Неингаляционные наркозные средства

Классификация

Неингаляционные наркозные средства

ü короткого действия – пропофол;

ü средней продолжительности действия – кетамин, тиопентал натрия;

ü длительного действия – натрия оксибутират.

Снотворные средства

ü производные бензодиазепина – нитразепам, оксазепам;

ü аналоги производных бензодиазепина (Z-препараты) – зопиклон,золпидем, залеплон;

ü производные этаноламина – доксиламин;

ü блокатор орексиновых рецепторов – суворексант;

ü аналог гормона эпифиза – мелатонин.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕНАРКОЗНЫЕСРЕДСТВА (ОБЩИЕАНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (отгреч. narkosis - делатьоцепенелым, усыплять) - вызванноенаркознымисредствамибесчувственное, бессознательноесостояние, котороесопровождаетсяутратойрефлексовиснижениемтонусаскелетныхмышц, ноприэтомфункциидыхательного, сосудодвигательногоцентровиработасердцасохраняютсянауровне, достаточномдляпродленияжизни.

Дооткрытиянаркозабольныхоперировалитолькопонеотложнымпоказаниям - ампутироваликонечностьприоткрытомпереломе, дренировалиабсцесс. Дляобезболиванияиспользовалиэтанол, продуктыиндийскойконопли, опий.

Наркозныесредствавводятингаляционно, внутривенно, внутримышечно, внутрикостно. Ингаляционныенаркозныесредствадолжныудовлетворятьрядутребований:

ü обеспечиватьбыстроенаступлениенаркозаибыстрыйвыходизнегобезнеприятныхощущений;

ü создаватьвозможностьуправленияглубинойнаркоза;

ü вызыватьрасслаблениескелетныхмышц;

ü иметьбольшуюширотунаркозногодействия;

ü оказыватьминимальныетоксическиеэффекты.

Применениевсовременнойанестезиологиисредствультракороткогодействиядлявнутривенноговведения, сильныхопиоидныханальгетиковимио-релаксантовуменьшаетактуальностьпервыхтрехтребований. Принципиальноезначениесохраняеттолькобезопасностьнаркозныхсредств.

Активностьингаляционныхнаркозныхсредствоцениваютпоминимальнойальвеолярнойконцентрации (МАК): вэтойконцентрацииингаляционноенаркозноесредствоподавляетдвигательныереакциивответнахирургическоевоздействие (разрезкожи) уполовиныбольных.

 

Дляингаляционногонаркозаприменяютлетучиежидкостиигазы.

Галотан

Галотан встадиихирургическогонаркозаугнетаетдыхательныйцентр.

· Онснижаетчувствительностьдыхательногоцентракуглекисломугазуиионамводорода,

· блокируетн-холинорецепторыкаротиднойветвиязыкоглоточногонерва.

· Нарушениюдыханияспособствуетзначительноерасслаблениедыхательныхмышц.

· Пригалотановомнаркозедавление CO₂ вкровивозрастаетс 40 до 50 ммрт.ст., ухудшаютсягазообменвлегкихисвязываниекислородасгемоглобином, возможноразвитиегипоксии.

· Галотанвызываетбрадикар дию, таккак повышает тонусцентраблуждающегонерваипрямотормозитавтоматизмсинусногоузла. Ослабляетсердечныесокращенияиуменьшаетсердечныйвыбросна 20-50%.

· Апдаун регуляция (повышается количество рецепторов для кардиодепрссивного эффекта)

Механизмкардиодепрессивногоэффекта - нарушениевхода Ca²+ вкардиомиоциты. Остановкусердцапредупреждаютвведениематропина. Галотансенсибилизируетβ - адренорецепторысердцакдействиюкатехоламинов, поэтомупригалотановомнаркозевозможнааритмия. Дляеекупированиявнутривенновливаютβ - адреноблокаторы - пропранолол, метопролол.

Изофлуран

Изофлуран обладаетнеприятнымедкимзапахом, внебольшойстепениповышаетсекрециюслюныитрахеобронхиальнойслизи.

· Увеличиваетминутныйобъемкровивследствиетахикардии, расширяеткоронарныесосуды, снижаетвнутричерепноедавление.

· УбольныхИБСингаляцияизофлуранаможетухудшатькровоснабжениезонишемиимиокарда (синдромкоронарногообкрадывания). Изофлуранплохорастворяетсявплазмеибыстропроникаетвголовноймозг. Около 0,2% введеннойдозыподвергаетсяметаболизмувпечени.

Севофлуран

· отличаетсяприятнымзапахомиотсутствиемраздражающегодействия.

· Онувеличиваетмозговойкровоток, уменьшаетпотреблениекислороданейронамиголовногомозга, невызываеттахикардиииаритмии.

· Приоперацииаортокоронарногошунтированиясевофлуранспособствуетвосстановлениюнарушенныхфункциймиокарда.

· Кардиопротективныйэффект севофлуранаобусловленактивациейвмиокардерецептороваденозинаи повышениемпроницаемостиАТФ - зависимыхкалиевыхканалов.

· Севофлуранугнетаетдыхание. Удетейприпробуждениипосленаркозасевофлураномвозможнымышечнаядрожь, тошнотаирвота.

