Механизмы коньюгации с участием уридиндифосфат-коферментов:

образование O-, N-, S- глюкуронидов и их гидролиз. У насекомых и у растений глюкоза переносится к ксенобиотикам от уридиндифосфоглюкозы и образуются только глюкозиды, а у всех позвоночных, кроме рыб, образуются глюкурониды. В р-ции участв. активированная формула глюкуроновой к-ты(УДФГК), р-ии катализ. ферментом ГДФГТ(уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз а). Он выделен из мембран ЭПР гипотацита, но его мало у кошек, поэтому для них это второстепенный путь. Глюкуроновая к-та – карбоксильная производная глюкозы, имеет преимущество перед глюкозой, т.е содержит легкоионизированую карбоксильную группу. Вначале проходит активирование глюкуроновой к-ты, а затем перенос части молекул на ксенабиотик. Свободная глюкуроновая кислота может выделяться при введение в организм многих ксенобиотиков, например анилина, гексохлорбензола и т.д. Часто она присутствует в моче у сумчатых, а у остальных млекопитающий – при введении.Гидролиз глюкураминов

Глюкуроновые конъюгаты гидролизуются ферментом β-глюкуронидазой с разделением на глюкуроновую кислоту и свободный ксенобиотик. Этот фермент выделен из множества тканей, его особенно много в печени, почках, селезёнке, эндокринных и половых железах. Фермент быстро гидролизует эфирные и сложноэфирные конъюгаты и медленно сульфаниламидные и н-глюкурамины. Этот фермент регулирует активность многих гормонов. Содержание фермента увеличивается к концу беременности, то он может вызывать гидролиз конъюгатов-ксенобиотиков и их повторное всасывание в пищеварительном тракте (это вредно). Β-глюкуронидаза может переносить глюкуроновую кислоту на алифатические спирты.

 

 

27. Механизмы конъюгации с участием аденозиновых коферментов: образование арилсульфатов, сульфаматов, стероидных и углеводных сульфатов и их гидролиз. Сульфатная конъюгация – это эволюционно один из самых древних механизмов биотрансформации, происходит с участием сульфатаденилтрансферазы и аденилсульфаткиназы. Они выделены из цитоплазмы гипотацитов и других клеток. Первоначально сульфатная группа должна активироваться. Это происходит с помощью АТФ.(АТФ + SO₄^2- = АФС (аденозилфосфосульфат) + P₂O₇^4-./

АФС + АТФ = ФАФС (фосфоаденофосфосульфат) + АДФ ./

ФАФС + R-OH = R-O-SO₃H + ФАФ(фосфоаденофосфат).

При реакции с первичными алифатическими спиртами образуются алкилсульфаты.

ФАФС + C₂H₅OH = C₂H₅O-SO₃-H (этилсульфат) + ФАФ.

При реакции с фенолами образуется фенилсульфат.

ФАФС + фенол = фенолсерная кислота + ФАФ.

При реакции с аминами образуются сульфаматы.

ФАФС + анилин = сульфонат + ФАФ.

Иногда сульфатная конъюгация приводит к образованию канцерогенов, способных реагировать с НК. Гидролиз происходит с помощью различных сульфатаз. Наиболее важны арилсульфатазы, найденные у растений, мк-организмов и животных. Из виноградной улитки и бактерий выделяют стероидсульфатазы и арилсульфатазы, используемые для количественного анализа стероидных гормонов и мочи.

 

 

 

 

 

28. Механизмы реакции метилирования различных групп ксенобиотиков. Перенос алкильной группы может происходить с участием производных метианина и этианина. Таким образом метилируются пиримидин, сульфиды, селениты, теллуриты, которые превращаются в летучие диметильные производные. Для активизации метиламин сначала активируется с помощью АТФ и превращается аденозинметионин.

Может быть O-, N- и S-метилирование.

В литературе также описаны и другие виды конъюгации:- с орнитином

- с глутамином - с лигнином.

 

Механизмы реакции конъюгации с участим коэнзима А: ацетилирование и активная конъюгация

1. Ацетилирование – является наиболее распространённым дезинтексикации ароматических аминов и сульфамиламинов. Реакция катализируется ацетилтрансферазами.

CH₃-COOH + KoA-SH = CH₃-CO-S-KoA + H₂O (ацетил-КоА).

CH₃-CO-S-KoA + R-NH₂ = CH-CO-NH-R (ацетиловый конъюгат) + KoA-SH.

Пептидная конъюгация

Сначала КоА активизирует ксенобиотик, а затем он реагирует с определённой АК (чаще всего – с глицином). Его конъюгация с бензольной кислотой была описана Келлером в 1842 году и является одной из первых изученных реакций биотрансформации. Конъюгация с глицином происходит при биотрансформации никотиновой кислоты.

R-COOH (ксенобиотик) + KoA-SH = R-S-KoA + H2O

R-S-KoA + NH2-CH2-COOH (глицин) = R-CO-NH-CH-COOH (глициновый конъюгат)

 

 

30. Механизмы реакций конъюгации глутатиона с образованием производных меркаптуровых кислот

Глутатион – трипептид, состоящий из остатка цистеина, глицина и глутаминовой кислоты. Он является эффективным конъюгирующим агентом для конденсированных колец. Первоначально глутатион активируется и реагирует с ксенобиотиками. В результате реакции образуются меркаптуровые кислоты, часто обнаруживаемые в моче. Конъюгация происходит в несколько этапов: сначала глутатион контактирует с ксенобиотиком, затем поочерёдно отщепляются 2 АК (глутаминовая к-а и глицин) и остаётся соединение с цистеином; позже оно реагирует с уксусной кислотой и образуются меркаптуровые кислоты.

C₄H₉Br (бромбутан) + G-SH = C₄H₉-S-G + HBr

C₄H₉-S-G = C₄H₉-Cys-Gly + Glu

C₄H₉-Cys-Gly = C₄H₉-Cys + Gly

C₄H₉-Cys = (+ацетат) меркаптуровая к-та.

Глутатион принимает участие в конъюгации таких сложных ксенобиотиков, как нафталин.

 

31. Механизмы реакций конъюгации с участием неизвестных коферментов. Для некоторых реакций конъюгации механизм изучен очень плохо и неизвестны их коферменты. Например, конъюгация с серой цианидов.

CN^- + S₂O₃- -родоназа-> CNS^- + SO₃^2-