Системы классификации ксенобиотиков по различным признакам.

Совместное действие ксенобиотиков. Закономерности и механизмы, лежащие в основе синергизма и антагонизма.

При одновременном д-ии ксенобиотиков м.б. 3 ситуации: 1)аддитивность – независимое влияние ксенобиотика на клетку, биологич объект явл суммой влияния каждого в-ва2) синергизм – взаимное усиление биол. ответа. 3) антогонизм – ослабление биол ответа по сравнению с действием ксенобиотиков по отдельности. Хорошо изучен антагонизм т.к. большое значение при использ лекарств.Антогонизм по механизмам действия делят на:Химический – основан на хим. Взаимодействии между агонистом и антогонизмом, при котором обр-ся неактивный комплекс.Конкурентный – и агонист и антогонист взаимодействует с одним и тем же рецептором, но антогонист не вызыв биологич ответаНеконкурентный – обр-е комплекса антогониста с соответствующим рецептором не вызывает своего биол ответа, но влияет на ответ при образовании комплекса агониста со своим рецептором , при этом м.б 2 вариантаА) метаффиноидный– образование комплекса антогонист- рецепторприводит к изменению активности рецептора агониста и уменш его сродство к агонисту, поэтому сниж кол-во образовавшихся комплексов и ослабляется биологич ответБ) метакоидный– приводит или к уменш внутренней активности агониста , или на передачу вторичного сигнала

Функциональный или физический – агонист и антогонист реализуют с разными рецепторами. При функциональном оба комплекса действуют на одну и ту же эффекторную систему. При физическом – образование комплекса влияет на 2 разные эффекторные системы , которые вызывают противоположный эффект ПР: давление может измен за счет препаратов измен диаметр сосудов, и влияющих на работу сердца. Безконкурентный – антагонист не реагирует ни с агонистом ни с его рецептором, но может связ-ся с комплексом агонист-рецептор и инактивировать его. Смешанный – предполагает что антогонист и агонист могут как взаимодействовать, с одним рецептором, так и образовыв. Тройной комплекс. Смешанный А= смеси конкурентногои бесконкурентного Антогонизма.

 

Факторы, влияющие на аккумулирование ксенобиотиков.

Влияет: * устойчивость к-ков во внешней среде и в организме, чем выше устой-сть., тем больше период. полувыведения и степень накопления. * площадь поверхности орг – если К. поступает путём диффузии/адсорбции, то больш. роль играет S поглощения к-ка , поэтому водные орг., лучше накапливают ксен-ки. * распределение – т.к липофильные ксен-ки накапл-я в жир.ткани, то её наличии/колич-во коррелирует со способностью орг. к их накоп-ю. *среда обитания - организмы, обитающие на дне среди осадков, подвергаются воздействию более высоких концен-й ксено-а, чем находящиеся в верхних слоях. * размер частиц пищи – на мелких частицах адсорбируется больше ксен-ов, поэтому питающиеся планктонам могут получить большую дозу кс-ков. * Цепь питания – на каждом уровне пищ. пирамиды происх-т концентрирование ксен-в. В водных и наземных системах механизмы аккумулирования ксенобиотиков различны.  В водной среде аккумулирование ксенобиотика может протекать по двум механизмам: в водной( адсорбция вещества / ч/з пищ. цепь), надземная(ч/з пищу.

Механизмы дезалколирования: O-, N-, S- дезалкилирование.

Многие ксенобиотики метаболизируются с удалением алкильных групп с образованием фенола, амина, тиола. Ферменты находятся в растворенной фракции печени, а для реакции необходимо НАДН2 и О2.

1.   О – дезалкилирования. Осуществляется монооксигеназами м/о, клеток печени. Метаболизируется фенилмочевины, фосфоорганические соединения и другие ксенобиотики.

бензольное кольцо à [О] à промеж.стадия à фенол + альдегид.

N – дезалкилирования.

бензольное кольцо à [О] à промеж.стадия à анелин + альдегид.

Метаболизируются денитроанелины и амиламины.

S – дезалкилирования

образуется тиол(SH руппа) + HC=(O) –H.

У тиоэфира достаточно легко удаляются метильные группы, при этом образуется соответствующие тиолы и формальдэгид. Алькильные группы с более длинными цепями удаляются намного сложнее. При всех реакциях дезалкилирования иногда могут получится более токсичные продукты, чем исходные.