Впечени 3-5% дозысевофлуранаокисляетсясобразованиемнеорганическогофтора, углекислогогазаигексафторизопропанола. Последнийконъюгируетсглю-куроновойкислотой (севофлуран - единственныйингаляционныйанестетик, вступающийвреакцииглюкуронирования).

 

Динитрогенаоксид

· бесцветныйгазсприятнымсладковатымзапахомипривкусом, хранитсявметаллическихбаллонахподдавлением 50 атм. вжидкомсостоянии, невоспламеняется, ноподдерживаетгорение.

· Смесидинитро-генаоксидасжидкими (газообразующими) ингаляционнымианестетикамивопределенныхконцентрацияхвзрывоопасны.

· Всубнаркотическихконцентрациях (20-30%) динитрогенаоксидвызываетэйфорию (народноеназваниеэтоговещества - веселящийгаз) ивыраженнуюаналгезию. Вконцентрации 20% вызываетаналгезию, равносильнуюаналге-зиипривведении 15 мгморфина.

· Анальгетическоеинаркозноедействиеди-нитрогенаоксида обусловленоблокадой NMDA- рецепторов.

Динитрогенаоксидплохорастворяетсявплазме, нохорошорастворяетсявлипидахЦНС, поэтомунаркознаступаеточеньбыстро.

Принаркозеди - нитрогенаоксидом, примененнымдажевконцентрации 95%, частичносохраняютсярефлексы, нерасслабляютсяскелетныемышцы. Дляполученияглубокогонаркозадинитрогенаоксидкомбинируютсингаляционнымиинеингаляционныминаркознымисредствамиимиорелаксантами.

Посленаркозаневозникаетдепрессииидругихявленийпоследействия, новозможна диффузионнаягипоксия: нарушаетсягазообменвлегкихиз-заинтенсивнойдиффузиигазообразногоанестетикавпросветальвеол. Воизбежаниегипоксиивдыхаюткислородвтечение 4-5 мин послеокончаниянаркоза. Участибольныхвпосленаркозномпериодевозникаюттошнотаирвота.

Динитрогенаоксидпримононаркозе неугнетаетдыхательныйисосудо - двигательныйцентры, ноприкомбинированномипотенцированномнаркозеусиливаетугнетениедыхания. Вбольшихконцентрацияхнарушаетсердечнуюдеятельность, ухудшаеткоронарныйимозговойкровоток. УмеренноувеличиваетАД вследствиевыделенияадреналинаизнадпочечниковисенсибилизацииα-адренорецепторовсосудов.

Динитрогенаоксидможетвызыватьмакроцитарнуюанемию, лейкопениюитромбоцитопению. Рискразвитиягематологическихнарушенийвозрастаетприповторномнаркозеилиингаляциидлительностьюбольше 6 ч.

Причинаэтогопобочногоэффекта - нарушениеобменавитаминаВ₁₂ ифо-лиевойкислоты, инактивациязависимогоотвитаминаВ₁₂ ферментаметио-нинсинтазы.

Вполостяхтелаоднамолекулаазотавоздухазамещается 35 молекуламиди-нитрогенаоксида. Вовремянаркозаповышаетсядавлениевсреднемухе, полостипневмоторакса, почечныхчашечкахилоханках, петляхкишечника. Появляетсяопасностьвоздушнойэмболии, повреждениябарабаннойперепонки, сдавлениялегкихипочек.

Динитрогенаоксидприменяютдлявводногонаркоза (80% динитрогенаоксидаи 20% кислорода), комбинированногоипотенцированногонаркоза (60-65% динитрогенаоксидаи 35-40% кислорода), обезболиваниятравм, инфарктамиокарда, острогопанкреатита (20% динитрогенаоксида).

Наркоздинитрогенаоксидомпротивопоказан присинусите, среднемотите, воздушныхвнутрилегочныхкистах, кишечнойнепроходимости. Убольныхстенокардиейиинфарктоммиокардалечебнуюаналгезиюдинитрогенаоксидомнеприменяютвслучаяхтяжелойпатологиинервнойсистемы, хроническогоалкоголизма, алкогольногоопьянения (опасностьгаллюцинацийивозбуждения). ДинитрогенаоксидпротивопоказантакжеприавитаминозеВ₁₂ ипациентамснедренированнымпневмотораксом.

Ксенон

Инертныйгаз ксенон посиленаркозногодействияпревосходитдинитро-генаоксид.

· Ксенонбесцветен, невоспламеняется, необладаетзапахом, создаетнаязыкеощущениегорьковатогометаллическогопривкуса.

· Отличаетсяиндифферентностью, экологическойбезопасностью, низкойвязкостьюивысокойрастворимостьювлипидах, выводитсялегкимивнеизмененномвиде.

· Разработанатехнологияксенонсберегающейанестезиисвключениемминимальногопотокаисистемырециклингадляповторногомногократногоиспользованиягаза. Такаятехнологияуспешнорешаетважнуювпрактическомотношениипроблемудефицитаивысокойценыксенона.

Вмеханизменаркозногоэффектаксенонаимеетзначение блокадацито-рецептороввозбуждающихнейромедиаторов - н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов, атакжеактивациярецепторовтормозящихнейромедиаторов - ГАМК_А-рецепторовирецепторовглицина.

