Сцепленные с полом (X) гены и локусы вызывающие несиндромальную потерю слуха

ЧастотаОгромное большинство генетических несиндромальных потерь слуха вызывается аутосомными генами. Вклад Х-сцепленных генов определяется между 1% и 5%. Вильям Уальд, ЛОР-врач и отец Оскара Уальда, первым отметил избыток лиц мужского пола среди глухих (44). Повторный анализ этих данных привел Реардон (45) к предположению, что 5% доречевой глухоты у мальчиков X-сцеплено. Fraser (46) утверждал, что 6% доречевой глухоты у мальчиков и 1.7% всех случаев прелингвальной глухоты Х-сцеплено. В целом, 1-5% несиндромальной потери слуха скорее всего обусловлены генами на Х хромосоме. Следовательно, лишь 1 на каждые 50,000 индивидов имеет Х-сцепленную форму потери слуха. оценка может быть заниженной, так как отдельные пациенты без родственников с патологией слуха иногда рассматриваются как аутосомно рецессивные случаи, хотя в действительности могут представлять de novo доминантную или X-сцепленную мутации. Однако, в целом эти данные согласуются с наблюдениями, что 4% (4/100) локусов и 2.5% (1/40) генов, участвующих в несиндромальной потере слуха, локализованы на Х хромосоме и что Х хромосома содержит 4% из более чем 22,000 белок-кодирующих генов, недавно представленных в ENSEMBL. То же самое верно и для других частых сенсорных заболеваний несиндромального типа.
Известны ранние сообщения о Х-сцепленных родословных с несиндромальной потерей слуха (46-53). Большинство из таких семей остаются неклассифицированными, так как анализ сцепления не проводился. В некоторых из них имеются дополнительные признаки, так что потеря слуха фактически является синдромальной (например в семьях описанных Pelletier and Tanguay (153) позднее был поставлен диагноз синдрома Мора-Транебьерга). Многие семьи с Х-сцепленным несиндромальным ухудшением слуха обнаруживают типичные радиологические изменения в височной кости и являются результатом мутаций в гене POU3F4.

КлассификацияКлассификация несиндромальных сцепленных с полом локусов (Hereditary Hearing Loss Homepage of the University of Antwerp) сбивает с толку по нескольким причинам: (i) Все локусы были классифицированы как DFN (DeaFNess), сопровождаемые числом, указывающим хронологическую последовательность идентификации локуса. DFNA означает аутосомно доминантные локусы, DFNB аутосомно рецессивные локусы и DFN числа для Х-сцепленных локусов: было бы логичнее использовать DFNX номенклатуру для Х-сцепленных локусов и DFNY для Y-сцепленных локусов; (ii) описано 7 X-сцепленных локусов (DFN1-7), но два из них были удалены (DFN5 и DFN7); (iii) Локус DFN1 соответствующий гену TIMM8A/DPP, как было установлено, участвует в синдромальной скорее, чем несиндромальной потере слуха (синдром Мора-Транебьерга). Так что на сегодня известны только 4 Х-сцепленных локуса DFN2, DNF3, DFN4 и DFN6. Локусы для несиндромальной слуховой нейропатии были классифицированы как AUNA (auditory neuropathy and autosomal dominant) для аутосомно доминантных локусов, AUNB (auditory neuropathy and autosomal recessive) для аутосомно рецессивных локусов, AUNX (auditory neuropathy and X-linked) для Х-сцепленных локусов. Т.к. локусы AUN также представляют формы потери слуха, то они могут быть переклассифицированы как DFN локусы. Итак. мы предлагаем переклассифицировать локусы для несиндромальной потери слуха с обозначениями DFNX для Х-сцепленных локусов и DFNY для Y-сцепленных локусов, с новыми числовыми значениями (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1. Классификация сцепленные с полом генов и локусов

