Лекарственные препараты, улучшающие моторику пищевода и желудка

Прокинетики - фармакологические препараты, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов меняют пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта и ускоряют транзит пищевого болюса по нему.

Показания, по поводу которых получены доказательства в эффективности применения прокинетиков:

1. заболевания пищеварительного тракта, в развитии которых существенную роль играют нарушения моторной активности пищеварительного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, постпрандиальный дистресс-синдром как вариант функциональной диспепсии, язвенная болезнь с нарушением антродуоденальной координации, идиопатический гастропарез, функциональная тошнота, функциональный запор, а также синдром раздраженного кишечника - вариант с запором);

2. применение прокинетиков в качестве противорвотных средств (например, при тошноте и рвоте, ассоциированных с приемом цитостатиков);

3. диабетический гастропарез, при котором замедленное опорожнение желудка влияет на вариабельность всасывания глюкозы, что обусловливает трудности контроля гликемии и может привести к хронизации симптомов гастропареза и низкому гликемическому контролю; сюда же следует отнести и назначение прокинетиков при гастропарезе другой этиологии.

По механизму действия существующие прокинетики можно разделить на следующие группы:

1. блокаторы допаминовых рецепторов:

1.1. неселективные (метоклопрамид);

1.2. селективные 1-го поколения (домперидон);

1.3. селективные 2-го поколения (итоприд [Праймер]);

2. антагонисты 5-НТ3-рецепторов (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон, палоносетрон);

3. регулятор энкефалинэргической системы кишечника (тримебутин)

 

Прокинетическими свойствами обладают также макролидные антибиотики, гормональные пептиды (сандостатин, октреотид), антагонисты опиатных рецепторов.

Одни из этих препаратов применяются уже несколько десятков лет, другие только появились на фармацевтическом рынке. Существует ряд препаратов, фармакологические возможности которых только изучаются. Наиболее изученные и широко применяемые в настоящее время прокинетики - это неселективные и селективные блокаторы допаминовых рецепторов, которые могут в различной степени усиливать моторику всего желудочно-кишечного тракта. Макролидный антибиотик эритромицин обладает прокинетической активностью как агонист рецепторов мотилина. Однако в качестве прокинетика эритромицин вряд ли найдет свою терапевтическую нишу, и дело здесь не только в антибактериальном действии препарата. Эритромицин при длительном приеме (месяц и долее) в 2 раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости.

Агонисты рецепторов мотилина. Полипептидный гормон мотилин вырабатывается в дистальном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке, способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтических сокращений антрума, стимулируя опорожнение желудка. Изучение эффективности и безопасности длительного применения атилмотина, как и исследования по созданию новых средств-агонистов мотилина, продолжается. Так, в качестве одного из перспективных средств этой подгруппы прокинетиков изучаются эффекты грелина - нейрогуморального нейротрансмиттера, секретируемого слизистой оболочкой желудка. Грелин относится к физиологическим стимуляторам моторики пищеварительного тракта и структурно связан с мотилином, оказывает прокинетическое действие с нормализацией эвакуации содержимого желудка у пациентов как с диабетическим, так и идиопатическим гастропарезом.

Метоклопрамид - по своей химической структуре относится к подтипу бензамидов с несколькими прокинетическими механизмами: агонизм 5-гидрокситриптамин (НТ) 4-рецепторам, антагонизм по отношению к центральным и периферическим допаминовым (D) рецепторам 2-го типа, а также прямая стимуляция сокращений гладкой мускулатуры пищеварительной трубки. Метоклопрамид применяется в гастроэнтерологии уже достаточно долго. Опыт его применения показал, что прокинетические свойства метоклопрамида (повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление двигательной активности, ускорение опорожнения желудка и транзита содержимого через тонкий и толстый кишечник), к сожалению, сочетаются с его неблагоприятным центральным побочным действием. Это связано с тем, что метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает такие серьезные побочные эффекты, как экстрапирамидные расстройства, головокружение, сонливость и заторможенность, а также галакторею, гиперпролактинемию, гинекомастию, нарушения менструального цикла. Именно в связи с указанными выше недостатками и были разработаны препараты, относящиеся к новой генерации лекарств, блокирующих допаминовые рецепторы - селективные блокаторы допаминовых рецепторов.