· Ксенонпроявляетсвойстваантиоксиданта, тормозитсекрециюгидрокортизонаиадреналина, неизменяетсекрециюнорадреналинаиповышает - инсулина.

· Наркозксеноном (80%) всмесискислородом (20%) наступаеточеньбыстро, сопровождаетсявыраженнойаналгезией, утратойсознанияиумереннымрасслаблениемскелетныхмышц. Хирургическаястадиянаркоза развиваетсячерез 4-5 минпосленачалаингаляции. Ксеноноказываетнейропротективноедействие.

· Пробуждениепослезавершенияингаляцииксенонабыстроеиприятноенезависимоотдлительностинаркоза. Через 2-3 минвосстанавливаетсясознаниесполнойамнезиейисохранениемпосленаркознойаналгезии. Через 4-5 минвосстанавливаетсяориентациявовремениипространстве.

· Какипосленаркозадинитрогенаоксидом, возможна диффузионнаягипоксия, поэтомунеобходимокомпенсироватьлегочнуювентиляциювпервые 2-3 минпослепрекращенияингаляцииксенона.

· Ксенонпримононаркозенезначительноугнетаетдыхательныйцентриуменьшаетчастотудыхания, ноувеличиваетдыхательныйобъемиоксигена-циюкрови.

КсенонневызываетзначительныхизмененийЧСС, усиливаетсердечныесокращения, поддерживаетстабильноефункционированиемиокарданавсемпротяжениинаркоза, уменьшаеткислородныйзапроссердца, оказываеткар-диопротективныйэффект. Вкардиомиоцитахксеноннеувеличиваетвходионовкальцияиактивируеткалиевыеканалы. Вначалеингаляцииулучшаетмозговойкровоток. НанаиболеетравматичныхэтапахоперацииколебанияАДнепревышают 10-15 ммрт.ст., убольныхартериальнойгипертензиейневозникаютопасныеподъемыАД.

Ксенонможетбытьрекомендовандлянаркозапациентамскомпрометированнойсердечно - сосудистойсистемой, вкардиоанестезиолог ии, детскойхирургии, припроведенииболезненныхманипуляций, перевязок. Егоприменяютдляобезболиванияродов, купированияболипристенокардии, инфарктемиокарда, почечнойипеченочнойколике.

Кнедостаткамксенона можноотнестиувеличениеобъемазамкнутыхвоздушныхполостейиз-завысокойдиффузионнойспособностигаза. Наркозксенономпротивопоказанприоперацияхвнейрохирургиииоториноларингологии, упациентовснедренированнымивоздушнымиполостями, кишечнойнепроходимостью.

 

Кетамин

Кетамин привнутривенномвведениивызываетнаркоз длительностью 5-10 мин, привнутримышечномвведении - длительностью 30 мин. Активныйметаболиткетаминаноркетаминоказываетанальгетическоедействиевтечение 3-4 чпослеокончаниянаркоза.

Наркозкетаминомполучилназвание «диссоциативнаяанестезия»:

· пациентнечувствуетболи (ощущаетеекакбывстороне),

· сознаниечастичноутрачивается, носохраняютсярефлексы, повышаетсятонусскелетныхмышц.

· Кетамин нарушаетпроведениепотенциаловдействияпоспецифическиминеспецифическимпутямкассоциативнымзонамкорыбольшихполушарий, вчастности, прерываетталамокортикальныесвязи.

· Синаптическиемеханизмыдействиякетаминамногообразны. Онявляется неконкурентнымантагонистом возбуждающегомедиатораголовногомозгаглутаминовойкислотывотношении NMDA- рецепторов.

NMDA- рецепторыповышаютпроницаемостьканаловд ляионовкальция, натрияикалияиимеютшестьсайтовсвязываниялигандов: глутаминовойкислоты, глицина, полиаминов, фенциклидина, ионовмагнияицинка.

· Ке-таминвзаимодействуетсРСР-сайтом NMDA-рецептора - участкомсвязыванияфенциклидина, чтонарушаетвход Na+ и Ca²+ идеполяризациюмембранынейронов.

· Эффекткетаминаразвивается тольковприсутствииглутаминовойкислоты. Этоозначает, чтокетамин блокируетоткрытыеионныеканалы.

· Крометого, кетаминповышаетвыделениеэнкефалиновиβ-эндорфина, прямоактивируетопиоидныеμ-рецепторывзаднихрогахспинногомозга, угнетаетнейрональныйзахватсеротонинаинорадреналина.

· Последнийэффектпроявляетсятахикардией, подъемомАДивнутричерепногодавления. Кетаминрасширяетбронхи.

Привыходеизкетаминовогонаркозавозможны бред, галлюцинации, двигательноевозбуждение. Этинежелательныеявленияпредупреждаютвведениемдроперидолаилиседативныханксиолитиков.

Важнымтерапевтическимэффектомкетаминаявляетсянейропротектив - ный, антиэксайтотоксический (отгреч. anti - против, англ. excite - возбуждать).

· Какизвестно, впервыеминутыгипоксиимозгапроисходитмассивныйвыбросглутаминовойкислоты.

· Последующаяактивация NMDA-рецепторов сопровождаетсяувеличениемконцентрации Ca²+, Na+ иосмотическогодавлениявнейронах.

· Нейронынабухаютипогибают.