вызывающие несиндромальную потерю слуха

Расположение Старая классификация Предлагаемая новая классификация   Xq21 DFN1 Синдромальная Xq21--q24 DFN2 DFNX1 Xq21 DFN3 DFNX2 Xp21--11 DFN4 DFNX3     DFN5 Выделенная Xp22 DFN6 DFNX4     DFN7 Выделенная Xq23--27 AUNX1 DFNX5 Y   DFNY1

 

 

Таблица 2. Гены и локусы X- и Y хромосом вызывающие несиндромальную потерю слуха

Локус

Положение

Ген

Потеря слуха

 

Тип Степень Частоты Время начала Прогрессирование

 

X хромосома

DFN1 Xq21 TIMM8A

 

DFN2 Xq21--q24   Сенсоневральный Выраженная-тяжелая Все Различное Различный DFN3 Xq21 POU3F4 Смешанный   Все Врожденное Быстрое прогрессирование DFN4 Xp21--11   Сенсоневральный Выраженная-тяжелая Все Врожденное   DFN5 Выделенная

 

DFN6 Xp22   Сенсоневральный Выраженная-тяжелая Высокие, все Первая декада Прогрессирование DFN7 Withdrawn

 

Y хромосома

DFNY1 Y   Сенсоневральный Умеренно-тяжелая Все 10-30 лет Прогрессирование

 

 

 

Типы потери слуха

Характеристики различных форм X- и Y-сцепленной потери слуха представлены в Таблице 2. Все формы являются нейросенсорными за исключением DFN3, которая является смешанной. Начало болезни варьирует от врожденной (DFN3 and DFN4) до взрослой стадии (DFNY1). У большинства пациентов потеря слуха прогрессирует и тяжело затрагиваются все частоты. Вестибулярные симптомы обычны только при DFN3, но вестибулярные фенотипы, не описаны детально.

Локус DFN2 (OMIM 304500)

Локус DFN2 был картирован в Xq13-q24, и выявлен в трех разных семьях с выраженной нейросенсорной потерей Tyson et al. (54) описали британо-американскую семью с выраженной врожденной сенсоневральной потерей слуха всех частот у мужчин и от легкой до средней степени, потерю слуха у женщин носительниц для высоких частот. Эта семья была ранее описана Reardon et al. (55). Manolis et al. (56) описали крупную американскую семью с Х-сцепленной потерей слуха и описали фенотип как сходный с семьей описанной Tyson et al (54). Cui et al. (57) описали крупную китайскую семью со множеством затронутых мужчин с выраженной врожденной сенсоневральной потерей слуха по всем частотам. Все облигатные носители имели слабую или среднюю потерю слуха для низких частот, очень сходную для носительниц в семье Manolis.

