Глава 21 неингаляционныенаркозныесредства

Неингаляционныйнаркозвпервыев 1909 г. провелхирургСергейПетровичФедороввГоспитальнойхирургическойклиникеВоенно-медицинскойакадемииСанкт-Петербурга. Длянаркозабылопримененопроизводноеуретанагедонал. ЕгосоздалкакснотворноесредствоосновоположникотечественнойфармакологииНиколайПавловичКравков. Наркозгедоналомвскорестализвестензарубежом, гдеполучилназвание«русскийнаркоз».

Неингаляционныенаркозныесредствавводятвнутривенно, внутримышечноивнутрикостно. Взависимостиотдлительностидействияихклассифицируютнатригруппы:

1) средствокороткогодействия (3-5 мин) - пропофол;

2) средствасреднейпродолжительностидействия (5-30 мин) - кетамин, тиопенталнатрия;

3) средстводлительногодействия (0,5-2 ч) - натрияоксибутират. Неингаляционныенаркозныесредстваприменяютдлявводного, комбинированногонаркозаисамостоятельноприкратковременныхоперациях.

Пропофол (2,6- диизопропилфенол)

· выпускаютвформе изотоническойжировойэмульсиидлявнутривенноговливания (в 1 млсодержится 100 мглипидов).

· Онблокирует NMDA- рецепторыипотенциалзависимыекальциевыеканалынейронов, усиливаетГАМК-ергическоеторможение.

· Оказываетнейропротективноедействиеиускоряетвосстановлениефункцийголовногомозгапослегипоксическогоповреждения.

· Подавляетперекисноеокислениелипидов, тормозитпродукциюпровоспалительныхцитокиновипростаглан-динов. Связьпропофоласбелкамиплазмы - 98%.

· Онэлиминируетсявдваэтапа: вначалебыстроперераспределяетсявпериферическиеткани, затемвыводитсясмочойввидехинолаинеактивныхконъюгатов.

Пропофолприменяютдля вводнойанестезии, поддержанияанестезии, обеспеченияседативногодействия безвыключениясознания убольных, которымпроводятболезненныедиагностическиепроцедурыиинтенсивнуютерапию. Вызываетанестезиючерез 30 спослевведения. Вместеинъекциивозможнасильнаяболь, нофлебититромбозвозникаютредко.

Вовремяиндукциинаркозаиногдапоявляютсяподергиванияскелетныхмышцисудороги, втечение 30 состанавливаетсядыханиеиз-зауменьшениячувствительностидыхательногоцентракуглекисломугазуиацидозу. Угнетениедыхательногоцентрапотенцируютопиоидныеанальгетики.

Пропофолрасширяетпериферическиесосудыиу 30% пациентов кратковременноснижаетАД. Вызываетбрадикардию, ухудшаетмозговойкровотокиуменьшаетпотреблениекислородамозговойтканью. Длянаркозапропофоломнехарактерныаритмияиишемиямиокарда, хотя онпотенцируетаритмогенноедействиеэпинефрина.

Пробуждениепосленаркозапропофоломбыстрое, изредкавозникаюттремор, судороги, галлюцинации, астения, повышаетсявнутричерепноедавление. Известныслучаипослеоперационнойлихорадки, сексуальногорасторма-живания, анафилактическихреакций. Жироваяэмульсияпропофоласлужитхорошейсредойдляразмножениямикроорганизмов, поэтомуприегоиспользованиинеобходимотщательнособлюдатьправилаасептики. Безопаснаяпродолжительностьинфузиижировойэмульсиипропофоланепревышает 8-12 ч.

Пропофолпротивопоказан приаллергии, гиперлипидемии, расстройствахмозговогокровообращения, беременности (проникаетчерезплацентуивызываетнеонатальнуюдепрессию), детямввозрастедо 1 мес. Пропофолприменяютсосторожностьюупациентовсэпилепсией, заболеваниямидыхательной, сердечно-сосудистойсистем, печениипочек, пригиповолемии.

Кетамин

Кетамин привнутривенномвведениивызываетнаркоз длительностью 5-10 мин, привнутримышечномвведении - длительностью 30 мин. Активныйметаболиткетаминаноркетаминоказываетанальгетическоедействиевтечение 3-4 чпослеокончаниянаркоза.

Наркозкетаминомполучилназвание «диссоциативнаяанестезия»:

· пациентнечувствуетболи (ощущаетеекакбывстороне),

· сознаниечастичноутрачивается, носохраняютсярефлексы, повышаетсятонусскелетныхмышц.