· Кетаминкак неконкурентныйантагонист NMDA- рецепторов устраняетперегрузкунейроновионамиисвязанныйсэтимневрологическийдефицит.

Противопоказаниякприменениюкетамина: нарушениямозговогокровообращения, артериальнаягипертензия, эклампсия, сердечнаянедостаточность, эпилепсияидругиесудорожныезаболевания. УдетейкетаминможетнарушатьформированиедендритовГАМК-ергическихнейронов, повреждатьмитохондрииивызыватьфрагментациюДНК.

                                                                                                       

Тиопентал натрия

Барбитурат тиопенталнатрия послевнутривенноговведениявызывает наркозоченьбыстро - «наконцеиглы». Наркозпродолжается 20-25 мин.

· Тиопенталнатриядепонируетсявжировойтканииокисляетсявпеченисоскоростью 15% дозывчас. Полностьюоднократнаядозаокисляетсяза 40 ч.

· Выходтиопенталанатрияизжировогодеповызываетпосленаркозныесонливостьидепрессию.

· Наркозныйэффекттиопенталанатрия обусловленугнетениемретикулярнойформациисреднегомозгаиослаблениемееактивирующеговлияниянакорубольшихполушарий.

· Тиопенталнатриякак агонистбарбитуратныхрецепторовалло - стерическиусиливает действиеГАМКнаГАМК_А-рецепторы.

· Онтакже тормозитвыделениеацетилхолинаиглутаминовойкислоты, блокируетрецепторыα-амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовойкислоты (АМРА) (квисквалатныерецепторы).

Вовремянаркозатиопенталомнатриярефлексыугнетаются неполностью, повышаетсятонусскелетныхмышцзасчетн - холиномиметическогоэффекта. Интубациягортанипринаркозебезприменениямиорелаксантов недопустимаиз - заопасностиларингоспазма. Тиопенталнатриянеобладаетсамостоятельныманальгетическимдействием.

Тиопенталнатрияугнетаетдыхательныйцентр, снижаяегочувствительностькуглекисломугазуиацидозу, нонекрефлекторным гипоксическимстимуламоткаротидныхклубочков.

· Вызываетартериальнуюгипотензию, таккакугнетаетсо - судодвигательный центр,

· блокируетн - холинорецепторысимпатическихганглиев имозговогослоянадпочечников.

· Активируетцентрблуждающегонервасразвитиембрадикардииибронхоспазма.

· Увеличиваетсекрециюбронхиальнойслизи.

· Этотэффектнеобусловленактивациейм₃-холинорецепторов инеустраняетсяатропином.

Тиопенталнатрияпротивопоказанприсердечнойнедостаточности, шоке, сосудистомколлапсе, бронхиальнойастме, заболеванияхпечени, почек, гипоксии, воспалительныхпроцессахвносоглотке, порфирии, сахарномдиабете, лихорадке, сепсисе.

Натрия оксибутират

Натрияоксибутират привнутривенномвведениивызываетнаркозчерез 30- 40 минпродолжительностью 0,5-2 ч. Натрияоксибутират имеетстроениегамма - оксимаслянойкислоты (ГОМК).

ВсинапсахГОМКпревращаетсявГАМК - регуляторпроцессовторможениявкоребольшихполушарий, мозжечке, стриатуме, паллидуме, спинноммозге. ГОМКиГАМКтормозятвыделениевозбуждающихней-ромедиаторов, активируютГАМК_А - рецепторыиусиливаютпостсинаптическоеторможение. Принаркозенатрияоксибутиратомрефлексычастичносохраняются, хотямиорелаксациязначительновыражена. РасслаблениескелетныхмышцобусловленоспецифическимтормозящимвлияниемГАМКнаспинноймозг.

Натрияоксибутират неугнетаетдыхательныйисосудодвигательныйцентры, сердце, сенсибилизируетα - адренорецепторысосудовкдействиюкатехоламиновиумеренноповышаетАД.

ГОМКвосстанавливаетсявянтарныйполуальдегидиобразуетсистемуГОМК - янтарныйполуальдегид. Этасистемаучаствуетвтранспортеионовводородавдыхательнойцепимитохондрий, улучшаетокислениепируватаилактатасликвидациейвнутриклеточногоацидоза.

Янтарныйполуальдегидпревращаетсявянтарнуюкислоту - важныйсубстратокисления. Благодаряэтимметаболическимэффектаму силиваетсясинтезмакроэргов, облегчаетсяпоступлениевклеткиионовкалия (ликвидируетсягипокалигистия, номожетвозникатьгипокалиемия, чтопотребуеткоррекцииспомощьюпрепаратовкалия).

Натрияоксибутиратвводятвнутривенноивнутримышечнодлявводногоибазисногонаркоза, обезболиванияродовивкачествепротивошоковогосредства. Онпротивопоказан примиастении, эпилепсии, глаукоме, гипокалиемии, состорожностьюназначаютпритоксикозебеременных.

 

Глава 22 ЭТАНОЛ

Этанол - прозрачнаялетучаяжидкостьсхарактернымспиртовымзапахомижгучимвкусом, легковоспламеняется, горит, смешиваетсявлюбыхсоотношенияхсводой, диэтиловымэфиром, хлороформом.