Домперидон - селективный препарат 1-го поколения. Это периферически действующий селективный антагонист допамина, блокирующий D2-рецепторы в центральной и периферической нервной системе. Однако в отличие от метоклопрамида он почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает, таким образом, нежелательных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Фармакодинамическое действие домперидона связано с его блокирующим влиянием на периферические допаминовые рецепторы, локализованные в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. Домперидон увеличивает спонтанную активность желудка, увеличивает давление нижнего пищеводного сфинктера и активирует перистальтику пищевода и антрального отдела желудка. Препарат также усиливает частоту, амплитуду и продолжительность сокращений двенадцатиперстной кишки и уменьшает время пассажа пищевых масс по тонкой кишке. На другие отделы желудочно-кишечного тракта препарат не действует в связи с отсутствием в них специфических рецепторов. Кроме того, препарат может применяться для лечения пациентов с вторичным гастропарезом, возникшим на фоне сахарного диабета, системной склеродермии, а также после операций на желудке. Обычно домперидон назначается в дозе по 10 мг 3–4 раза в день за 20 минут до еды. Побочные проявления при его применении (обычно головная боль, общая слабость) встречаются редко, а экстрапирамидные нарушения и эндокринные эффекты - лишь в единичных случаях, что позволяет применять его достаточно длительно (28–48 дней). Домперидон широко применяется в клинической практике как эффективный и безопасный прокинетик. Даже в странах с жесткими требованиями к отпуску безрецептурных средств этот препарат обычно продается без рецепта,

Итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. В связи с двойным механизмом действия итоприд оказывает позитивное влияние на тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторно-эвакуаторную функцию желудка, способствует устранению дуоденогастрального рефлюкса, повышает тонус желчного пузыря. Кроме того, препарат повышает двигательную активность и тонус мышц тонкой и толстой кишки, что делает его использование потенциально возможным при синдроме раздраженной кишки (СРК) с преобладанием запоров, особенно при сочетании СРК с функциональной диспепсией. Эффективность итоприда при диспепсии и СРК была показана в клинических испытаниях. Двойным механизмом действия объясняется позитивное действие итоприда (Праймера) на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Таким образом, наряду с антисекреторными препаратами итоприд, в отличие от домперидона, может назначаться при ГЭРБ в качестве средства, влияющего непосредственно на моторику пищевода. По сравнению с домперидоном итоприд более выраженно действует на моторно-эвакуаторную функцию желудка в отношении как твердой, так и жидкой пищи, улучшает сократительную функцию антрального отдела желудка и, таким образом, более активно способствует устранению дуоденогастрального рефлюкса. Кроме того, препарат оказывает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с D2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны. В случае СРК с преобладанием запоров итоприд может применяться наряду со слабительными препаратами, так как повышает тонус кишки, ускоряет тонко- и толстокишечный транзит. Взрослым и детям от 12 лет итоприд (Праймер) назначается по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в день за 15–30 минут до еды. Средняя суточная доза составляет 150 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг. Рекомендованный курс лечения - 2–3 недели.