· Кетамин нарушаетпроведениепотенциаловдействияпоспецифическиминеспецифическимпутямкассоциативнымзонамкорыбольшихполушарий, вчастности, прерываетталамокортикальныесвязи.

· Синаптическиемеханизмыдействиякетаминамногообразны. Онявляется неконкурентнымантагонистом возбуждающегомедиатораголовногомозгаглутаминовойкислотывотношении NMDA- рецепторов.

NMDA- рецепторыповышаютпроницаемостьканаловд ляионовкальция, натрияикалияиимеютшестьсайтовсвязываниялигандов: глутаминовойкислоты, глицина, полиаминов, фенциклидина, ионовмагнияицинка.

· Ке-таминвзаимодействуетсРСР-сайтом NMDA-рецептора - участкомсвязыванияфенциклидина, чтонарушаетвход Na+ и Ca²+ идеполяризациюмембранынейронов.

· Эффекткетаминаразвивается тольковприсутствииглутаминовойкислоты. Этоозначает, чтокетамин блокируетоткрытыеионныеканалы.

· Крометого, кетаминповышаетвыделениеэнкефалиновиβ-эндорфина, прямоактивируетопиоидныеμ-рецепторывзаднихрогахспинногомозга, угнетаетнейрональныйзахватсеротонинаинорадреналина.

· Последнийэффектпроявляетсятахикардией, подъемомАДивнутричерепногодавления. Кетаминрасширяетбронхи.

Привыходеизкетаминовогонаркозавозможны бред, галлюцинации, двигательноевозбуждение. Этинежелательныеявленияпредупреждаютвведениемдроперидолаилиседативныханксиолитиков.

Важнымтерапевтическимэффектомкетаминаявляетсянейропротектив - ный, антиэксайтотоксический (отгреч. anti - против, англ. excite - возбуждать).

· Какизвестно, впервыеминутыгипоксиимозгапроисходитмассивныйвыбросглутаминовойкислоты.

· Последующаяактивация NMDA-рецепторов сопровождаетсяувеличениемконцентрации Ca²+, Na+ иосмотическогодавлениявнейронах.

· Нейронынабухаютипогибают.

· Кетаминкак неконкурентныйантагонист NMDA- рецепторов устраняетперегрузкунейроновионамиисвязанныйсэтимневрологическийдефицит.

Противопоказаниякприменениюкетамина: нарушениямозговогокровообращения, артериальнаягипертензия, эклампсия, сердечнаянедостаточность, эпилепсияидругиесудорожныезаболевания. УдетейкетаминможетнарушатьформированиедендритовГАМК-ергическихнейронов, повреждатьмитохондрииивызыватьфрагментациюДНК.

                                                                                                       

Тиопентал натрия

Барбитурат тиопенталнатрия послевнутривенноговведениявызывает наркозоченьбыстро - «наконцеиглы». Наркозпродолжается 20-25 мин.

· Тиопенталнатриядепонируетсявжировойтканииокисляетсявпеченисоскоростью 15% дозывчас. Полностьюоднократнаядозаокисляетсяза 40 ч.

· Выходтиопенталанатрияизжировогодеповызываетпосленаркозныесонливостьидепрессию.

· Наркозныйэффекттиопенталанатрия обусловленугнетениемретикулярнойформациисреднегомозгаиослаблениемееактивирующеговлияниянакорубольшихполушарий.

· Тиопенталнатриякак агонистбарбитуратныхрецепторовалло - стерическиусиливает действиеГАМКнаГАМК_А-рецепторы.

· Онтакже тормозитвыделениеацетилхолинаиглутаминовойкислоты, блокируетрецепторыα-амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовойкислоты (АМРА) (квисквалатныерецепторы).

Вовремянаркозатиопенталомнатриярефлексыугнетаются неполностью, повышаетсятонусскелетныхмышцзасчетн - холиномиметическогоэффекта. Интубациягортанипринаркозебезприменениямиорелаксантов недопустимаиз - заопасностиларингоспазма. Тиопенталнатриянеобладаетсамостоятельныманальгетическимдействием.

Тиопенталнатрияугнетаетдыхательныйцентр, снижаяегочувствительностькуглекисломугазуиацидозу, нонекрефлекторным гипоксическимстимуламоткаротидныхклубочков.

· Вызываетартериальнуюгипотензию, таккакугнетаетсо - судодвигательный центр,

· блокируетн - холинорецепторысимпатическихганглиев имозговогослоянадпочечников.

· Активируетцентрблуждающегонервасразвитиембрадикардииибронхоспазма.

· Увеличиваетсекрециюбронхиальнойслизи.