Имеются некоторые фенотипические отличия между этими семьями. Во-первых, возраст обнаружения потери слуха в семьях у Tyson и Cui врожденный, тогда как в семье у Manolis это четко постречевая потеря у мужского пола (7, 8, 8-10, 18 и 20 лет). Во-вторых, низкие частоты повреждаются больше у облигатных носителей в семьях у Manolis и Cui, чем в семье у Tyson. Неясно являются ли патологический ген в этих семьях тем же самым. Tyson et al. (54) картировал свой DFN2 локус между DXS990 и DXS1001 (Fig. 1). Manolis et al. (56) сообщили о сцеплении с интервалом между DXS1275 и DXS1106 (или более осторожно DXS1230). Последний интервал содержит ген POU3F4, но типичные радиографические признаки височной кости, ассоциированные с POU3F4-ассоциированной потерей слуха, исключены. Интервал сцепления в семье у Cui расположен между DXS6799 и GATA172D05. Если эти три семьи на самом деле представляют один и тот же локус DFN, то ген болезни должен быть локализован в небольшой области, перекрываемой интервалами сцеплений между DXS6799 и DXS1230 в Xq22-q23 (Fig. 1). Ген DFN1 TIMM8A/DDP, ответственный за синдром Мора-Транебьерга и синдром Енсена локализован в интервале сцепления DFN2 (Fig. 1). Однако, так как отсутствует дистония, спастичность, дисфагия или атрофия зрительного нерва а DFN2 семьях, вовлечение гена TIMM8A/DDP маловероятно. В семье у Tyson, анализ на мутацию TIMM8A/DDP оказался негативным (M Bitner-Glindzicz, pers. comm.). Ген COL4A5, участвующий в Х-сцепленном синдроме Alport, локализован вне интервала сцепления семьи у Manolis, но находится внутри области кандидата в семьях у Cui и Tyson. В последней семье вовлечение гена COL4A5 очень маловероятно, так как отсутствует гематурия, доступная информация о семье Cui отсутствует. Тестирование мутации COL4A5 оказалось нормальным в семье у Tyson (M Bitner-Glindzicz, pers. comm.). DIAPH2, ген гомолог DIAPH1 гена человека, который мутантен при DFNA1, также картируется в интервале кандидате у Magolis и Tyson и было предположено, что он является геном кандидатом для DFN2 (56). Ген DIAPH2 обладает транслокационной точкой разрыва в сбалансированной транслокации X;12 t(X;12)(q21;p1.3), ассоциированной с преждевременной недостаточностью яичников у матерей и дочерей, но не с потерей слуха (58). Однако, это наблюдение не исключает, что DIAPH2 является геном для DFN2. Мутационный анализ DIAPH2 был нормальным в семье у Tyson (Maria Bitner-Glindzicz, pers. comm.).

DFN3 локус POU3F4 гена (OMIM 304400)

Локус DFN3 обнаруживается приблизительно у 50% всех семей с X-сцепленной несиндромальной потерей слуха (55, 59). Описано по крайней мере, 50 DFN3 семей. Такого типа потеря слуха обозначается как глухота с синдромом фиксации стремени, перилимфатического гушер синдромом (истечения) или глухота Нанса. Потеря слуха у затронутых лиц мужского пола врожденная с быстрой прогрессированием потери слуха всех частот в первой декаде. Большинство пациентов обнаруживают смешанные потери с тяжелым сенсоневральным компонентом, но в некоторых родословных имеется тяжелая сенсоневральная потеря слуха без кондуктивной тугоухости (60, 61). Вестибулярные проблемы частот встречаются. DFN3 является единственной формой X-сцепленной потери слуха, обнаруживающая анатомические аномалии при компьютерной томографии височной кости: аномалии включают расширение латерального конца внутреннего слухового прохода, дефицит или отсутствие кости между латеральным концом внутреннего слухового прохода и базальным витком улитки, что ведет к аномально широком фистулярном сообщении между двумя частями, аномалия овального отверстия и подножной пластинке стремени приводит к гипоподвижности цепи слуховых косточек и частичной гипоплазии улитки, обозначаемых как псевдо-Мондини дисплазия. Все эти аномалии ведут к кондуктивному компоненту при POU3F4-связанной потере слуха (62-64). Распирающее давление перилимфатической жидкости на овальное отверстие изнутри преддверия препятствует вибрациям стремени и повышенное перилимфатическое давление ответственно за фонтанирование (гушер), когда вскрывается подножная пластинка стремени во время хирургического вмешательства для коррекции кондуктивной потери слуха. Гушер может вызывать головокружение и усиливать уровень потери слуха. Поэтому, хирургия стремени противопоказана в случае DFN3 потери слуха. Женщины носительницы мутации POU3F4 могут не обнаруживать или обнаруживают легкую потерю слуха и легкую степень перилимфатического гушера во время хирургии.