 

Тримебутин. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, регулирует перистальтику ЖКТ. Оказывает стимулирующее действие при гипокинетических состояниях гладкой мускулатуры кишечника и спазмолитическое — при гиперкинетических. Действует на всем протяжении ЖКТ, снижает давление сфинктера пищевода, способствует опорожнению желудка и усилению перистальтики кишечника; способствует ответной реакции гладкой мускулатуры толстой кишки на пищевые раздражители. Тримебутин имеет высокий профиль токсикологической безопасности и демонстрирует отличную переносимость препарата. Нет никаких доказательств, что тримебутин оказывает воздействие на центральную нервную систему и проникает через гематоэнцефалический барьер. Основными показаниями к назначению тримебутина являются диспептические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях (боли в животе, нарушение пищеварения, тошнота, рвота), а также синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

 

Антагонисты 5-НТ3 рецепторов. После того как было установлено, что метоклопрамид (и цизаприд) обладают свойством угнетать активность 5 HT3 рецепторов и стимулировать 5 HT4 рецепторы, высказано предположение, что по крайней мере частично их прокинетическое действие связано с этими эффектами. Данная концепция получила развитие, и вскоре начались масштабные исследования по изучению других антагонистов 5-HT3 рецепторов, которые не были бы антагонистами допаминовых рецепторов и в то же время обладали прокинетической активностью. Биологические эффекты серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) обусловлены его взаимодействием со специфическими рецепторами: 5-НТ, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4. Одним из первых модуляторов серотониновых рецепторов является препарат трописетрон, который на длительный период повышает давление нижнего сфинктера пищевода. Антагонисты 5-НТ3рецепторов (ондасетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон) ускоряют эвакуацию пищи из желудка. В толстой кишке антагонисты 5-НТ3рецепторов увеличивают продолжительность транзита содержимого, уменьшают тонический компонент гастроколитического ответа на введение пищи, нормализуют тонус толстой кишки у больных с карциноидной диареей. В клиническом отношении антагонисты 5-НТ3рецепторов эффективны при лечении больных с синдромом раздраженной кишки с доминирующей диареей. 5-НТ4 рецепторы локализованы в нервных окончаниях холинергических интернейронов и моторных нейронов. Их стимуляция также сопровождается увеличением высвобождения ацетилхолина и прокинетическим эффектом. Таким образом, возможные механизмы действия препаратов, взаимодействующих с 5-НТ рецепторами, включают блокаду 5-НТ3 рецепторов или сочетанное действие.

 

Язвенная болезнь

Язвенная болезнь — хроническое гетерогенное заболевание с различными вариантами течения и прогрессирования, у части больных приводящее к появлению осложнений. В настоящее время выделяется язвенная болезнь, ассоциированная (у большей части больных) с HP, и язвенная болезнь, не ассоциированная с НР (8-30%), при этом язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки чаще ассоциируется с НР, чем язвенная болезнь желудка.

Основные клинические симптомы, возможные у больных язвенной болезнью:

- боль в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области различной интенсивности, продолжительности и частоты возникновения, у части больных связанная с суточным приемом пищи и/или с сезонными обострениями заболевания;

- симптомы диспепсии, нередко объединяемые в единый термин «дискомфорт».

Наиболее серьезные осложнения язвенной болезни — кровотечение, перфорация, пенетрация, стенозирование привратника или пилоробульбарной области, характеризующиеся соответствующей специфической клинической симптоматикой.

Цель терапии язвенной болезни — заживление язвенного дефекта, профилактика рецидива, повышение качества жизни больного.

Задачи: 1) диагностика язвенной болезни; 2) лечение больных язвенной болезнью; 3) предотвращение осложнений; 4) удлинение периодов ремиссии (по возможности полное выздоровление больных).

Всем пациентам с ЯБ с целью определения показаний к эрадикационной терапии рекомендуется проведение тестирования на наличие инфекции Н. рylori с помощью 13С-дыхательного уреазного теста (наиболее оптимальный тест в соответствии с «Маастрихт-V») или определения антигена H.pylori в кале, а при одновременном проведении ЭГДС - с помощью быстрого уреазного теста.

Лечение больных язвенной болезнью:

В терапии больных язвенной болезнью применяются современные лекарственные препараты следующих фармгрупп:

- ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол);

- антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, фамотидин);

- гастропротекторы (висмута трикалия дицитрат, сукральфат);

- определенные сочетания антибиотиков и синтетических химиотерапевтических средств: кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, фуразолидон, тетрациклин, с целью эрадикации НР.