· Этотэффектнеобусловленактивациейм₃-холинорецепторов инеустраняетсяатропином.

Тиопенталнатрияпротивопоказанприсердечнойнедостаточности, шоке, сосудистомколлапсе, бронхиальнойастме, заболеванияхпечени, почек, гипоксии, воспалительныхпроцессахвносоглотке, порфирии, сахарномдиабете, лихорадке, сепсисе.

Натрия оксибутират

Натрияоксибутират привнутривенномвведениивызываетнаркозчерез 30- 40 минпродолжительностью 0,5-2 ч. Натрияоксибутират имеетстроениегамма - оксимаслянойкислоты (ГОМК).

ВсинапсахГОМКпревращаетсявГАМК - регуляторпроцессовторможениявкоребольшихполушарий, мозжечке, стриатуме, паллидуме, спинноммозге. ГОМКиГАМКтормозятвыделениевозбуждающихней-ромедиаторов, активируютГАМК_А - рецепторыиусиливаютпостсинаптическоеторможение. Принаркозенатрияоксибутиратомрефлексычастичносохраняются, хотямиорелаксациязначительновыражена. РасслаблениескелетныхмышцобусловленоспецифическимтормозящимвлияниемГАМКнаспинноймозг.

Натрияоксибутират неугнетаетдыхательныйисосудодвигательныйцентры, сердце, сенсибилизируетα - адренорецепторысосудовкдействиюкатехоламиновиумеренноповышаетАД.

ГОМКвосстанавливаетсявянтарныйполуальдегидиобразуетсистемуГОМК - янтарныйполуальдегид. Этасистемаучаствуетвтранспортеионовводородавдыхательнойцепимитохондрий, улучшаетокислениепируватаилактатасликвидациейвнутриклеточногоацидоза.

Янтарныйполуальдегидпревращаетсявянтарнуюкислоту - важныйсубстратокисления. Благодаряэтимметаболическимэффектаму силиваетсясинтезмакроэргов, облегчаетсяпоступлениевклеткиионовкалия (ликвидируетсягипокалигистия, номожетвозникатьгипокалиемия, чтопотребуеткоррекцииспомощьюпрепаратовкалия).

Натрияоксибутиратвводятвнутривенноивнутримышечнодлявводногоибазисногонаркоза, обезболиванияродовивкачествепротивошоковогосредства. Онпротивопоказан примиастении, эпилепсии, глаукоме, гипокалиемии, состорожностьюназначаютпритоксикозебеременных.

 

Глава 22 ЭТАНОЛ

Этанол - прозрачнаялетучаяжидкостьсхарактернымспиртовымзапахомижгучимвкусом, легковоспламеняется, горит, смешиваетсявлюбыхсоотношенияхсводой, диэтиловымэфиром, хлороформом.

Слово«алкоголь»происходитотарабскихслов (al-)kuhl - сурьма, антимоний; (al-)kuhul - алкоголь, спирт; (al-)kahala - подмазывать, подкрашивать. ВСредниевекавЕвропесловом alco(h)ol называлимельчайшийпорошок, пудруилиочищенную (дистиллированную) воду. Слово«спирт»имеетлатинскоепроисхождение: spiro - дую, дышу.

Этанолявляетсяхорошимрастворителемблагодарясочетаниювмолекулеполярногогидроксилаинеполярногоэтиловогорадикала. Этанолиспользуютдляприготовлениянастоек, экстрактовилекарственныхформдлянаружногоприменения. Ворганизмевырабатываетсянебольшоеколичествоэндогенногоэтанола, вплазмеегоконцентрациясоставляетот 0,004 до 0,01%.

ИзобретениеспособаперегонкииполученияэтаноласвязываютсдеятельностьюарабскогоалхимикаРагеза, которыйвпоискахфилософскогокамняслучайновыделилэтанол. ВЕвропеэтанолбылполученв XIII в. ивначалеприменялсякакуниверсальноелечебноесредство. Егоупотреблениевышлоиз-подконтроляв XIV в. вовремяпандемиичумы.

Большойвкладвисследованиетоксическогодействияэтанолавнеслиотечественныефизиологи, фармакологииклиницистыИ.М. Сеченов, И.П. Павлов, Н.П. Кравков, В.М. Бехтерев, С.С. Корсаков.