Слово«алкоголь»происходитотарабскихслов (al-)kuhl - сурьма, антимоний; (al-)kuhul - алкоголь, спирт; (al-)kahala - подмазывать, подкрашивать. ВСредниевекавЕвропесловом alco(h)ol называлимельчайшийпорошок, пудруилиочищенную (дистиллированную) воду. Слово«спирт»имеетлатинскоепроисхождение: spiro - дую, дышу.

Этанолявляетсяхорошимрастворителемблагодарясочетаниювмолекулеполярногогидроксилаинеполярногоэтиловогорадикала. Этанолиспользуютдляприготовлениянастоек, экстрактовилекарственныхформдлянаружногоприменения. Ворганизмевырабатываетсянебольшоеколичествоэндогенногоэтанола, вплазмеегоконцентрациясоставляетот 0,004 до 0,01%.

ИзобретениеспособаперегонкииполученияэтаноласвязываютсдеятельностьюарабскогоалхимикаРагеза, которыйвпоискахфилософскогокамняслучайновыделилэтанол. ВЕвропеэтанолбылполученв XIII в. ивначалеприменялсякакуниверсальноелечебноесредство. Егоупотреблениевышлоиз-подконтроляв XIV в. вовремяпандемиичумы.

Большойвкладвисследованиетоксическогодействияэтанолавнеслиотечественныефизиологи, фармакологииклиницистыИ.М. Сеченов, И.П. Павлов, Н.П. Кравков, В.М. Бехтерев, С.С. Корсаков.

Этанолоказываетместное, рефлекторноеирезорбтивноедействие. Вмедицинскойпрактикеприменяютглавнымобразомместныеэффекты. Иногдаслабыерастворыэтанолаввидестоловыхвин, пива, кумысакратковременноивограниченномобъеменазначаютбольнымвпериодреконвалесценциидляповышенияаппетитаивосстановленияфункцийпищеварительноготракта. Вкритическихслучаяхэтанолвключаютвсоставсмесейдляпарентеральногопитания (50-70 г/сут): приокисленииворганизме 100 гэтанолавыделяетсяпримерно 700 ккалэнергии.

 

Приупотреблениинебольшихколичествкрасноговина (28 г/сутдлямужчини 14 г/сутдляженщинвпересчетенаабсолютныйспирт) уменьшаютсяагрегациятромбоцитов, концентрацияатерогенныхЛПНП, повышаетсясодержаниепротиводействующихатеросклерозуЛПВП, усиливаетсяфи-бринолиз.

Убольныхсахарнымдиабетом 2-готипаэтанолнезначительноснижаетуровеньглюкозыплазмы. Возможно, противоатеросклеротическийисахароснижающийэффектыоказываютантиоксидантныеполифенолыкрасноговина.

Приемкрепкихалкогольныхнапитковдляповышенияустойчивостикхолодунеоправдан, таккакподвлияниемэтаноланетолькоусиливаетсятеплопродукция, новзначительнобольшейстепениувеличиваетсятеплоотдачазасчетрадиацииипотоотделения. Расширениекожныхсосудовсоздаетложноеощущениетепла. Утрачиваетсяпсихическийконтрольнадопасностьюпереохлаждения. Применениеэтанолавнебольшихдозахдопустимодляпрофилактикипростудыпослесвершившегосяпереохлажденияивозвращенияпострадавшеговтепло.

МЕСТНОЕДЕЙСТВИЕ

Вяжущеедействие: результатдегидратациибелковэпителиякожи. Этанол 95% применяютдляпрофилактикипролежнейипредупрежденияобразованияпузырейприожогах.

Раздражающеедействие: о бусловленоактивациейчувствительныхнервныхокончанийлипофильнымимолекуламиэтанола, быстропроникающимивглубокиеслоикожи. Проявляетсяжжением, гиперемией. Этанол 20-40% используютдлясогревающихкомпрессов, растиранияприобморожениях.

Местноеанестезирующеедействие: наступаетвследзараздражением. Применяютприожогах.

Бактерицидноедействие: следствиедегидратациииденатурациибелковбактерий.

Вводномрастворемаксимальнымибактерициднымисвойствамиобладает этанол 95%, егоиспользуютдлястерилизациихирургическихинструментов. Вбелковойсреденаиболеесильноебактерицидноедействиеоказывает этанол 70%, укоторогоменеевыраженывяжущиесвойства ивышеспособностьпроникатьвглубокиеслоикожи, потовыеисальныежелезы. Этанолвконцентрации 70% применяютдляобработкирукхирургаиоперационногополя.

 

РЕФЛЕКТОРНОЕДЕЙСТВИЕ

Этанол, раздражаячувствительныенервныеокончаниякожи, вызываетсегментарныетрофическиерефлексыи оказывает отвлекающе - обезболивающеедействие. Вконцентрации 20-40% егоприменяютдлясогревающихкомпрессовприбронхите, радикулите, атакжевсоставеушныхкапельприотите.

РЕЗОРБТИВНОЕДЕЙСТВИЕ

Прирезорбтивномдействииэтанолнарушаетбиохимическиепроцессы, функциииструктуруклеток. Супотреблениемэтанолапрослеживаетсясвязьболее 200 заболеваний, около 40 типовповреждений. Этанолкакфакторрисканеинфекционнойпатологиизанимаеттретьеместопослекурениятабакаиартериальнойгипертензии. Токсическоевлияниеэтанолазависитотегоконцентрациивплазмеи, следовательно, оттоксикокинетики.