 

 

22. Механизмы немикросомального восстановления: органических кислот , альдегидов, кратных связей, дисульфидов, сульфоксидов, ароматическое дегидроксилирование. Реакции восстановления менее характерны для биотрансформации ксенобиотиков. Если восстановительные продукты легче выводятся из организма, то равновесие может смещаться в сторону восстановления. Восстановление может происходить с помощью немикросомальных ферментов, точная локализация которых пока не установлена. 1. Восстановление органических кислот и кетонов. Может происходить под действием альдегиддегидрокиназ за счет обратимости реакций.  2.Восстановление альдэгидов может происходить под действием алкогольдэгидрокиназ.  3.Восстановление кратных связей. Двойные связи могут становится насыщенными. Например, циклогексен может восстанавливаться до циклогексана. Двойные связи могут восстанавливаться как внутри кольца, так и в боковых цепях. Например, фелландрен в организме превращается в феллондреновую кислоту, путем восстановления двойной связив кольце и окисления метильного заместителя. 4. Восстановление дисульфидов. Например, диэтилсульфид восстанавливается в этилмеркаптан, кторый частично выделяется с выдыханным воздухом. Такие реакции происходят в организме человека при биотрансформации противоалкогольного средства – антабус. 5. Восстановление сульфоксидов . Диметилсульфоксид восстанавливается у кошек. Диметилсульфид выдыхаемый с воздухом.  6. Восстановление N оксидов. N- оксид 3- метиламина восстанавливается в 3- метиламин бактериальной редуктазы. 7. Ароматическое дегидроксилирование.

Реакция тоже обратима. У млекопитающих под действием гидроксилаз печени замещенные катехоны могут восстанавливаться с дальнейшим расщеплением до замещенных монофенолов.  Эти реакции происходят при поступлении в организм человека кофейной кислоты, флавоноидов и других производных пирокатехина. При этом в основном образуются метаоксибензольные кислоты выводимые с мочой.  8. Восстановление гидроксановых кислот . Происходит до соответствующих аминов. Например, салицилгидроксамовая кислота восстанавливается салициламидом, который затем вступает в реакцию коньюгации.

 

 

Пептидная конъюгация

Сначала КоА активизирует ксенобиотик, а затем он реагирует с определённой АК (чаще всего – с глицином). Его конъюгация с бензольной кислотой была описана Келлером в 1842 году и является одной из первых изученных реакций биотрансформации. Конъюгация с глицином происходит при биотрансформации никотиновой кислоты.

R-COOH (ксенобиотик) + KoA-SH = R-S-KoA + H2O

R-S-KoA + NH2-CH2-COOH (глицин) = R-CO-NH-CH-COOH (глициновый конъюгат)

 

 

30. Механизмы реакций конъюгации глутатиона с образованием производных меркаптуровых кислот

Глутатион – трипептид, состоящий из остатка цистеина, глицина и глутаминовой кислоты. Он является эффективным конъюгирующим агентом для конденсированных колец. Первоначально глутатион активируется и реагирует с ксенобиотиками. В результате реакции образуются меркаптуровые кислоты, часто обнаруживаемые в моче. Конъюгация происходит в несколько этапов: сначала глутатион контактирует с ксенобиотиком, затем поочерёдно отщепляются 2 АК (глутаминовая к-а и глицин) и остаётся соединение с цистеином; позже оно реагирует с уксусной кислотой и образуются меркаптуровые кислоты.

C₄H₉Br (бромбутан) + G-SH = C₄H₉-S-G + HBr

C₄H₉-S-G = C₄H₉-Cys-Gly + Glu

C₄H₉-Cys-Gly = C₄H₉-Cys + Gly

C₄H₉-Cys = (+ацетат) меркаптуровая к-та.

Глутатион принимает участие в конъюгации таких сложных ксенобиотиков, как нафталин.

 

31. Механизмы реакций конъюгации с участием неизвестных коферментов. Для некоторых реакций конъюгации механизм изучен очень плохо и неизвестны их коферменты. Например, конъюгация с серой цианидов.

CN^- + S₂O₃- -родоназа-> CNS^- + SO₃^2-

 

 

Системы классификации ксенобиотиков по различным признакам.

Ксенобиотики могут оказывать на организм как вредное, так и полезное действие. Многие ксенобиотики – ядовитые вещества .Яд – химическое вещество экзогенного происхождения, которое после проникновения в организм вызывает структурные и физиологические изменения, сопровождающиеся определёнными патологическими реакциями. Токсичность – мера несовместимости вещества с жизнью; величина, кратная средней смертельной дозе (LD₅₀) или средней смертельной концентрации (LC₅₀); вызывают гибель 50% экспериментальных объектов в течении фиксированного времени. Иногда используют среднюю эффективную дозу (ED₅₀) или концентрацию (LC₅₀) если наступает не смерть, а другие физиологические реакции. Иногда используют мышиные единицы, т.к. количество вещества, необходимое для умерщвлении лабораторной мыши массой 20 г в течении 20 минут. Опасность вещества – вероятность проявления вредных для здоровья эффектов в реальных условиях производства и применения. По опасности вещества делят на 4 класса:

1Чрезвычайно опасные; LD < 50 мг/кг (ФОП) 2Высоко опасные; LD = 50-200 мг/кг 3Умеренно опасные; LD = 200-1000 мг/мг 4Малоопасные; LD > 1000 мг/мг . Токсические свойства зависят не только от дозы, но и от способа поступления в организм, времени воздействия, стойкости к ксенобиотикам в окружающей среде, способности организма к его детоксикации и от физиологического состояния организма.Существуют различные системы классификации ядовитых веществ:В зависимости от происхождения

(Органические растворители /Удобрения и средства защиты растений/Лекарственные средства /Быт.химия/Растительные и животные яды/Боевые отравляющие вещества) В зависимости от поражения органами тканей(Сердечные яды/Трициклические антидепрессанты/ Нервные яды/Печёночные яды: хлорированные углеводороды, фенолы, тяжёлые металлы, грибные токсины/Почечные яды: соли тяжёлых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота/Кровяные яды/ЖК-яды/ Лёгочные яды) В целом можно классифицировать и по другим признакам: *По типу биологического действия на мишень: нарушение в дыхательной цепи, ингибиторы биосинтеза ДНК, миалотропные вещества и т.д. / *По принципу LD₅₀, но можно учитывать не только виды, но и другие эффекты/ *По видам токсичности и опасности: мутагены, торатогены/ *По избирательности действия на различные организмы/ *По концентрационным значениям токсического или опасного действия/ * По характеру фармакологического действия.
4. Взаимодействие ксенобиотиков с клеточной мембраной. Мембранотропные эффекты. Концепция рецепторов. Принцип Эрлиха.

Любой ксенобиотик взаимод. с кл. мембранами – первичная мишень. При этом наблюдается различ. мембранотропные эффекты как прямые так и опосредованные. Выделяют 4 гр.по мембранотропности: *Мембранная рецепция – в-во не проникает в кл. а накапл. в мембране или с активными центрами. * Стимуляция или угнетение биохим. процессов на мембр. * Изм-е барьерно-транспортных св-в мембраны. * Взаимод. ксенобиотиков с в-ми , механизм действия которых на мембране уже установлен. При изуч. действия хим. в-в на мембрану предполагают, что вначале в-во взаимодействует с активными центрами и это вызывает ответные р-ии.

Основы теории рецепторов заложили Ленгли и Эрлих, принцип – в-во не действует не будучи связанным. Эрлиз изучал рецепторный аппарат трипаносомы и установил, что рецептором для АS служат меркантовые SH-группы и возн. связь AS – S- это ведет к смерти паразита. Для этих центров использовали термин «рецептор», позже в 1908 г. Определили его как небольшой опред. участок, способн. связывать специфич антигены или лек. в-ва. В 1926 Кларк подтвердил теорию рецепторов. Теория развивалась при изуч. дей-я гормонов – установлено что гормоны взаимод с определ. молекулами на мембране, способные их узнавать, а затем происх передача сигнала о наличии гормона и его усиление.

 

5. Характеристика типов химической связи, определяющих связывание ксенобиотика с мембраной. Молекула в-ва, оказавшись в близости от места связывания, т.е. от рецептора, немедленно вступает во взаимодействие. Длительность и избирательность этого взаимодействия опред. особенностями хим природы в-ва а также типом связей между ними. Ковалентная связь – образуется за счет обобществления двумя атомами пары электронов, принадлежащих этим атомам. Эта связь прочнее остальных. Прочность хим. св. можно оценить по ее энергии. Для ковалентной она равна от 230 – 1000 КДЖ/моль. Электростатическое взаимодействие – эта связь играет большую роль при взаимодействии в-в с мембранными структурами, в этих процессах участвуют силы с большим радиусом действия, в данном случае притяжение атомов происходит на большом расстоянии. Также особенностью этой связи явл – легкость обмена ионов.

Водородные – образуются лишь при незначительной удаленности др. от др. взаимодействующих атомов и достаточно строго ориентированы в пространстве. Поэтому они обладают высокой   избирательностью и направленностью, что очень важно при связывании в-ва с рецептором, также они играют основную роль в стабилизации конформаций молекул белков и НК. Энергия связи обычно составляет 12-20 КЖд/моль. Ван-дер-ваальсовы связи, могут возникать в тех случаях, когда геометрия 2-ух молекул дает возможность 2-ум атомам , способным к образованию связи , подойти др. к другу на близкое расстояние. Наличие в молекуле ксенобиотика ионизированной группы способствует сближению молекул до расстояния на которм начинают дей-ть ванн-дер-ваальсовые связи. Примером таких связкй м.б. взвимодействие между антигеном и его антителом, которое происходит исключительно за счет сил с малым радиусом действия, т.е ванн-дер ваальсовых и водородныхз связей.