Этанолоказываетместное, рефлекторноеирезорбтивноедействие. Вмедицинскойпрактикеприменяютглавнымобразомместныеэффекты. Иногдаслабыерастворыэтанолаввидестоловыхвин, пива, кумысакратковременноивограниченномобъеменазначаютбольнымвпериодреконвалесценциидляповышенияаппетитаивосстановленияфункцийпищеварительноготракта. Вкритическихслучаяхэтанолвключаютвсоставсмесейдляпарентеральногопитания (50-70 г/сут): приокисленииворганизме 100 гэтанолавыделяетсяпримерно 700 ккалэнергии.

 

Приупотреблениинебольшихколичествкрасноговина (28 г/сутдлямужчини 14 г/сутдляженщинвпересчетенаабсолютныйспирт) уменьшаютсяагрегациятромбоцитов, концентрацияатерогенныхЛПНП, повышаетсясодержаниепротиводействующихатеросклерозуЛПВП, усиливаетсяфи-бринолиз.

Убольныхсахарнымдиабетом 2-готипаэтанолнезначительноснижаетуровеньглюкозыплазмы. Возможно, противоатеросклеротическийисахароснижающийэффектыоказываютантиоксидантныеполифенолыкрасноговина.

Приемкрепкихалкогольныхнапитковдляповышенияустойчивостикхолодунеоправдан, таккакподвлияниемэтаноланетолькоусиливаетсятеплопродукция, новзначительнобольшейстепениувеличиваетсятеплоотдачазасчетрадиацииипотоотделения. Расширениекожныхсосудовсоздаетложноеощущениетепла. Утрачиваетсяпсихическийконтрольнадопасностьюпереохлаждения. Применениеэтанолавнебольшихдозахдопустимодляпрофилактикипростудыпослесвершившегосяпереохлажденияивозвращенияпострадавшеговтепло.

МЕСТНОЕДЕЙСТВИЕ

Вяжущеедействие: результатдегидратациибелковэпителиякожи. Этанол 95% применяютдляпрофилактикипролежнейипредупрежденияобразованияпузырейприожогах.

Раздражающеедействие: о бусловленоактивациейчувствительныхнервныхокончанийлипофильнымимолекуламиэтанола, быстропроникающимивглубокиеслоикожи. Проявляетсяжжением, гиперемией. Этанол 20-40% используютдлясогревающихкомпрессов, растиранияприобморожениях.

Местноеанестезирующеедействие: наступаетвследзараздражением. Применяютприожогах.

Бактерицидноедействие: следствиедегидратациииденатурациибелковбактерий.

Вводномрастворемаксимальнымибактерициднымисвойствамиобладает этанол 95%, егоиспользуютдлястерилизациихирургическихинструментов. Вбелковойсреденаиболеесильноебактерицидноедействиеоказывает этанол 70%, укоторогоменеевыраженывяжущиесвойства ивышеспособностьпроникатьвглубокиеслоикожи, потовыеисальныежелезы. Этанолвконцентрации 70% применяютдляобработкирукхирургаиоперационногополя.

 

РЕФЛЕКТОРНОЕДЕЙСТВИЕ

Этанол, раздражаячувствительныенервныеокончаниякожи, вызываетсегментарныетрофическиерефлексыи оказывает отвлекающе - обезболивающеедействие. Вконцентрации 20-40% егоприменяютдлясогревающихкомпрессовприбронхите, радикулите, атакжевсоставеушныхкапельприотите.

РЕЗОРБТИВНОЕДЕЙСТВИЕ

Прирезорбтивномдействииэтанолнарушаетбиохимическиепроцессы, функциииструктуруклеток. Супотреблениемэтанолапрослеживаетсясвязьболее 200 заболеваний, около 40 типовповреждений. Этанолкакфакторрисканеинфекционнойпатологиизанимаеттретьеместопослекурениятабакаиартериальнойгипертензии. Токсическоевлияниеэтанолазависитотегоконцентрациивплазмеи, следовательно, оттоксикокинетики.

Токсикокинетика

Этанолвсасываетсяпассивнойдиффузиейвовсехотделахпищеварительноготракта. Около 20% принятойдозывсасываетсявжелудке, 80% - втонкойкишке. Скоростьвсасываниязависитотконцентрацииэтанола, видаиколичествавыпитогоалкогольногонапитка. Приувеличенииконцентрациидо 30- 40% всасываниеускоряется. Вболеевысокихконцентрацияхэтанол вызываетпилороспазм, оказываетдубящее (вяжущее) действиенаслизистуюоболочкуисуживаетсосудыкишечникасуменьшениемвсасывания.