Токсикокинетика

Этанолвсасываетсяпассивнойдиффузиейвовсехотделахпищеварительноготракта. Около 20% принятойдозывсасываетсявжелудке, 80% - втонкойкишке. Скоростьвсасываниязависитотконцентрацииэтанола, видаиколичествавыпитогоалкогольногонапитка. Приувеличенииконцентрациидо 30- 40% всасываниеускоряется. Вболеевысокихконцентрацияхэтанол вызываетпилороспазм, оказываетдубящее (вяжущее) действиенаслизистуюоболочкуисуживаетсосудыкишечникасуменьшениемвсасывания.

Углекислыйгазвсоставеалкогольныхнапитков (шампанского, вискиссодовой) стимулируеткровообращениевкишечникеиусиливаетвсасываниеэтанола. Сахаридубильныевеществасладкихвиниобволакивающиепродукты (сметана, масло, картофель, каши) замедляютпоступлениеэтанолавкровь. Максимальнаяконцентрацияэтанолавплазмедостигаетсячерез 30-90 минпослеприема.

Этанолвследствиелипофильныхсвойствинебольшогоразмерамолекулылегкопреодолеваетбиологическиемембраныинакапливаетсяввысокойконцентрациивголовноммозге (особенновкоребольшихполушарий, лим-бическойсистеме, мозжечке), сердце, легких, печени, половыхорганах. ПридлительномупотребленииэтанолповреждаетГЭБ. Высокаяконцентрацияэтанолавголовноммозгесохраняетсядажевфазеэлиминации. Онхорошопроникаетчерезплацентарныйбарьеривгрудноемолоко

 

Около 10% этанолавыделяетсявнеизмененномвидесвыдыхаемымвоздухом, мочойипотом. Впочечныхканальцахэтанолоказываетраздражающеедействие, чтовсочетаниисугнетениемсекрециивазопрессина [антидиуретическогогормона (АДГ)] повышаетдиурез.

Биотрансформацияэтанола происходитсоскоростью 100-120 мг/(кг? ч) умужчини 75-90 мг/(кг? ч) уженщин, илипримерно 30 млабсолютногоспиртаза 3 ч. Около 75% поступившеговорганизмэтанолаокисляетсявпечени.

Первыйэтапбиотрансформации - окислениеэтанолавацетальдегид (уксусныйальдегид) сучастиемтрехферментныхсистем.

1. Окислениеалкогольдегидрогеназой (70-80% принятогоэтанола):

СН₃СН₂ОН + НАД⁺ - СН₃СНО + НАДН + Н⁺

МитохондриальныйНАД-зависимыйцинксодержащийферменталкоголь-дегидрогеназаокисляетэндогенныйэтанолидругиеспиртыорганизма. Интенсивностьалкогольдегидрогеназнойреакциилимитированареокислением

НАДНвНАД⁺.

Известнытриизоферментаалкогольдегидрогеназы. УкоренныхнародовСибиринедостаточнофункционируетизоферменталкогольдегидрогеназы 2-готипа, поэтомуприупотреблениидажемалогоколичестваэтанола (40-80 г) появляютсягиперемиялица, головнаяболь, тахикардия, артериальнаягипотензия, рвотаидругиесимптомыинтоксикации.

Настадииалкогольнойжировойдистрофиипечениактивностьалкогольдеги-дрогеназыувеличивается, чтоможнорассматриватькакзащитнуюреакциюорганизма. Впериодформированиягепатитаициррозапечениобщаяактивностьферментаснижается, оставаясьвысокойврегенерирующихгепатоцитах.

2. ОкислениемикросомальнойэтанолокисляющейсистемойсучастиемцитохромаР 450 (10-20% принятогоэтанола):

СН₃СН₂ОН + НАДФН + Н⁺ + О₂ ->СН₃СНО + НАДФ⁺ + 2Н₂О

Этанолокисляющаясистемамикросомвключаетсяпривысокойконцентрацииэтанолавплазме, когдафункцияалкогольдегидрогеназыоказываетсянедостаточной. ЦитохромР450 легкоподвергаетсяиндукциипризлоупотребленииалкогольныминапитками. Этосопровождаетсяускорениембиотрансформациилекарственныхсредствиразвитиемфармакокинетическойнесовместимости.

 

3. Окислениепероксид - каталазнойсистемой (10-15% принятогоэтанола):

СН₃СН₂ОН + Н₂О₂ ->СН₃СНО + 2Н₂О

Каталаза, локализованнаявпероксисомахимитохондриях, в 4-5 разактивнееалкогольдегидрогеназы, функционируетвусловияхвысокойконцентрацииэтанолавплазме. ПриокисленииэтанолацитохромомР450 икатала-зойобразуютсясвободныерадикалыиперекисныепродукты, что усиливаетперекисноеокислениелипидовиповреждаетмембраны.

Второйэтапбиотрансформацииэтанола -окислениеацетальдегидавацетатальдегиддегидрогеназой.