DFN3 потеря слуха является результатом мутаций потери функции в гене POU3F4 (первоначально названном Brain4), который кодирует POU-доменовый транскрипционный фактор. POU-домен является гомологичным ДНК-связывающему домену в транскрипционных факторах PIT1, OCT1/2 и UNC86. POU-доменовые гены кодируют семейство транскрипционных факторов. состоящее более, чем из 15 генов, из которых не только POU3F4, но и также POU4F3 ген участвуют в потере слуха (DFNA15). Нижестоящие мишени POU3F4 сегодня неизвестны. POU3F4 экспрессируется у ранних эмбрионов в слуховой капсуле и в определенных частях головного мозга и участвует в передаче от мезенхимы к мезенхиме сигналов для развития внутреннего уха. Он не экспрессируется в улитке, но в фибробластах канала улитки. Pou3f4-дефицитные мыши представляют собой животную модель DFN3: эти мыши обнаруживают выраженную глухоту с тяжелыми ультраструктурными альтерациями в спиральной связки улитки (65), и аномалиями височной кости с расширенным внутренним слуховым проходом, неправильной формы подножной пластинки стремени и гипоплазией улитки, но Кортиев орган нормален (66). Эти аномалии очень сходны с тем, что у людей с DFN3. Так как эти фиброциты мезенхимного происхождения, а Pou3f4 участвует в передаче сигналов в мезенхиме во внутреннем ухе, мутации в гене Pou3f4 могут приводить к аномальному функционированию фиброцитов спиральной лигаменты улитки, которые участвуют в гомеостазе ионов калия, которые существенны для улитки (7).

Мутации POU3F4 включают внутригенные мутации (64), а также частичные или полные делеции гена POU3F4 (59). Кроме того, идентифицированы микроделеции и дупликации на центромерной стороне POU3F4, но не включающие ген POU3F4 (67). Комбинированное делеционное картирование локализует область примерно в 900 kbp выше POU3F4 как место предполагаемого регуляторного элемента. Альтернативно, эти аберрации могут затрагивать крупные хромосомные структуры и тем самым влиять на экспрессию POU3F4. Интересно, что нарушения развития внутреннего уха, которые приводят к потере слуха и вестибулярной дисфункции у мышей, мутантных по 'sex-linked fidget' (slf), вызываются Х-хромосомной инверсией с точкой разрыва вблизи гена Pou3f4 (68). Так как эта инверсия избирательно элиминирует экспрессию гена Pou3f4 во внутреннем ухе, но не в нервной трубке, то скорее всего делеции или другие хромосомные аберрации устраняют тканеспецифический регуляторный элемент, локализованный проксимальнее гена Pou3F4. По крайней мере, 20 болезней людей возникают из-за делеций или других хромосомных перестроек, удаленных от цис-действующих регуляторных регионов гена болезни (69). В большинстве случаев, делеции представляют минорную часть мутаций, вызывающих болезнь и большинство мутаций локализуется в открытой рамке считывания гена болезни. Это не имеет места в случае DFN3, где почти половина от всех мутаций вызывается делециями регуляторного элемента стоящего выше гена POU3F4. В целом область Xq21, где локализуется ген POU3F4, является местом для множества делеций. Некоторые из них делетируют не только ген POU3F4, но и соседние гены, вызывая тем самым смежный генный синдром. Комбинация врожденной глухоты, хороидермии и тучности в результате смежной делеции гена POU3F4, гена хороидермии и предположительно гена тучности, как сообщается Merry et al. (70). Myhre et al. (71) описали синдром глухоты-гипогонадизма (OMIM 304350), который, как было установлено, возникает из-за делеции гена POU3F4 и предполагаемого локуса гипогонадизма вблизи гена POU3F4 (59). Bach et al. (59) также описали ген для неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости в области гена POU3F4.

Отсутствуют четкие отличия в потере слуха, ассоциированной с этими разными типами мутаций POU3F4, потеря функции POU3F4 является причиной потери слуха. Так как ген POU3F4 представлен единственным экзоном, то анализ мутаций может быть легко осуществим. В результате были выявлены как мутации открытой рамки считывания, так и частичные или полные делеции гена, но не были выявлены мутации в удаленной контролирующей области гена POU3F4.

