестируемое химическое соединение и на вещества из обучающей выборки, т. е. путем обратного скрининга.