СН₃СНО + НАД⁺ + Н₂О ->СН₃СООН + НАДН + Н⁺

Около 80% альдегиддегидрогеназынаходитсявмитохондрияхицитозолегепатоцитов. АцетатсвязываетсясКоАиввидеацетил-КоАокисляетсядоуглекислогогазаиводыилиучаствуетвбиосинтезежирныхкислот, холестерина, стероидныхгормонов.

 

Алкогольныйсиндромплода

Алкогольныйсиндромплодаформируетсяпризлоупотребленииалкоголемвпериодбеременности. Еготипичныесимптомы - микроцефалия, гипоплазияверхнейгубы, короткийнос, дефектыконечностей, сердцаиполовыхорганов. У 12% детей, рожденныхматерями, злоупотреблявшимиалкоголемвовремябеременности, диагностируютнедоразвитиеголовногомозгаислабоумие. Критическоеколичествоэтанола, вызывающеепорокиразвития, составляет 60-80 гвнеделю (впересчетенаабсолютныйэтанол).

Механизмыэмбриотоксическогоитератогенногодействияэтанола - мутациигеноввполовыхклеткахженщинимужчин; прямоетоксическоедействиеэтанолаиацетальдегиданаметаболическиепроцессыуплода; нарушениекровообращениявплаценте; калорийная, белковаяивитаминнаянеполноценностьпитаниябеременной.

 

ХРОНИЧЕСКИЙАЛКОГОЛИЗМ

Этанолприсистематическомупотреблениивызываеттипичныесимптомынаркомании - психическую, физическуюзависимостьипривыкание. Дляхроническогоалкоголизмахарактерныэмоциональнаялабильность, прогрессивноеослаблениеинтеллектаипамяти, искажениевосприятия. Убольныхизменяетсячувствительностькэтанолу: концентрациявплазме 3-4 г/лнесопровождаетсяугнетениемЦНС.

Патогенезхроническогоалкоголизмаобусловленнарушениемфункциймедиаторныхсистемголовногомозга. Наэтапеэйфориииповышениядвигательной активностиэтанолстимулируетсинтезивыделениедофаминавсистемеположительногоподкрепления - синапсахприлегающегоядрапереднегостриатумаивентральногоядрапокрышкисреднегомозга, активирующихлимбическуюсистему, префронтальнуюивисочнуюкору. Постепенно ресурсыдофаминаистощаютсяврезультатеегоинтенсивногометилированияподвлияниемКОМТиокислительногодезаминированияприучастииМАО (нарушаетсясинтезэндогенногоингибитораМАО - белкатрибулина). Дефицитдофаминасопровождаетсяуменьшениемобщеготонуса, работоспособности, депрессией. Приповторномприемеэтанолстимулируетвыбросостаткадофаминаивременноулучшаетсамочувствие. Витогеформируетсяпсихическаязависимость.

Серьезнымповреждающимфакторомявляетсяметаболитэтанола - ацет - альдегид. Онв 30 разтоксичнееэтанола. Какизвестно, альдегиддегидрогеназаокисляетнетолькоацетальдегид, ноибиогенныеальдегиды - продуктыокислительногодезаминированиядофамина, норадреналинаисеротонина. Прихроническом алкоголизмеальдегиддегидрогеназа «отвлекается» наокислениеацетальдегидаименьшеучаствуетвинактивациибиогенныхальдегидов. Биогенныеальдегиды, конденсируясьсмоноаминами, образуютморфиноподоб - ныевеществ а.

 

Ацетальдегидвкомплексесдофаминомобразуетгаллюциногентетраги-дроизохинолиновойструктуры - сальсолинол. Приконденсацииацетальде-гидассеротониномобразуетсяингибиторМАОβ-карболиновойструктурысосвойствамигаллюциногена - гармалин. Этигаллюциногеныповышаютвыделениеэнкефалиновиβ-эндорфинаипрямоактивируютопиоидныерецепторы (рис. 22.2).

Этанолусиливаетдействиевозбуждающегомедиатораглутаминовойкислотына NMDA-рецепторы, активируясайтсвязыванияглицинанаэтихрецепторах. NMDA-рецепторыоткрываюткальциевыеканалыиповышаютвходСа²⁺ внейроны, чтосопровождаетсянабуханием, повреждениеммитохондрийилизосомигибельюнейронов.

Воздержаниеотупотребленияэтанолавызывает убольныххроническималкоголизмом абстинентныйсиндром. Егоклиническиесимптомыпоявляютсяпоэтапно.

► Перваястадия (началочерез 8 ч, длительностьдо 48 ч): алкогольнаяжажда, раздражительность, тревога, нарушениевосприятия, расстройствосна, головнаяболь, головокружение, потливость, тахикардия, повышениеАД, анорексия, тошнота, рвота.

► Втораястадия (втечение 48-72 ч): усилениепроявленийпервойстадии, генерализованныйтремор, иллюзии, слуховые, тактильныеизрительныегаллюцинации.

► Третьястадия (втечение 72-105 ч): психомоторноевозбуждение, бред, галлюцинации, дезориентация, клонико-тоническиесудороги, повышениетемпературытелаиАД, аритмия, профузноепотоотделение.