Углекислыйгазвсоставеалкогольныхнапитков (шампанского, вискиссодовой) стимулируеткровообращениевкишечникеиусиливаетвсасываниеэтанола. Сахаридубильныевеществасладкихвиниобволакивающиепродукты (сметана, масло, картофель, каши) замедляютпоступлениеэтанолавкровь. Максимальнаяконцентрацияэтанолавплазмедостигаетсячерез 30-90 минпослеприема.

Этанолвследствиелипофильныхсвойствинебольшогоразмерамолекулылегкопреодолеваетбиологическиемембраныинакапливаетсяввысокойконцентрациивголовноммозге (особенновкоребольшихполушарий, лим-бическойсистеме, мозжечке), сердце, легких, печени, половыхорганах. ПридлительномупотребленииэтанолповреждаетГЭБ. Высокаяконцентрацияэтанолавголовноммозгесохраняетсядажевфазеэлиминации. Онхорошопроникаетчерезплацентарныйбарьеривгрудноемолоко

 

Около 10% этанолавыделяетсявнеизмененномвидесвыдыхаемымвоздухом, мочойипотом. Впочечныхканальцахэтанолоказываетраздражающеедействие, чтовсочетаниисугнетениемсекрециивазопрессина [антидиуретическогогормона (АДГ)] повышаетдиурез.

Биотрансформацияэтанола происходитсоскоростью 100-120 мг/(кг? ч) умужчини 75-90 мг/(кг? ч) уженщин, илипримерно 30 млабсолютногоспиртаза 3 ч. Около 75% поступившеговорганизмэтанолаокисляетсявпечени.

Первыйэтапбиотрансформации - окислениеэтанолавацетальдегид (уксусныйальдегид) сучастиемтрехферментныхсистем.

1. Окислениеалкогольдегидрогеназой (70-80% принятогоэтанола):

СН₃СН₂ОН + НАД⁺ - СН₃СНО + НАДН + Н⁺

МитохондриальныйНАД-зависимыйцинксодержащийферменталкоголь-дегидрогеназаокисляетэндогенныйэтанолидругиеспиртыорганизма. Интенсивностьалкогольдегидрогеназнойреакциилимитированареокислением

НАДНвНАД⁺.

Известнытриизоферментаалкогольдегидрогеназы. УкоренныхнародовСибиринедостаточнофункционируетизоферменталкогольдегидрогеназы 2-готипа, поэтомуприупотреблениидажемалогоколичестваэтанола (40-80 г) появляютсягиперемиялица, головнаяболь, тахикардия, артериальнаягипотензия, рвотаидругиесимптомыинтоксикации.

Настадииалкогольнойжировойдистрофиипечениактивностьалкогольдеги-дрогеназыувеличивается, чтоможнорассматриватькакзащитнуюреакциюорганизма. Впериодформированиягепатитаициррозапечениобщаяактивностьферментаснижается, оставаясьвысокойврегенерирующихгепатоцитах.

2. ОкислениемикросомальнойэтанолокисляющейсистемойсучастиемцитохромаР 450 (10-20% принятогоэтанола):

СН₃СН₂ОН + НАДФН + Н⁺ + О₂ ->СН₃СНО + НАДФ⁺ + 2Н₂О

Этанолокисляющаясистемамикросомвключаетсяпривысокойконцентрацииэтанолавплазме, когдафункцияалкогольдегидрогеназыоказываетсянедостаточной. ЦитохромР450 легкоподвергаетсяиндукциипризлоупотребленииалкогольныминапитками. Этосопровождаетсяускорениембиотрансформациилекарственныхсредствиразвитиемфармакокинетическойнесовместимости.

 

3. Окислениепероксид - каталазнойсистемой (10-15% принятогоэтанола):

СН₃СН₂ОН + Н₂О₂ ->СН₃СНО + 2Н₂О

Каталаза, локализованнаявпероксисомахимитохондриях, в 4-5 разактивнееалкогольдегидрогеназы, функционируетвусловияхвысокойконцентрацииэтанолавплазме. ПриокисленииэтанолацитохромомР450 икатала-зойобразуютсясвободныерадикалыиперекисныепродукты, что усиливаетперекисноеокислениелипидовиповреждаетмембраны.

Второйэтапбиотрансформацииэтанола -окислениеацетальдегидавацетатальдегиддегидрогеназой.

СН₃СНО + НАД⁺ + Н₂О ->СН₃СООН + НАДН + Н⁺

Около 80% альдегиддегидрогеназынаходитсявмитохондрияхицитозолегепатоцитов. АцетатсвязываетсясКоАиввидеацетил-КоАокисляетсядоуглекислогогазаиводыилиучаствуетвбиосинтезежирныхкислот, холестерина, стероидныхгормонов.