Локус DFN4 (OMIM 300030)

Локус DFN4 был картирован на Xp21.2 и определён в двух семьях с тяжелой выраженной сенсоневральной потерей слуха.

Lalwani et al. (72) описали семью с врожденным, выраженным сенсоневральным нарушением слуха во всех диапазонах частот у затронутых лиц мужского пола, тогда как носительницы женщины обнаруживают от слабой до средней нейросенсорной потери слуха с началом у взрослых. Анализ сцепления картирует ген DFN4 в Xp21 с отсутствием рекомбинации с локусом мышечной дистрофии Дюшена (DMD). Отсутствуют клинические или биохимические (значения креатининкиназы нормальные) доказательства мышечной дистрофии в этих семьях.

Pfister et al. (73) идентифицировали Турецкую семью с очень сходной потерей слуха с семьей, описанной Lalwani et al. (72). Потеря слуха была врожденной. Вестибулярные признаки отсутствовали, женщины носительницы обнаруживали мягкую форму сенсоневральной потери слуха, затрагивающей все частоты (74, 75). Авторы утверждают, что рекомбинационные события локализуются внутри DMD локуса, указывая тем самым. что DFN4 является причинной мутацией в гене DMD или в гене соседнем с геном DMD. Однако после тщательной проверки рекомбинационные события в этой семье были представлены: (i) женщинами с нормальным слухом и, следовательно, не следует принимать во внимание возможность отсутствия пенетрантности у женщин носительниц; (ii) женщинами с потерей слуха: так как женщины обычно имеют умеренную потерю слуха, то это может быть фенокопией. Единственным реальным рекомбинантном в тесной близи к локусу DMD является DXS989, который расположен дистальнее локуса DMD. Следовательно, DFN4 не обязательно вызывается мутациями в гене DMD, в противоположность заключению авторов. Тем не менее, имеются некоторые предположения о вовлечении гена dystrophin в потерю слуха: мыши mdx, которые имеют мутацию стоп кодона в экзоне 23 гена Dmd, имеют дисфункцию слуха (76), но это позднее было опровергнуто (77). Более того, турецкие DFN4 пациенты имели аномальную электроретинограмму с субнормальной скотопической b-волны, наблюдаемой также у пациентов с DMD (78).

Локус DFN6 (OMIM 300066)

Локус DFN6 картирован в Xp22 и определен по одной испанской семье с нейросенсорной потерей слуха (79, 80). Больше семей с реальным сцеплением с DFN6 не выявлено. Потеря тонов высокой частоты впервые диагностируется в возрасте 5-7 лет и прогрессирует позднее до тяжелого выраженного нарушения слуха, затрагивающего диапазон всех частот. Вестибулярные функции нормальны и отсутствуют жалобы на звон в ушах. Обнаруживается варьирующее проявление у женщин носительниц, некоторые, но не все облигатные гетерозиготные носительницы обнаруживают легкую потерю слуха к высоким частотам с началом во взрослом периоде. DFN6 картируется дистальнее 12-Mb области, ограничиваемой DXS7108 на дистальной стороне и DXS7105 на проксимальной стороне. Клиническое наблюдение семьи с обширной родословной позволило уменьшить область сцепления до критического интервала в 8.4 Mb между DXS8022 и DXS7105 (Ignacio del Castillo, pers. comm.). Этот интервал сцепления не перекрывается с DFN4. Маловероятно, что DFN6 вызывается мутациями в гене TBLX1, который картируется дистальнее DFN6 интервала сцепления. Более того, потеря слуха, которая может быть вызвана мутациями TBL1X, имеет позднее начало с третьей декады (81, 82), тогда как DFN6-сцепленная потеря слуха начинается раньше в первой декаде (79, 80).