Тяжелаяформаабстинентногосиндромаполучиланазваниеалкогольногоделирияилибелойгорячки (лат. delirium tremens - трясущеесяпомрачение). Почемувназваниипоявилосьприлагательное«белая», точнонеизвестно. Возможно, оноотражаетбледностькожиучастибольных, хотявбольшинствеслучаевхарактернагиперемиякожилицаигруди.

Длякупированияабстинентногосиндроманеобходимыдезинтоксикаци - онныемероприятия - введениепрепаратоввитаминовВ ₁, В ₆, В ₁₂, никотиновойиаскорбиновойкислоты, метадоксина, электролитов, анксиолитиков, ликвидацияметаболическогоацидоза, форсированныйдиурез, гемодиализ, плазмаферез.

Лечениехроническогоалкоголизмадолжноосновыватьсянадобровольномсогласиипациентов, ихактивномсотрудничествесврачом, полномотказеотупотребленияалкоголя. Используютфармакотерапевтические, психотерапевтическиеисоциальныеметоды.

Длясенсибилизирующейаверсивнойтерапииприменяютингибиторыальдегиддегидрогеназы - дисульфирам и цианамид. Онинарушаютокислениеацетальдегидаивызываютегонакоплениеворганизме. Приприемеэтаноланафонедействиядисульфирамаицианамидавозникаютгиперемиялица, шеи, груди («краснаяболезнь»), пульсирующаяголовнаяболь, одышка, страхсмерти, судороги, потливость, тахикардия, больвобластисердца, ортостати-ческоеснижениеАД, слюнотечение, тошнота, рвота. Приступвегетативныхрасстройствразвиваетсяпослеупотреблениялюбыхсодержащихалкогольпродуктовипрепаратов, включаяприправы, ферментированныйуксус, сиропыоткашля, настойки, экстракты, лосьоныдлявтираниявкожу. Убольныхформируетсяотрицательныйусловныйрефлекснаприемалкоголя.

Сенсибилизирующийэффектдисульфираманаступаетчерез 12 чидлится 10-14 ч. Латентныйпериодобусловленегопреобразованиемвактивныйметаболитдиэтилтиометилкарбамат. Цианамидвызываетсимптомыинтоксикацииацетальдегидомспустя 45-60 мин, продолжительностьегодействия - 12 ч.

Дисульфирамиспользуюткакантиоксидантвпроизводстверезины. Вконце 1940-хгодовдвадатскихтерапевтаизучалинасебепротивогельминтноедействиедисульфирама. Ониобратиливниманиенаплохоесамочувствиепослеприемаалкогольногококтейляипредположили, чтодисульфирамизменяетреакциюорганизманаэтанол. Этиврачипровелиэкспериментальныеиклиническиеисследованияди-сульфирамакаксредствадлялеченияхроническогоалкоголизма.

 

аАктивныйметаболитдисульфирамдиэтилтиометилкарбаматнеобратимоин-гибируетальдегиддегидрогеназумитохондрийицитозоляклеток, атакжесвязываетмедь, цинкидругиеметаллывхелатныекомплексы, поэтомунарушаетфункцииме-таллосодержащихферментов - алкогольдегидрогеназыидофамин-Р-гидроксилазы. Крометого, онтормозитсинтезнорадреналинавнервныхокончаниях, ингибируеттиоловыеферментыицитохромР450 печени.

Приприемеэтаноланафонедействиядисульфирамаконцентрацияацетальдеги-давплазмев 5-10 разпревышаетконцентрацию, создаваемуюприупотребленииодногоэтанола. Пробасдисульфирамомзаканчиваетсясильнымистощениемисном.

Дисульфирамобладаетгепатотоксичностью, вызываетголовнуюболь, головокружение, вялость, чесночныйилиметаллическийпривкусворту, диспепсию, угре-подобнуюсыпь, крапивницу. Вредкихслучаяхприприемедисульфирамавозникаютпериферическаяневропатия, психоз, ацетонемия, в 10-20 разповышаетсяконцентрацияникеляисвинцавплазме.

Цианамидпереноситсялучшедисульфирама. Изредкаонвызываетусталость, сонливость, лейкоцитоз.

Обасредствапротивопоказаныбольнымсердечно-сосудистымизаболеваниями, припатологиипечениипочек, людямстарше 60 лет, прибеременностиигрудномвскармливании. Дисульфирамненазначаютлицам, работающимсметаллами.

Дляослабленияалкогольноймотивацииистабилизацииремиссииприменяютлекарственныесредства, нормализующиеметаболизмнейромедиаторов:

► антагонистыопиоидныхрецепторовналтрексониналмефен;

► антидепрессантыфлувоксамин, тианептин, тразодон, миртазапин;

► антагонист NMDA-рецепторовсосвойствамиагонистаАМРА-рецепто-ровмемантин;

► анксиолитикигруппыагонистовбензодиазепиновыхрецепторовдиазе-пам, алпразолам, лоразепам, феназепам^*;

► противосудорожноесредствоснормотимическимэффектомкарбама-зепин.

 

Глава 23 СНОТВОРНЫЕСРЕДСТВА

Снотворныесредстваоблегчаютзасыпание, увеличиваютглубинуипродолжительностьсна, применяютсядлялеченияинсомнии (отлат. in - отрицание, somnus - сон).

Бодрствованиевключаетсяиподдерживаетсявосходящейимпульсациейлимбическойсистемыиретикулярнойформациисреднегомозг<