Механизмы немикросомального окисления: окисление спиртов и альдегидов, окислительное дезаминирование, ароматизация алициклических соединений.

1. окисление спиртов (происх. с пом. малоспециф. алкогольдегидрогеназы, выдел. из раств. фракции печени, почек, лёгких. Окисл-ся спирты в альдегиды или кетоны):  R-CH2-OH +НАД -> RCOH + НАД*H2

У млекопит. алкогольдегидрогеназа легко и быстро окисл. многие первичные спирты – этанол, бутанол, циклогексанол. В кач. кофермента необходим НАД, но м.б. и НАДФ. H3C-CH-OH + НАД ->H3C-COH (ацетальдегид ) Эти реакции легко обратимы и с пом. НАДН2 или НАДФН2 могут идти в обрат. направ. Алкогольдегидрогеназа млекопит. им. очень низкое сродство к метанолу, поэтому он в основ. утилиз пероксидазой (каталазой) и при этом образ. очень токсич. продукт. 2. окисление альдегидов: альдегиды окисл. до карбон.к-т альдегидоксидазой, ксантиноксидазой и альдегиддегидрогеназой. Две первые выдел. из р-ров фракций печени. Они представ собой флавопротеиновый фермент.

RCOH +НАД+ Н2О ->RCOOH +НАДН2 Эти ферм. отлич. более высокой специф.,чем алкогольдегидроген. 3.окисление аминов происх. с пом. аминооксигеназ и аминооксираз, кот-е содерж. в плазме крови и раств. фракциях печени, почек и слизистой кишечника R-CH2-NH2 _ [ O ]->R-CH=NH+H2O ->R-COH+ NH3 Аминооксигеназы окисл. в основ. первич. амины, а вторич. и третич. чаще подверг. дезалкилированию.

4. ароматизация алициклич. соед. Может происходить образование двойных связей с получением бензольного кольца. Происходит в случае окисления некоторых циклогексанкарбоновых кислот (с чётным числом СН2-групп в боковой цепи) с участием митохондрий. Конечный продукт – бензойная кислота.

Микросомальное окисление: окисление аминов, ароматическое гидроксилирование, эпоксидация, окисление органической серы.

Микросомальные ферм. также окисл спирты и альдегиды, но большее знач они имеют для окисл. ароматич. соед. 1.окисл. ароматич. аминов (происх с пом. микросомал. оксигеназ. Они выдел. также из слизистой мочевого пузыря. Для р-й необход. НАДФН2 и О2). (бенз.кольцо+ NH 2)анилин -[О]-> (бенз.кольцо+ NHOH ) -> нитрозобензол(бенз.кольцо + N = O ).

2.окисление ароматич. алкил-замещённых соед. Они обычно расщепл. между ат. С1 и С2 боковой цепи с обр-ем соответствующей ароматич. к-ты.

Эти реакции происх. с уч. м/о, а также в растениях. Для разрыва бензольных колец м/о необход, чтобы кольцо содерж. по крайней мере 2 гидроксильных заместителяв орто- и пара- положениях. Эти заместители могутпредварит. вводиться в кольцо с пом. р-й гидроксилирования или двойного окисл. Обычно реакции разрыва кольца очень избирательны.

3.ароматическое гидроксилирование. Алициклические кольцевые структуры гидроксилируются легче, чем ароматические. Одна из причин: высокая токсичность бензола..Если в ароматич. кольце есть неуглеродный заместитель, то гидроксилир происх в пара-полож. Однако, если последнее занято, то гидроксилир. может идти в орто-полож с обр-ем в нек-х случаях канцерогенных метаболитов. В р-ях могут уч. ферменты микросом. Катализируют р-ии оксигеназы.  (два бензольных кольца) –[ O ]->эпоксид(два б.кольцо и = O -) -> распределение(ОН+ ОН/ОН).

4.Реакции эпоксидации. При р-ях окисл. с участием фермента эпоксидазы обр-ся эпоксидное кольцо Иногда эпоксиды достаточно устойчивы и являются не промежуточными, а конечными продуктами. Эпоксиды высоко токсичны и часто являются мутагенами и канцерогенами.

5. Окисление органической серы. Гетероциклическая сера обычно окисляется в сульфоксиды или дисульфоны. Сера в алифатических комбинациях или ароматич. бок. цепях иногда замещается кислородом.

 

Механизмы дезалколирования: O-, N-, S- дезалкилирование.

Многие ксенобиотики метаболизируются с удалением алкильных групп с образованием фенола, амина, тиола. Ферменты находятся в растворенной фракции печени, а для реакции необходимо НАДН2 и О2.

1.   О – дезалкилирования. Осуществляется монооксигеназами м/о, клеток печени. Метаболизируется фенилмочевины, фосфоорганические соединения и другие ксенобиотики.

бензольное кольцо à [О] à промеж.стадия à фенол + альдегид.

N – дезалкилирования.

бензольное кольцо à [О] à промеж.стадия à анелин + альдегид.

Метаболизируются денитроанелины и амиламины.

S – дезалкилирования

образуется тиол(SH руппа) + HC=(O) –H.

У тиоэфира достаточно легко удаляются метильные группы, при этом образуется соответствующие тиолы и формальдэгид. Алькильные группы с более длинными цепями удаляются намного сложнее. При всех реакциях дезалкилирования иногда могут получится более токсичные продукты, чем исходные.

 

 

22. Механизмы немикросомального восстановления: органических кислот , альдегидов, кратных связей, дисульфидов, сульфоксидов, ароматическое дегидроксилирование. Реакции восстановления менее характерны для биотрансформации ксенобиотиков. Если восстановительные продукты легче выводятся из организма, то равновесие может смещаться в сторону восстановления. Восстановление может происходить с помощью немикросомальных ферментов, точная локализация которых пока не установлена. 1. Восстановление органических кислот и кетонов. Может происходить под действием альдегиддегидрокиназ за счет обратимости реакций.  2.Восстановление альдэгидов может происходить под действием алкогольдэгидрокиназ.  3.Восстановление кратных связей. Двойные связи могут становится насыщенными. Например, циклогексен может восстанавливаться до циклогексана. Двойные связи могут восстанавливаться как внутри кольца, так и в боковых цепях. Например, фелландрен в организме превращается в феллондреновую кислоту, путем восстановления двойной связив кольце и окисления метильного заместителя. 4. Восстановление дисульфидов. Например, диэтилсульфид восстанавливается в этилмеркаптан, кторый частично выделяется с выдыханным воздухом. Такие реакции происходят в организме человека при биотрансформации противоалкогольного средства – антабус. 5. Восстановление сульфоксидов . Диметилсульфоксид восстанавливается у кошек. Диметилсульфид выдыхаемый с воздухом.  6. Восстановление N оксидов. N- оксид 3- метиламина восстанавливается в 3- метиламин бактериальной редуктазы. 7. Ароматическое дегидроксилирование.

Реакция тоже обратима. У млекопитающих под действием гидроксилаз печени замещенные катехоны могут восстанавливаться с дальнейшим расщеплением до замещенных монофенолов.  Эти реакции происходят при поступлении в организм человека кофейной кислоты, флавоноидов и других производных пирокатехина. При этом в основном образуются метаоксибензольные кислоты выводимые с мочой.  8. Восстановление гидроксановых кислот . Происходит до соответствующих аминов. Например, салицилгидроксамовая кислота восстанавливается салициламидом, который затем вступает в реакцию коньюгации.